含昆虫生长调节剂的高浓度局部杀虫剂.pdf

本发明提供了局部杀虫剂，所述局部杀虫剂可安全使用并避免常规局部杀虫剂的许多共有的有害副作用。该杀虫剂包含有效杀灭跳蚤、跳蚤幼虫和跳蚤卵的杀虫剂和昆虫生长调节剂。将杀虫的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物和昆虫生长调节剂(IGR)溶解在含N-辛基吡咯烷酮和/或N-甲基吡咯烷酮的溶剂中以增加IGR组分的溶解力，从而配制杀虫剂，因此提供具有高杀虫活性的杀虫剂。

权利要求书
1.  一种液体杀虫剂，所述杀虫剂通过将以下组分组合配制：
杀虫有效量的丁诺特呋喃；
有效量的吡丙醚；和
有效量的含N-甲基吡咯烷酮的溶剂组分；
其中将所述杀虫剂配制成于4℃下28天内保持溶液状态。

2.  权利要求1的杀虫剂，其中所述溶剂组分还包含N-辛基吡咯烷酮。

3.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约0.1-8％N-辛基吡咯烷酮。

4.  权利要求1的杀虫剂，所述杀虫剂包含约5-40％丁诺特呋喃。

5.  权利要求1的杀虫剂，所述杀虫剂包含约1-7％吡丙醚。

6.  权利要求1的杀虫剂，所述杀虫剂包含约30-94％N-甲基吡咯烷酮。

7.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约5-30％丁诺特呋喃。

8.  权利要求7的杀虫剂，所述杀虫剂包含约1-3％吡丙醚。

9.  权利要求8的杀虫剂，所述杀虫剂包含约0.1-6％N-辛基吡咯烷酮。

10.  权利要求9的杀虫剂，所述杀虫剂包含约61-94％N-甲基吡咯烷酮。

11.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约20-40％丁诺特呋喃。

12.  权利要求11的杀虫剂，所述杀虫剂包含约1％吡丙醚。

13.  权利要求12的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

14.  权利要求13的杀虫剂，所述杀虫剂包含约53-73％N-甲基吡咯烷酮。

15.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约30％丁诺特呋喃。

16.  权利要求15的杀虫剂，所述杀虫剂包含约1.5-7％吡丙醚。

17.  权利要求16的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

18.  权利要求17的杀虫剂，所述杀虫剂包含约57-63％N-甲基吡咯烷酮。

19.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约35％丁诺特呋喃。

20.  权利要求19的杀虫剂，所述杀虫剂包含约1.5-7％吡丙醚。

21.  权利要求20的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

22.  权利要求21的杀虫剂，所述杀虫剂包含约52-58％N-甲基吡咯烷酮。

23.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约20-25％丁诺特呋喃。

24.  权利要求23的杀虫剂，所述杀虫剂包含约2％吡丙醚。

25.  权利要求24的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

26.  权利要求25的杀虫剂，所述杀虫剂包含约45-54％N-甲基吡咯烷酮。

27.  权利要求25的杀虫剂，所述杀虫剂包含约16-27％水。

28.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约35％丁诺特呋喃。

29.  权利要求28的杀虫剂，所述杀虫剂包含约5％吡丙醚。

30.  权利要求29的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

31.  权利要求30的杀虫剂，所述杀虫剂包含约54％N-甲基吡咯烷酮。

32.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约18-26％丁诺特呋喃。

33.  权利要求32的杀虫剂，所述杀虫剂包含约2-4％吡丙醚。

34.  权利要求33的杀虫剂，所述杀虫剂包含约3-8％N-辛基吡咯烷酮。

35.  权利要求34的杀虫剂，所述杀虫剂包含约30-48％N-甲基吡咯烷酮。

36.  权利要求35的杀虫剂，所述杀虫剂包含约30-38％碳酸丙二醇酯。

37.  权利要求2的杀虫剂，所述杀虫剂包含约22％丁诺特呋喃。

38.  权利要求37的杀虫剂，所述杀虫剂包含约3％吡丙醚。

39.  权利要求38的杀虫剂，所述杀虫剂包含约6％N-辛基吡咯烷酮。

40.  权利要求39的杀虫剂，所述杀虫剂包含约34.74％N-甲基吡咯烷酮。

41.  权利要求40的杀虫剂，所述杀虫剂包含约34％碳酸丙二醇酯。

说明书含昆虫生长调节剂的高浓度局部杀虫剂
相关申请的交叉参考
[001]本申请要求2006年4月28日提交的美国临时申请60/795,674号的权益。要求上述申请的优先权，该申请的内容通过引用结合到本文中。
发明背景
[002]本发明总体涉及杀虫剂，更详细地讲，涉及局部杀虫剂，例如适用于家庭宠物如猫和狗的局部杀虫剂。
