新型改进释放制剂 【发明领域】
本发明针对一种多粒子化、改进释放的固态分散体制剂，涉及该制剂的单位剂型，还涉及它们的制备方法。本发明还涉及多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂在制备用于治疗与胃酸有关的疾病的药物中的用途。
【发明背景】
药物在胃肠液中的溶解度以及药物透过细胞膜的渗透性决定了它的口服生物利用率。(Leuner和Dressman，欧洲生物制药杂志<Eur.J.Pham.Biopharm>50，(2000)47-60)。对于低水溶性的药物，腔内的溶解速率是其限速步骤。降低粒度、增溶以及成盐是常用地提高溶解速率的制剂方法。然而，每种方法都有局限性。
许多药物不仅水溶性低，治疗的指数也可能狭窄，这就意味必须仔细地控制药物在血中的水平。这可以通过一种控释制剂来实现。与普通的剂型相比，控释制剂具有其他的一些优点；由于每日剂量减少，所以病人通常更乐于接受，并且药物通常能变得更为有效，因此只需要较少的活性药物。
凝胶骨架片是一种常见的用于改进释放的药物形式。溶胀的聚合物骨架中的药物分子的溶蚀或扩散可以控制释放速率，这就是基质中药物溶解度对释放速率有重大影响的原因。骨架片的一个缺点是不能总是分裂，而多粒子化的片剂是可以分裂的。
固态分散体已作为一种控制药物释放速率的可行方法进行了研究(Aceves等人，国际药学杂志<Int.J.Pharm.>195，(2000)45-53)。固态分散体是一种在固态惰性载体或骨架中含有一种或多种活性成分的分散体，通过熔化(熔融)溶剂或熔化-溶剂法制备(Chiou和Riegelman.，药物科学杂志<J.Pharm.Sci>60，(1971)1281-1302)。在药物科学杂志<J.Pharm.Sci>58，1969)1505-1509中，Chiou和Riegelman将固态分散体分为以下几组：低共熔混合物；固体溶液；玻璃状溶液和玻璃状悬浮液；在结晶载体中的非晶态沉淀；以及上述各类的组合。
熔化操作(熔化法)首次由Segikuchi，K.和Obi，N.在1961，在药物化学杂志<Chem.Pharm.Bull.>9(1961)，866-872提出用以制备固态分散体。在熔化法中，先将载体的物理状态混合物和药物熔化，之后再固化。冷却导致过饱和，但由于凝固作用，分散的药物嵌入到了载体骨架中。人们经常推荐使用熔化法，因为不需要使用有机溶剂，因此与溶剂法相比通常花费少且更有利于环境。然而，熔化法对于不耐热的药物来说却不是一种适宜的制造方法。在熔融时可能同时发生热降解，升华和多晶型转变(Goldberg等人，药物科学杂志<J.Pharm.Sci.>54，(1965)1145-1148)。
固态分散体的原理已经被用于许多药物制剂，这主要是为了增加生物利用度，但有时也用于获得持续释放。固态分散体可由亲脂性的骨架材料来制备。释放速率可以通过改变药物-赋形剂的比例来调整。随着负载(loading)增加，药物释放的量也增加(Bodmeier等人，药物开发工业<Drug.Dev.Ind.Pharm.>16(9).(1990)1505-1519)。
除蜡和极性类脂之外，还使用各种聚合物以控制药物从固态分散体中释放的速率。Ozeki等人表明：非那西汀从由聚(环氧乙烷)-羧乙烯基聚合物共聚体复合物组成的固态分散体中释放出来的速率是可以控制的(Ozeki等人，控制释放杂志<J.Control.Release>58，(1999)87-95)。
US 6,132,772(相应于WO96/23499)公开了一种口服的、延缓释放的固体药物组合物，含有一种分子量至少为1000的聚乙二醇、一种20℃下水溶性小于0.1％重量的药物和一种平均分子量至少为20000的亲水性凝胶-形成聚合物。
US 5,965,163公开了一种含有大量粒子的固体剂型。根据该文献，药物可以是水溶性的或水不溶性的。
US5,405.617公开了载体骨架和喷雾凝结粉末的制剂，含有脂肪族或脂肪酸酯和药学活性剂的混合物，该制剂可以压制成片剂和锭剂。
US4,629,621公开一种易受腐蚀的生物活性物质的持续释放制剂。
硬脂酸(C-18)是药剂中最常用的脂肪酸。在口服的药物制剂中，少量的主要用作片剂润滑剂和粘合剂(药物赋型剂手册，第三版<TheHandbook of Pharmaceutical Excipients，3rd Ed.AphA，(2000)665)。硬脂酸也在喷雾冷凝中用作一种控释骨架的赋形剂(Rodriguez等人，国际药学杂志<Int.J.Pharm.>183，(1999)133-143)。Rodriguez使用的药物是在25℃下水溶性为8.3mg/ml的茶碱，和25℃下水溶性为0.11mg/ml的联苯丁酮酸。
