本发明涉及包含MEK抑制剂或其药学可接受的盐和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的治疗剂组合。该治疗剂组合可用于在患者中产生抗癌效果的方法中，其因此可用于治疗患者的癌症。
所述治疗剂组合可为包含MEK抑制剂或其药学可接受的盐和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合产品的形式。所述治疗剂组合可包括包含分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂的成套药包。分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂可相继地、分别地和/或同时地给药。本领域技术人员显然可知分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂可同时地给药(任选重复给药)。本领域技术人员还显然可知分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂可相继地给药(任选重复给药)。本领域技术人员还显然可知分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂可分别地给药(任选重复给药)。本领域技术人员还可了解的是分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂相继地或连续地给药，这可通过给药MEK抑制剂或其药学可接受的盐、然后给药极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐进行，或者通过给药极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐、然后给药MEK抑制剂或其药学可接受的盐进行。另外，分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂可在可供选择的剂量给药方案中被给药。当分开的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的制剂和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的制剂相继地或分别地被给药时，在给药第二制剂中的延迟将不会达到丧失所述治疗剂组合的有益效果的程度。因此，包含MEK抑制剂或其药学可接受的盐和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的治疗剂组合可相继地、分别地和/或同时地用在癌的治疗中。
在本发明的一个方面，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了治疗剂组合，其包含
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
令人惊讶地，我们发现极光激酶抑制、然后是MEK抑制的相继抑制，与单独的极光激酶抑制或单独的MEK抑制相比特别有益，并且获得体内肿瘤细胞生长的协同抑制。据提议，极光激酶抑制、然后是MEK抑制的相继抑制还将导致比单独的极光激酶抑制或单独的MEK抑制实现更大的肿瘤细胞生长的抑制。
在本发明的一个特别的方面，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的一个特别的实施方案，提供了治疗剂组合，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含：
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含：
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含：
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案，提供了治疗剂组合，其包含：
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药的一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一种方面，提供了组合产品，其包含
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
所述组合产品可包含以下组分的分开的制剂：
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。或者，所述组合产品可包含以下物质的组合制剂：
MEK抑制剂或其药学可接受的盐，和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
在本发明的特别的实施方案中，一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案中，多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案中，多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药的一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在本发明的特别的实施方案中，一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案中，多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案中，多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在本发明的另一个实施方案中，一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在另一个方面，提供了包含以下组分的成套药包：
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的MEK抑制剂或其药学可接受的盐；和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。
在本发明的一个实施方案，提供了包含以下组分的成套药包：
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的MEK抑制剂或其药学可接受的盐；和
与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，
其中所述组分以适于相继、分开和/或同时给药的形式提供。
在一个实施方案，所述成套药包包含
第一容器，其包含与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的MEK抑制剂或其药学可接受的盐；和
第二容器，其包含与药学可接受的助剂、稀释剂或载体结合使用的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐，和
用于包含第一容器和第二容器的容器机构。
在一个实施方案，所述成套药包另外包含用于相继地、分开地和/或同时地给药所述组分的说明书。适当地，所述说明书描述了如本文所述的给药次序。在特别的实施方案，所述说明书指示了所述治疗剂组合可用于癌的治疗。在一个实施方案，所述说明书指示了所述治疗剂组合可用于其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的治疗。
在本发明的另一个方面，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制有益的病况的方法，
包括对罹患或怀疑罹患癌症的患者给药治疗有效量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合。
在本发明的另一个方面，提供了治疗癌症的方法，包括对罹患或怀疑罹患癌症的患者给药治疗有效量的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包。
在本发明的另一个方面，提供了治疗其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，包括对患者给药治疗有效量的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包。
在一个实施方案，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，所述治疗方法另外包括选择需要MEK和/或极光激酶抑制的患者。
在一个实施方案，所述治疗方法另外包括选择需要治疗癌症的患者。
如上所述，如果治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法包括在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时给药一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的步骤则是有益的。如果治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的方法包括在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的步骤则是特别有益的。在一个实施方案，一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐可在给药一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐期间(但是在开始之后)被给药。在另一个实施方案，一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐可在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐完成之后立即被给药。在另一个实施方案，可在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间具有间隔。
在本发明的另一个方面，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备药物中的应用。
在本发明的另一个方面，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备药物中的应用。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
在本发明的另一个方面，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品成套药包在制备用于治疗其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，提供了MEK抑制剂或其药学可接受的盐与极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的组合在制备用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的药物中的应用，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时被给药。
在一个实施方案，所述应用另外包括选择需要MEK和/或极光激酶抑制的患者。
在一个实施方案，所述应用另外包括选择需要治疗癌症的患者。
在本发明的另一个方面，提供了用作药物的以上所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包。
在本发明的另一个方面，提供了用作药物的包含MEK抑制剂或其药学可接受的盐和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的治疗剂组合。
在本发明另一个的方面，提供了用于治疗癌症的以上所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗癌症的包含MEK抑制剂或其药学可接受的盐和极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的治疗剂组合。
在本发明的另一个方面，提供了用于其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的以上所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包。