[003]动物感染跳蚤是非常令人讨厌的。因此，通常对家畜和宠物给予局部和内部杀虫剂。局部施用可能是理想的，因为许多杀虫剂在局部使用时是可接受地安全的，但在内部使用时是不安全的。
[004]许多局部杀虫剂具有缺陷。一些需要大体积施用于动物。这会弄得乱七八糟并产生不快的气味。另外，当动物是家庭宠物时，会有更多的困难，因为杀虫剂对人的接触应当是安全的。杀虫剂也不应当导致家具、地毯等的沾染。最后，即使安全，用于家庭宠物的局部杀虫剂不应当有刺激性或导致皮疹、脱毛或表现出其它令人不快的副作用。
[005]因此，需要提供克服先有技术缺陷的改进的局部杀虫剂。
发明概述
[006]一般而言，依照本发明，提供局部杀虫剂，所述局部杀虫剂包括与昆虫生长调节剂组合的杀虫剂。这些成分最好溶解在含季铵盐如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵或油基二甲基氯化铵的高浓度溶液中。本发明的杀虫剂制剂可安全使用，并能够避免常规局部杀虫剂的许多共有的有害副作用。因此，本发明提供克服先有技术缺陷的改进的局部杀虫剂、制备杀虫剂的方法和用杀虫剂控制感染的方法。
[007]本发明提供包含杀虫剂和昆虫生长调节剂的局部杀虫剂，该局部杀虫剂可有利地有效杀灭跳蚤、跳蚤卵和跳蚤幼虫。该杀虫剂组分优选含有杀虫的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物或氯代烟碱基杀虫剂。最好在溶剂组分中也含有昆虫生长调节剂(IGR)。有利的溶剂溶液包括那些含水、乳酸乙酯和/或季铵盐的溶液。季铵盐优选为疏水性铵盐如油基二甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵。
[008]已经确定碳原子数目多的氯化铵产生更优的溶剂系统，优选碳原子数约16或更多。在本发明优选的实施方案中，与IGR在无盐的溶剂中的溶解力相比，溶剂组分最好含有足够量的盐以增加IGR的溶解力。选择溶剂系统中的组分使得增强杀虫剂和昆虫生长调节剂的溶解性，从而提供具有高杀虫活性的杀虫剂。
[009]依照本发明优选的实施方案，活性成分和杀虫剂通常以结晶和其他固体形式提供。已经确定将其溶解或将这些活性成分置于液体形式(如混合物、乳液、浆状物等)作为局部喷剂产品施用至动物是有利的。如果所用液体的量能最小化则局部喷剂产品更有利。应根据需要平衡适当剂量以达到理想的杀虫效力。因此，理想地是使用使高浓度杀虫剂增溶的溶剂。
[0010]在本发明优选的实施方案中，杀虫剂包含1-{(四氢-3-呋喃基)甲基}-2-硝基-3-甲基胍(丁诺特呋喃)，IGR含有吡丙醚和/或烯虫酯。在本发明另一个优选的实施方案中，杀虫剂含有氯代烟碱基杀虫剂，优选啶虫脒、吡虫啉、烯啶虫胺或可尼丁(clothianidin)，IGR含有吡丙醚和/或烯虫酯。
[0011]丁诺特呋喃为一种杀灭成虫跳蚤的杀虫剂，吡丙醚和烯虫酯为杀灭跳蚤幼虫并防止跳蚤卵孵化的昆虫生长调节剂。因此，杀虫剂如啶虫脒或丁诺特呋喃和IGR如吡丙醚或烯虫酯的组合提供有效控制跳蚤的系统，因为动物上存在的跳蚤仅约5％为成虫，其余95％的处于不成熟状态(卵和幼虫)。
[0012]丁诺特呋喃和吡丙醚分别为亲水性和亲脂性。使高浓度丁诺特呋喃溶解的溶剂系统通常不能使吡丙醚溶解。然而，已经确定季铵盐如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵的添加使得有效量的吡丙醚溶解。此外，该盐能有助于防止制剂乳化。这有利于生产具有高杀虫活性的杀虫剂。
[0013]因此，本发明的目的是提供改进的局部杀虫剂。
[0014]本发明的另一个目的是提供控制昆虫感染的方法。
[0015]本发明的另一个目的是提供局部杀虫剂，该局部杀虫剂比其他杀虫剂起效更快和/或作用更久和/或所用杀虫剂的总体积更低。
[0016]本发明的另一个目的是提供制备杀虫剂的改进方法。
[0017]其它目的和特征将会部分地显而易见和部分地予以指出。
优选实施方案的详述
[0018]依照本发明，提供含有效杀灭跳蚤、跳蚤卵和跳蚤幼虫的杀虫剂和昆虫生长调节剂的局部杀虫剂制剂。将有效抗成虫跳蚤的杀虫剂和有效抗跳蚤卵和跳蚤幼虫的昆虫生长调节剂组合产生高效杀虫剂制剂。
[0019]在本发明一个优选的实施方案中，通过将杀虫的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物和昆虫生长调节剂(IGR)溶解在含水、乳酸乙酯和季铵盐的溶剂组分中配制杀虫剂。与无季铵盐的溶剂中IGR的溶解力相比，含足够量季铵盐的溶剂组分增强IGR的溶解力，且与无季铵盐的杀虫剂的效力相比，增强了杀虫剂的效力。
[0020]在本发明优选的实施方案中，杀虫剂制剂的活性成分为胺衍生物，具有硝基亚甲基、硝基氨基或氰基氨基，该活性成分可制成具有低毒、极好杀虫活性的制剂。在美国专利第5,532,365、5,434,181、6,867,223、6,984,662、7,132,448号中讨论了本发明优选的实施方案中杀虫剂的活性成分和其制备方法，这些专利的内容通过引用结合到本文中。
[0021]在本发明另一个优选的实施方案中，杀虫剂含有下式(1)杀虫的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物。式(1)的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物即使在其分子结构中没有吡啶基甲基或噻唑基甲基的情况下仍具有极好的杀虫活性。