发明概述
本发明目的是提供一种含有pH-依赖型水溶解度药物的药物制剂。
更具体的，本发明针对一种多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂，含有
(i)具有pH-依赖型溶解度的药物，所述药物是式I的化合物
或其药学可接受的盐，其中
R1是
(a)H，
(b)CH3，或
(c)CH2OH；
R2是
(a)CH3
(b)CH2CH3
R3是
(a)H
(b)C1-C6烷基
(c)羟化C1-C6烷基
(d)卤素
R4是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟化C1-C6烷基，或
(d)卤素；
R5是
(a)H，或
(b)卤素；
R6和R7可以是相同或不同的，它们选自以下任一种
(a)H，
(b)C1-C6烷基；
(c)羟化C1-C6烷基
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基
X是
(a)NH，或
(b)O；
(ii)至少一种疏水性骨架模型，它是一种水溶性低于1mg/g的、可熔融的、不溶胀的两亲脂类；以及
(iii)至少一种亲水性骨架模型，它是一种水溶性在0.1g/g以上的可熔融的赋形剂；
其中
疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比＝1；且粒度小于300μm。
术语“改进释放”在此定义为制剂在最初3小时的药物释放量小于90％。
此处所用的词语“至少一种疏水性骨架模型”定义为一种可单独使用的疏水性骨架模型，或者，在本发明可供选择的具体实施方式中，可以使用一种疏水性骨架模型的混合物。
此处所用的词语“至少一种亲水性骨架模型”定义为一种可单独使用的亲水性骨架模型，或者，在本发明可供选择的具体实施方式中，可以使用一种亲水性骨架模型的混合物。
术语“固态分散体”在此定义为式I的活性化合物在一种固态惰性载体或骨架中的分散体。更具体地说，固态分散体在此定义为低共熔混合物、固体溶液、玻璃状溶液或玻璃状悬浮液、在结晶载体中的非晶态沉淀，或者以上各类的结合形式。
根据本发明，物质的溶解度是pH-依赖型的。根据本发明，“pH-依赖型溶解度”定义为：在较低pH时药物在水中的溶解度比较高，而在较高的pH时比较低，更准确地说，在室温下，即在约23-25℃温度下，在pH≤2时至少为2mg/ml，在pH≥4时低于1mg/ml。
根据本发明，词语“多粒子化制剂”定义为一种压制成如单个片剂的，含有单一药物单元、疏水性骨架模型和亲水性骨架模型的制剂。
根据本发明，疏水性的骨架模型是熔点在50℃以上，特别是不超过55℃的水不溶性的、不溶胀的脂肪酸。根据本发明，特定的可选用的脂肪酸例子是肉豆蔻酸。
根据本发明，亲水性骨架模型是在室温下为固体的一种可熔融的、水溶性的赋形剂，如聚环氧乙烷；聚乙二醇；以及聚环氧乙烷和聚环氧丙烷嵌段-共聚物，如泊洛沙姆。根据本发明，泊洛沙姆特定的例子是泊洛沙姆188，商品名也叫作Pluronic F68；以及泊洛沙姆407，商品名也叫作Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127可从BASF商购。根据本发明，有用的聚乙二醇特定的例子是PEG 4000，商品名为Macrogol 4000；以及PEG 6000，商品名为Macrogol 6000。根据本发明，任一种在室温下是固体的泊洛沙姆以及PEG都可以使用。对于本发明而言有用的泊洛沙姆和PEG的明细表可以在药物赋型剂手册<Handbook of Pharmaceutical Excipients>3rd Ed.，美国药学会和药物出版社<American Pharmaceutical Association andPharmaceutical Press(2000)，Washington，665>中查得，在此引入作为参考，当然不能认为该目录是详尽无遗的。根据本发明，可与疏水性骨架模型混合熔化的其他亲水性赋形剂也是可以使用的。
疏水性骨架模型/亲水性骨架模型的重量比≥1，疏水性骨架过量可提供持续释放的效果。
在本发明的一个具体实施方式中，式I化合物的总量低于约40％重量。在本发明的另一方面，式I化合物的总量是30-40％重量，在本发明的另一具体实施方式中，式I化合物的总量是20-30％重量。