[0022]其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自代表每个氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R1代表氢原子、具有1至5个碳原子的烷基、具有3个碳原子的烯基、苄基、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基(在其整个基团中)、具有1至3个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基羰基、具有1至6个碳原子的烷基羰基、具有2至3个碳原子的烯基羰基、具有3至6个碳原子的环烷基羰基、苯甲酰基、被具有1至4个碳原子的烷基取代的苯甲酰基、被卤素原子取代的苯甲酰基、2-呋喃基羰基或N，N-二甲基氨基甲酰基；R2代表氢原子、氨基、甲基、具有1至5个碳原子的烷基氨基、具有2至5个碳原子的二取代的烷基氨基(在其整个基团中)、1-吡咯烷基、具有3个碳原子的烯基氨基、具有3个碳原子的炔基氨基、甲氧基氨基、具有2至4个碳原子的烷氧基烷基氨基(在其整个基团中)、甲硫基或-N(Y1)Y2(其中Y1代表具有1至3个碳原子的烷氧基羰基、苯氧基羰基、具有1至6个碳原子的烷基羰基、具有2至3个碳原子的烯基羰基、具有3至6个碳原子的环烷基羰基、苯甲酰基、被具有1至4个碳原子的烷基取代的苯甲酰基、被卤素原子取代的苯甲酰基、2-呋喃基羰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、(四氢-3-呋喃基)甲基或苄基，Y2代表氢原子或具有1至5个碳原子的烷基)；Z代表＝N-NO2、＝CH-NO2或＝N-CN。
[0023]用于制备式(1)化合物的中间体由式(2)代表：

其中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自代表每个氢原子或具有1至4个碳原子的烷基；R10代表具有1至5个碳原子的烷基或苄基；R11代表具有1至5个碳原子的烷基或苄基。
[0024]依照本发明的式(1)和式(2)的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物是具有高杀虫活性和广的杀虫谱的优良化合物。而且，含有依照本发明的式(1)和(2)的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物的农业用化学品具有显著的杀虫剂特性，因此是有用的。
[0025]上述式(1)和(2)中X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7的烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基等，优选甲基。
[0026]R1的烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等。
[0027]R1的烯基的具体实例包括1-丙烯基、2-丙烯基等。
[0028]R1的烷氧基烷基的具体实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等。
[0029]R1的烷氧基羰基的具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
[0030]R1的烷基羰基的具体实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等。
[0031]R1的烯基羰基的具体实例包括乙烯基羰基、1-甲基乙烯基羰基等。
[0032]R1的环烷基羰基的具体实例包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等。
[0033]R1的被烷基取代的苯甲酰基的具体实例包括2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-叔-丁基苯甲酰基等。
[0034]R1的被卤素原子取代的苯甲酰基的具体实例包括2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3，4-二氯-苯甲酰基、4-氟苯甲酰基等。
[0035]虽然R1可采取如上所述的各种取代基，但优选氢原子、具有1至4个碳原子的烷基羰基或环丙基羰基。
[0036]R2的烷基氨基的具体实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基等，优选甲基氨基。
[0037]R2的二取代的烷基氨基的具体实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-甲基-N-正丁基氨基等，优选二甲基氨基。
[0038]R2的烯基氨基的具体实例包括1-丙烯基氨基、2-丙烯基氨基等。
[0039]R2的炔基氨基的具体实例包括丙炔基氨基等。
[0040]R2的烷氧基烷基氨基的具体实例包括甲氧基甲基氨基、乙氧基甲基氨基、正丙氧基甲基氨基、异丙氧基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、乙氧基乙基氨基等。
[0041]R2的由Y1表示的烷氧基羰基的具体实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基等。
[0042]R2的由Y1表示的烷基羰基的具体实例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、正戊基羰基、正己基羰基等，优选甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基和叔丁基羰基。
[0043]R2的由Y1表示的烯基羰基的具体实例包括乙烯基羰基、1-甲基乙烯基羰基等。
[0044]R2的由Y1表示的环烷基羰基的具体实例包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等，优选环丙基羰基。
[0045]R2的由Y1表示的被烷基取代的苯甲酰基的具体实例包括2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-叔丁基苯甲酰基等。
[0046]R2的由Y1表示的被卤素原子取代的苯甲酰基的具体实例包括2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基、4-氟苯甲酰基等。
[0047]R2的由Y2表示的烷基的具体实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等，优选甲基。
[0048]在式(1)中，从杀虫活性和制备方法两个角度来看，优选R1和Y1同时为具有1至4个碳原子的烷基羰基或环丙基羰基的化合物。
[0049]在本发明优选的实施方案中，溶解在溶剂组分中的(四氢-3-呋喃基)甲胺衍生物为丁诺特呋喃。丁诺特呋喃为可杀灭成虫跳蚤的杀虫剂。优选，溶解在制剂中的丁诺特呋喃浓度为约5-20％，更优选为约10-15％，最优选为约12-15％。除非另有指明，所有百分比均以重量计。
[0050]在本发明另一个优选的实施方案中，通过将杀虫有效量的氯代烟碱基杀虫剂和昆虫生长调节剂(IGR)溶解在溶剂组分中配制杀虫剂。与无季铵盐的溶剂中IGR的溶解力相比，含足够量季铵盐的溶剂组分增强IGR的溶解力，且与无季铵盐的杀虫剂的效力相比，增强了杀虫剂的效力。在本发明优选的实施方案中，溶剂组分含有乙醇和季铵盐。在本发明另一个优选的实施方案中，溶剂组分含有水、乳酸乙酯和季铵盐。