词语“单位剂型”在此被定义为一种组合物，其中式I的活性化合物的量以单个的片剂、胶囊或按本发明其他的适当的形式给药。
如此处所使用的，术语“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直链-和支链-戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
根据本发明，所使用的药物可以是纯对映体、外消旋混合物和两种对映体的不对称混合物。应当理解，所有可能的非对映异构形式(纯对映体、外消旋混合物和两种对映体的不对称混合物)都属于本发明范围，可作为活性药物和具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物，比如前体药物。
本领域技术人员也可以理解，尽管式I化合物的衍生物可能不具有式I化合物的药学活性，但是这些衍生物可以口服给药后在体内代谢形成具有药学活性的本发明化合物。这些衍生物因此也可称作为“前体药物”。式I化合物的前体药物也属于本发明范围之内。根据操作条件，式I的最终产物可以中性或者盐的形式得到。这些最终产物的游离碱和盐类都在本发明的范围之内。
在本发明的一个方面，活性药物是如下式I化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
在本发明进一步的方面，式I活性药物是选自以下任一种的化合物
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基-氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐；
·2，3-二甲基-8-(2-甲基苄氨基)-咪唑并(1，2-a)吡啶-6-甲酰胺；
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐；
·2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-异丙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·N-(2，3-二羟基丙基)-2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[3，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-溴-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-(2-羟乙基)-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N-双(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-羟乙基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；及
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或它们的药学可接受的盐。
在本发明进一步的方面，式I活性药物选自以下的化合物的任一种
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2.3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；以及
·2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺；或其药学可接受的盐。
上述式I化合物以及它们的制剂，描述于专利申请PCT/SE99/00663(WO 99/55706)，在此全文引入作为参考。
本发明药物制剂特别用于抑制胃酸分泌。由此，本发明的一个方面涉及本发明所要求并公开的多粒子化的、改进释放的制剂用于制备抑制胃酸分泌的药物的用途。
本发明的另一方面，涉及一种抑制胃酸分泌的方法，将本发明要求并公开了的多粒子化、改进释放的制剂向需要抑制胃酸分泌的患者给药。
根据各种因素，例如，每个患者的需求和疾病的情况，上述式I活性物质的每日一般剂量可以在很宽的范围内变化。通常，本发明制剂是口服的，剂量可在5-1000mg活性物质/天之间。
本发明的多粒子化的、改进释放的制剂可以制成一种单位剂型，优选为片剂，其中可含有片剂领域中技术人员公知的标准赋形剂。上述赋形剂的例子是填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，当然不能认为这种列举是详尽无遗的。