[0051]在本发明优选的实施方案中，制剂中的氯代烟碱基杀虫剂为N-((6-氯-3-吡啶基)甲基)-N′-氰基-N-甲基-乙亚胺基酰胺ethanimidamide(啶虫脒)，昆虫生长调节剂为吡丙醚或烯虫酯。啶虫脒为主要杀灭成虫跳蚤的杀虫剂。在国际申请PCT/JP90/01282和PCT/EP93/01286中公开了啶虫脒，这些申请的内容通过引用结合到本文中。
[0052]在本发明另一个优选的实施方案中，昆虫生长调节剂为吡丙醚。在本发明优选的实施方案中，溶解在制剂中的吡丙醚浓度为约0.1至3％，更优选为约0.5至3％，最优选为约0.9至1.1％。在本发明另一个优选的实施方案中，制剂含有施用至动物至少约10mg剂量的吡丙醚。因此，如果制剂包含1％吡丙醚，则在1ml施用量中可接受的剂量为约10mg或更多。
[0053]在本发明还另一个优选的实施方案中，昆虫生长调节剂为烯虫酯。在本发明优选的实施方案中，溶解在制剂中的烯虫酯浓度为约0.1至5％，更优选为约0.5至5％，最优选为约3.0至5.0％。在本发明另一个优选的实施方案中，剂量含有给予动物至少约30mg的烯虫酯。
[0054]在本发明一个优选的实施方案中，通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和季铵盐(优选油基二甲基氯化铵)的溶剂中配制杀虫剂。在本发明另一个优选的实施方案中，通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含乙醇和季铵盐(优选油基二甲基氯化铵)的溶剂中配制杀虫剂。丁诺特呋喃为杀灭成虫跳蚤的杀虫剂，啶虫脒为主要杀灭成虫跳蚤的杀虫剂，吡丙醚为杀灭跳蚤幼虫和跳蚤卵的杀虫剂。与其他杀虫剂制剂相比，通过杀灭成虫和幼虫阶段的跳蚤，本发明杀虫剂制剂可用于提高见效速度和减少跳蚤感染的复发。
[0055]在本发明另一个优选的实施方案中，通过将啶虫脒和吡丙醚溶解在优选含水、乳酸乙酯和季铵盐(优选油基二甲基氯化铵)的溶剂中配制杀虫剂。在本发明还另一个优选的实施方案中，通过将啶虫脒和吡丙醚溶解在优选含乙醇和季铵盐(优选油基二甲基氯化铵)的溶剂中配制杀虫剂。啶虫脒为主要杀灭成虫跳蚤的杀虫剂，吡丙醚为杀灭跳蚤幼虫和跳蚤卵的杀虫剂。与其他杀虫剂制剂相比，通过杀灭成虫和幼虫阶段的跳蚤，本发明杀虫剂制剂可用于提高见效速度和减少跳蚤感染的复发。
[0056]高浓度丁诺特呋喃和啶虫脒可溶解在水与乳酸乙酯或乙醇的组合中。然而，由于丁诺特呋喃为亲水性，吡丙醚为亲脂性，使高浓度丁诺特呋喃溶解的溶剂系统不会使吡丙醚适当溶解。已经确定向溶剂组分中添加季铵盐如氯化铵使有效量吡丙醚在制剂中溶解且不会乳化，从而使高浓度亲水性和亲脂性杀虫剂在单一的高效杀虫局部溶液中释放，季铵盐优选具有一个或多个碳原子，例如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵。
[0057]由于吡丙醚为疏水性，可优选选择也为疏水性的季铵盐以便将有效量吡丙醚溶解在杀虫剂制剂中。在溶剂组分中优选选择烷基链中具有高数目碳原子的季铵盐使用，如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵。优选，杀虫有效量的丁诺特呋喃和吡丙醚掺入至相对低的体积中。这些杀虫剂制剂于高、低温的各种条件下非常稳定。
[0058]在本发明另一个优选的实施方案中，优选的溶剂组分含有含水、乳酸乙酯和油基二甲基氯化铵的混合物，其中油基二甲基氯化铵的最终浓度为0.5至20％，更优选0.5至5％油基二甲基氯化铵，最优选最终浓度为1.0％的油基二甲基氯化铵。当溶剂包含油基二甲基氯化铵时，溶剂中水比乳酸乙酯的比率优选为约1:1至1:2。
[0059]乙醇也可添加至溶剂组分中以改善溶解度并防止高浓度丁诺特呋喃或啶虫脒在低温下随时间结晶。在本发明另一个优选的实施方案中，优选的溶剂组分含有含水、乳酸乙酯、乙醇和油基二甲基氯化铵的混合物，其中油基二甲基氯化铵的最终浓度为0.5至20％，更优选0.5至5％油基二甲基氯化铵，最优选最终浓度为1.0％的油基二甲基氯化铵。当溶剂包含油基二甲基氯化铵时，溶剂中水比乳酸乙酯比乙醇的比率优选为约1:1:1至约3:4:3及其间的所有比率。除非另有说明，所有比率都是以重量计的。
[0060]在本发明优选的实施方案中，通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和上述盐中的一种(如油基二甲基氯化铵)的溶剂中配制杀虫剂。溶解在制剂中的丁诺特呋喃的浓度为约5至20％，溶解在制剂中的吡丙醚的浓度为约0.5至3％，油基二甲基氯化铵的浓度为约1至20％，乳酸乙酯的浓度为约50至67％。优选，溶解在制剂中的丁诺特呋喃的浓度为约15％，溶解在制剂中的吡丙醚的浓度为约1％，油基二甲基氯化铵的浓度为约1％。
[0061]当通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和油基二甲基氯化铵的溶剂中配制杀虫剂时，丁诺特呋喃比吡丙醚比油基二甲基氯化铵的比率优选为约15:1:1，杀虫剂制剂中的丁诺特呋喃的浓度不超过15％。在其他优选的实施方案中，丁诺特呋喃比吡丙醚比油基二甲基氯化铵的比率优选为约10:1:1、20:1:1或30:1:1和其间的所有比率，丁诺特呋喃的浓度优选不超过15％。
[0062]为了施用约0.5至1.33ml杀虫剂至体重9磅或更小的伴侣动物，优选通过将约150-200mg的丁诺特呋喃和约10mg的吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和油基二甲基氯化铵的溶剂中配制杀虫剂以达到对跳蚤90％的杀灭率。
[0063]在本发明的还另一个实施方案中，优选的溶剂组分含有含水、乳酸乙酯和十六烷基三甲基氯化铵的混合物，其中十六烷基三甲基氯化铵的最终浓度为约19至20％，更优选十六烷基三甲基氯化铵的最终浓度为约20％。乙醇也可添加至溶剂组分中以改善溶解性。
[0064]当通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和十六烷基三甲基氯化铵的溶剂中配制杀虫剂时，优选，溶解在制剂中的丁诺特呋喃浓度为约14至15％，溶解在制剂中的吡丙醚浓度为约1至3％，十六烷基三甲基氯化铵的浓度为约19至20％，乳酸乙酯的浓度为约40至75％。
[0065]在本发明的还另一个实施方案中，优选的溶剂组分含有含水、乳酸乙酯和牛油烷基三甲基氯化铵的混合物，其中牛油烷基三甲基氯化铵的最终浓度为约19至20％，更优选，牛油烷基三甲基氯化铵的最终浓度为约20％。乙醇也可添加至溶剂组分中以改善溶解性。
[0066]当通过将丁诺特呋喃和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和牛油烷基三甲基氯化铵的溶剂中配制杀虫剂时，优选，溶解在制剂中的丁诺特呋喃的浓度为约14至15％，溶解在制剂中的吡丙醚的浓度为约1至3％，牛油烷基三甲基氯化铵的浓度为约19至20％，乳酸乙酯的浓度为约40至75％。
[0067]在本发明的另一个实施方案中，通过将啶虫脒和吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯和季铵盐的溶剂中配制杀虫剂，季铵盐如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵。溶解在制剂中的啶虫脒的浓度为约5至50％，溶解在制剂中的吡丙醚的浓度为约0.5至3％，季铵盐的浓度为约1至20％，乳酸乙酯的浓度为约50至67％。
[0068]为了施用约0.4至1.33ml杀虫剂至体重9磅或更小的伴侣动物，优选，通过将约100mg/ml的啶虫脒和约10mg/ml的吡丙醚溶解在含水、乳酸乙酯、乙醇和油基二甲基氯化铵的溶剂中配制杀虫剂，以达到对跳蚤90％的杀灭率。
包含N-辛基吡咯烷酮和/或N-甲基吡咯烷酮的溶剂
[0069]依照本发明另一个优选的实施方案，优选的溶剂包括N-辛基吡咯烷酮(NOP)和/或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。发明人确定N-辛基吡咯烷酮和N-甲基吡咯烷酮无论是单独还是组合都能增加杀虫剂组分的溶解程度，更特别是丁诺特呋喃。通过减小溶解同样量的杀虫剂成分所需的溶剂量，增加杀虫剂的浓度和降低施用至动物的原料体积，使溶解量增大，从而能提高杀虫剂组合物的效力。
[0070]优选，杀虫剂含有约0-10％浓度的N-辛基吡咯烷酮，更优选约5-7％，最优选约6％。此外，杀虫剂可含有约45-94％浓度的N-甲基吡咯烷酮。优选，杀虫剂含有约5-40％浓度的丁诺特呋喃、约1至7％浓度的吡丙醚。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0071]制剂A：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约5-30％浓度的丁诺特呋喃、约1-3％浓度的吡丙醚、约0.1-6％浓度的N-辛基吡咯烷酮和约61-94％浓度的N-甲基吡咯烷酮。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0072]制剂B：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约20-40％浓度的丁诺特呋喃、约1％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮和约53-73％浓度的N-甲基吡咯烷酮。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0073]制剂C：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约30％浓度的丁诺特呋喃、约1.5-7％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮和约57-63％浓度的N-甲基吡咯烷酮。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0074]制剂D：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约35％浓度的丁诺特呋喃、约1.5-7％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮和约52-58％浓度的N-甲基吡咯烷酮。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0075]制剂E：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约20-25％浓度的丁诺特呋喃、约2％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮、约45-54％浓度的N-甲基吡咯烷酮和约16-27％浓度的水。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0076]制剂F：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约35％浓度的丁诺特呋喃、约5％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮和约54％浓度的N-甲基吡咯烷酮。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0077]制剂G：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约18-26％浓度的丁诺特呋喃、约2-4％浓度的吡丙醚、约3-8％浓度的N-辛基吡咯烷酮、约30-48％浓度的N-甲基吡咯烷酮和约30-38％浓度的碳酸丙二醇酯。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0078]制剂H：在本发明的一个示例实施方案中，杀虫剂含有约22％浓度的丁诺特呋喃、约3％浓度的吡丙醚、约6％浓度的N-辛基吡咯烷酮、约34.74％浓度的N-甲基吡咯烷酮和约34％浓度的碳酸丙二醇酯。除非另有说明，所有百分比都是以重量计的。