本发明的多粒子化、改进释放的固态分散体制剂提供了将式I药物制成药物的可能性，所述药物的水溶解度是pH-依赖型的。新的制剂在制备成片剂时特别有用，因为它可以在不干扰活性药物释放速率的条件下提高片剂的裂解几率。
制备方法
在喷雾冷凝(也叫作喷雾冷冻)中，熔化物雾化为小滴，这种小滴在冷空气中很快地固化(Killeen，英格兰制药<Pharm.Eng.>，July/August 1993，56-64)。该方法与喷雾干燥的区别在于：喷雾干燥中的主要作用是由热空气蒸发溶剂，而在喷雾冷凝中的主要步骤是一个从液体到固体的相变。根据本发明，喷雾冷凝方法包括以下作用：
(i)熔化疏水性骨架模型；
(ii)将式I化合物部分或全部的溶解、或乳化在熔化物中；
(iii)将亲水性骨架模型溶解在熔化物中；
(iv)雾化熔化物为小滴；
(v)固化该小滴；以及
(vi)收集粒子。
然后制得的粒子可进一步地制备成片剂或填充到胶囊中。
通过上述操作步骤(ii)中的“部分或全部溶解”，可清楚地认识到少量的化合物可以留在熔化物中不被溶解。可使用不同的方法将熔化物雾化成小滴，诸如可采用毛细管喷嘴、气动喷嘴、超声波喷嘴、液压喷嘴、电喷镀、旋转雾化，优选使用热空气作为雾化气体的气动喷嘴。
小滴可在液氮中、在干冰之中或之上、或在温度低于小滴熔点的空气中凝固。粒子可直接收集到一个容器中，也可使用一个与气旋相连的圆筒。所得粒子小于300μm，优选是球形的。药物以粒子形式存在于固态分散体中。
在雾化前，可以向熔化物中加入添加剂。这些添加剂的例子是表面活性剂、增加粘度的赋形剂，和缓冲剂，这样的列举不能以任何方式理解为本发明的限制。
发明详述
现在，通过以下实施例，对本发明进行更为详细的描述，然而这些例子不应看作是以任何方式限制本发明。
制备下列多粒子化的、改进释放的固态分散体制剂。
实施例1 量[g]
(i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并 1
[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐
(ii)肉豆蔻酸 4
(in)PEG4000 2
I.多粒子化、改进释放制剂的制备
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，在压力为7巴、温度为400℃的雾化空气下用内径为1mm的气动喷嘴进行雾化。将粒子收集到一置于干冰(温度-50℃)上的容器中。
正如从扫描电子显微镜(SEM)中观察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。
II.压片
上述步骤I中制备得到的3g粒子与5.85g微晶纤维素和0.016g硬脂酰富马酸钠在型号72C的Turbula混合器(Willy A.Bachofen AGMaschinenfabrik，Basle，瑞士)混合10分钟。混合物使用一台偏心压片机Korsch EK-0压成450mg的片剂，使用11.3mm的平面冲头，最大压力为5.0-5.6 kN。所得片剂的断裂力通过Schleuniger片剂硬度测试仪4M(Dr.Schleuniger Productronic AG，Solothurn，瑞士)进行测定。所得片剂的断裂力在139-168 N之间。
所得片剂的溶解用USP II桨法在转速为50rpm 900ml的0.1MHCI中测定。3小时内的溶出量为52-56％。
实施例2 量[g]
(i)2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并 1
[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐
(ii)肉豆蔻酸 4
(iii)PEG4000 2
I.多粒子化、改进释放制剂的制备
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)咪唑并[1，2-a]-吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1g)在90℃下溶解于4g肉豆蔻酸的熔融物中。向熔融物中加入2g聚乙二醇4000(PEG 4000)。熔融混合物保持在90℃，用内径为1mm的气动喷嘴使用温度为400℃的雾化空气进行雾化，喷入温度为室温的圆筒中。圆筒与一气旋相连，用以收集粒子。
正如从扫描电子显微镜(SEM)中观察到的，所得粒子是球形的，粒度小于300μm。