[0079]在用于伴侣动物的本发明制剂的制备中，有几个应当考虑的参数。它们是：
(a)高足以将局部施用至动物的杀虫剂体积最小化(人们不希望将20ml施用至例如小猫上)的浓度。
(b)制剂应在130℉、110℉、40℉、室温和0℉稳定一个月。这有助于保证制剂在商业中可能遇到的条件下保持稳定。
(c)安全使用于动物-特别是不会刺激，因为产品是施用至皮肤的。并且如果被动物咽下也是安全的；咽下可发生在猫自我梳理毛发的时候。
(d)消费者使用是安全的。
(e)使用有效-在28天内应杀灭80％以上或甚至90％以上的跳蚤。
(f)如果在包装中发生结晶效力将会降低。
(g)必须美观-在施用时动物身上应＂没有油滴＂。
(h)快速干燥以减少动物将液体抖落而降低效力的机会。
(i)微生物学稳定的。
[0080]杀虫剂制剂的其它添加剂可包括但不限于改善气味的香料、表面活性剂如肉豆蔻酸异丙酯和脱水山梨醇衍生物如聚山梨醇酯20以及提高性能的分散剂。也可使用聚合物以提供对杀虫剂的覆盖，从而提高安全性和对皮肤和毛发的粘附性。可使用的聚合物实例包括阳离子纤维素，阳离子琼脂，阳离子丙烯酸盐聚合物、琼脂、明胶和藻酸盐。
[0081]在实践中，可将本文所描述的有效量的杀虫剂制剂作为泡沫香波、浸洗液、气雾喷雾剂、泵喷雾剂、洗剂、可乳化浓缩液、水性或液体可流动的混悬浓缩液的形式，通过任何其它适合将局部组合物给予动物的方法，施用至伴侣动物，优选狗或猫。
[0082]在本发明优选的实施方案中，杀虫剂制剂可作为局部滴剂在一个月时间内约每月一次施用至优选肩胛和颅底之间的区域，以杀灭跳蚤、跳蚤幼虫和跳蚤卵。
[0083]给出以下实施例仅用于例证的目的，而无意理解为限制的方式。
[0084]
实施例
实施例1：制备1-{(四氢-3-呋喃基)甲基}-2-硝基-3-甲基胍(丁诺特呋喃)
[0085]将包含10.0g的(四氢-3-呋喃基)甲醇、29.5g的三氟甲磺酸酐、10.0g的吡啶和200ml的二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1小时。将水倾入反应溶液中以分离出有机层，将有机层用1N盐酸、水和饱和的盐水溶液洗涤，干燥并浓缩，获得20g的三氟甲磺酸3-四氢-呋喃甲基酯。在室温下将3.25g的60％氢化钠添加至12.5g的1，5-二甲基-2-硝基亚氨基六氢-1，3，5-三嗪和60ml的DMF中，然后搅拌1小时。将20.0g的三氟甲磺酸3-四氢呋喃甲基酯添加至其中，将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温之后，将50ml的2N盐酸添加至其中，然后在50℃下搅拌2小时。将产生的混合物用碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷萃取，将萃取物干燥和浓缩。将如此获得的残渣用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，获得7.8g的1-{(四氢-3-呋喃基)甲基}-2-硝基-3-甲基胍(丁诺特呋喃)。
实施例2：制备含丁诺特呋喃、吡丙醚和油基二甲基氯化铵的杀虫剂制剂
[0086]将0.5g的油基二甲基氯化铵添加至0.5g吡丙醚中加热(50℃)溶解。然后依次添加20.75g水、20.75g乳酸乙酯。添加含9摩尔环氧乙烷(OP 9)的2.1g叔辛基苯氧基聚乙氧基乙醇(t-octylphenoxzypolyethoxyethanol)。在搅拌下将7.8g的丁诺特呋喃溶解在该溶液中，产生澄清均匀的溶液，然后冷却至室温。用碳酸钠溶液调节pH至5.5-7。
实施例3：丁诺特呋喃/吡丙醚制剂的稳定性
[0087]很少有溶剂系统使丁诺特呋喃在低温下一个月后仍保持溶液状态。此外，使高浓度丁诺特呋喃溶解的溶剂系统通常不能使吡丙醚溶解。如表1中所示，已经确定包含季铵盐的溶剂使有效量吡丙醚变得溶解并保持溶解状态，从而产生稳定的制剂。制剂的稳定性基于0℉、1个月期间没有结晶形成为标准。
表1：制剂的稳定性研究(％为w/w)
 ％丁诺特呋喃％吡丙醚溶剂系统季铵盐稳定151水/乳酸乙酯/乙醇十六烷基三甲基氯化铵是151水/乳酸乙酯十六烷基三甲基氯化铵是151水/乳酸乙酯牛油烷基三甲基氯化铵是151水/乳酸乙酯/乙醇牛油烷基三甲基氯化铵是是151水/乳酸乙酯油基二甲基氯化铵是151水/乳酸乙酯/乙醇油基二甲基氯化铵是151水/乳酸乙酯/乙醇无否
[0088]已经确定，与无季铵盐的类似制剂相比，通过添加季胺例如氯化铵盐，如十六烷基三甲基氯化铵、牛油烷基三甲基氯化铵和油基二甲基氯化铵，可增加吡丙醚在含丁诺特呋喃的溶液中的溶解性。包含高达约20％的季铵盐导致稳定的制剂。
实施例4
[0089]使用实施例2中讨论的方法，制备包含不同比率的溶剂组分的制剂。
[0090]表2包含各种制剂的组合物，证明包含季铵盐产生含丁诺特呋喃和吡丙醚的稳定溶液。制剂的稳定性基于0℉下、1个月期间没有结晶形成的标准。






实施例5：制剂B、C、D和E的稳定性数据
[0091]于各种温度下，某些持续四天或更长时间，测试制剂B、C、D和E实施方案的下列杀虫剂组合物实例的颜色、外观和均一性。如下提供这些实例组合物和测试结果。给出以下实例仅用于例证的目的，而无意理解为限制的方式。
样品组合物：
制剂B：                   (％浓度)
组合物编号

制剂C：                    (％浓度)
组合物编号

制剂C(续)：                    (％浓度)
组合物编号

制剂D：                           (％浓度)
组合物编号

制剂D(续)：                         (％浓度)
组合物编号

制剂E：                             (％浓度)
组合物编号

[0092]S-1638为丁诺特呋喃，Agsolex 8为N-辛基吡咯烷酮。吡丙醚也称为Nylar。
测试结果：
[0093]表3A显示室温下稳定性试验的结果。
表3A





[0094]表3B显示4℃下稳定性试验的结果。
表3B




[0095]表3C显示冷冻(0℉)/解冻(F/T)条件下稳定性试验的结果。
表3C




实施例6：制剂G和H的稳定性数据
[0096]于冷冻/解冻条件下持续四周，测试制剂G和H实施方案的下列杀虫剂组合物实例的均一性。如下提供这些实例组合物和测试结果。给出以下实例仅用于例证的目的，而无意理解为限制的方式。
表4A-系列A组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 阳性对照组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9丁诺特呋喃20202020202020202020Nylar3333333333NMP26303540452630354045NOP3333366666碳酸丙二醇酯48443934294541363126结晶？是是否否否是是否否否
表4B-系列B组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 阳性对照组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9丁诺特呋喃22222222222222222222Nylar3333333333NMP26303540452630354045NOP3333366666碳酸丙二醇酯46423732274339342924结晶？是是是否否是是否否否
表4C-系列C组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 阳性对照组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9丁诺特呋喃25252525252525252525Nylar3333333333NMP26303540452630354045NOP3333366666碳酸丙二醇酯43393429244036312621结晶？是是是是否是是是是否
表4D-系列D组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 阳性对照组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9丁诺特呋喃30303030303030303030Nylar3333333333NMP26303540452630354045NOP3333366666碳酸丙二醇酯38342924193531262116结晶？是是是是是是是是是是
表4E-系列E组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 阳性对照组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9丁诺特呋喃20202020202020202020Nylar1111111111NMP28323742472832374247NOP3333366666碳酸丙二醇酯48443934294541363126结晶？是否否否否是否否否否
表4F-系列F组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9组合物#10丁诺特呋喃22222222222222222222Nylar1111111111NMP28323742472832374247NOP3333366666碳酸丙二醇酯46423732274339342924结晶？是是否否否是是否否否
表4G-系列G组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9组合物#10丁诺特呋喃25252525252525252525Nylar1111111111NMP28323742472832374247NOP3333366666碳酸丙二醇酯43393429244036312621结晶？是是是否否是是是是否
表4H-系列H组合物
给出以重量百分比计的组合物。
 组合物#1组合物#2组合物#3组合物#4组合物#5组合物#6组合物#7组合物#8组合物#9组合物#10丁诺特呋喃30303030303030303030Nylar1111111111NMP28323742472832374247NOP3333366666碳酸丙二醇酯38342924193531262116结晶？是是是是是是是是是是
[0097]可看出，室温下，优选小于约4℃下，更优选约0℃下，4天以上，优选28天以上，本发明的杀虫剂可保持液态而没有容易观察到的沉淀(如可视结晶形成)。
[0098]因此可看出，有效地得以实现上面提出的目的，其中根据上述说明书而变得显而易见，并且由于在不背离本发明的宗旨和范围的情况下，上述提出的方法的实施和组合物中可以进行某些变化，所以上述说明书所含的全部内容将应被理解为例证性的而非限定性含义。
[0099]也应理解，下面的权利要求书将涵盖本文所描述的本发明的所有一般和具体的特征，本发明范围的所有陈述，由于语言上的问题应被认为落入其中之意。特别应理解，在所述权利要求书中，单独列举的成分或化合物在含义允许的情况下应包含这样成分的相容性混合物。