在一个实施方案，提供了用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包，
其中一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在一个实施方案，提供了用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在一个实施方案，提供了用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包，
其中多剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在一个实施方案，提供了用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药多剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在一个实施方案，提供了用于治疗癌症或其中MEK和/或极光激酶的抑制是有益的病况的上文所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包，
其中一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药的一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前被给药。
在一个实施方案，所述应用另外包括选择需要MEK和/或极光激酶抑制的患者。
在一个实施方案，所述应用另外包括选择需要治疗癌症的患者。
在一个实施方案，提供了其中患者不耐MEK抑制的如上所述的方法或应用。
在一个实施方案，提供了其中患者不耐极光激酶抑制的如上所述的方法或应用。
在一个实施方案，提供了其中患者的肿瘤携带一个或更多个BRaf突变、一个或更多个KRas突变、一个或更多个NRas突变和/或一个或更多个HRaf突变中任一种或更多种的如上所述的方法或应用。
为了避免疑虑，“在......之前给药”是指给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐在给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前开始。因此，表述“在......之前给药”涵盖了这样的情况，即一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐首先被给药，继之以给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐。一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐可在给药一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐期间(但是在开始给药之后)被给药。或者，一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐可在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐完成之后立即被给药。另外，在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间具有间隔。所述间隔可经过计算，从而优化所述抑制剂的抗癌效果并使所述抑制剂之间的不希望的相互作用最小化。在所述抑制剂之间的不希望的相互作用可能是与单独使用的任一种抑制剂相比具有降低的效力，或者与单独使用的任一种抑制剂相比具有增加的毒性。
“同时地”是指一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐给药与一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐的给药是同时进行的。
在本发明的特别的实施方案，在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间的间隔是0小时到2周，例如，12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。
在另外的实施方案，在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间的间隔是0.5到5天。
在另外的实施方案，在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间的间隔是1天。
在另外的实施方案，在给药一个或更多个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐以及给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之间的间隔是24小时。
可理解的是，给药一个或更多个剂量的以及给药一个或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐可在治疗方案期间重复多次。
因此，在给药一个剂量或更多个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之后，可以再在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之前或同时给药极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐。在一个实施方案，极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的这一随后给药紧跟在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之后。在可供选择的实施方案，在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐之后、在随后给药极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐之前具有间隔。在一个实施方案，在给药一个剂量的MEK抑制剂或其药学可接受的盐以及随后给药一个剂量的极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐之间的间隔大于1天。
在一个实施方案，所述MEK抑制剂是小分子量化合物。在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自以下中任一种：ATP竞争性MEK抑制剂，非ATP竞争性MEK抑制剂或ATP非竞争性MEK抑制剂。国际专利公开号WO2003/077914公开了化合物6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺，其在本文被称作AZD6244。在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自以下中任一种：AZD6244，2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺，4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺，PD-0325901(Pfizer)，PD-184352(Pfizer)，XL-518(Exelixis)，AR-119(Ardea Biosciences，Valeant Pharmaceuticals)，AS-701173(Merck Serono)，AS-701255(Merck Serono)，360770-54-3(Wyeth)。在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自：AZD6244，2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺或4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺，如下所述。
在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自AZD6244，4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺或2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺，如下所述。
在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自AZD6244或其药学可接受的盐。在一个实施方案，所述MEK抑制剂是AZD6244硫酸氢盐。AZD6244硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO2007/076245中所述方法合成。
在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺或其药学可接受的盐。在一个实施方案，所述MEK抑制剂是6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺硫酸氢盐。6-(4-溴-2-氯-苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(2-羟基-乙氧基)-酰胺硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO2007/076245中所述方法合成。
在另一个实施方案，所述MEK抑制剂可抑制基因表达，例如通过干涉mRNA稳定性或翻译实现抑制。在一个实施方案，所述MEK抑制剂选自小干扰RNA(siRNA)(其有时被称作短干扰RNA或沉默RNA)或短发夹RNA(shRNA)(其有时被称作小发夹RNA)。
在一个实施方案，所述极光激酶抑制剂选自以下中任一种：MLN8054(Millennium)，MLN-8237(Millennium)，ENMD-981693(EntreMed)，MP235+(Montigen)，MP529(Montigen)，AX39459(GPC/AXXIMA)，Aur A(University Arizona)，Aur A(Aventis)，Aur B(Inploid/NCE/Wolfson)，Aur B(GSK)，Aur B(Boehringer Ingelheim)，PH739358(Nerviano)，MK0457/VX-680(Merck/Vertex)，AT9283(Astex)，R763(Rigel/Serono，MK6592/VX-667(Merck/Vertex)，CYC116(Cyclacel)，SNS-314(Sunesis)，AKI-001(Roche，Genentech)，AKI(Elara Pharmaceuticals)，AKI(AvalonPharmaceuticals)，A-60/EA-19/E2B8(Telik Inc.)，BMS-739562(Bristol-Myers Squibb)，AKI(Sarem Holdings)，GSK-1070916A(GlaxoSmithKline)，S-081/S-091(Sentinel Oncology)，MK-615(JaponApricot)，PF-3814735(Pfizer)，Danusertib(Pfizer)，EN-640402(Amgen)，TTP-607(Trans Tech Pharma)，VX-689(Vertex)，VE-465(Vertex)，SU-6668，SGI-529(University of Arizona)，KW-2449(Kyowa-Hakko)，XL 228(Exelixis).AB-038(Ambit)，BI 811283(Boehringer Ingelheim)，CHR3520(Chroma)和RO4612910(Roche)。
在一个实施方案，所述极光激酶抑制剂选自在以下的国际专利公开中所述的极光激酶的抑制剂中的任一种：WO2003/055491，WO2004/058781，WO2004/058781和WO2006/129064。WO2004/058781特别地公开了化合物2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基}乙基磷酸二氢酯，其在本文被称作AZD1152。AZD1152是前药，其迅速地和完全地转化为(在人血浆中)下式的活性部分：2-{3-[(7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1H-吡唑-5-基}-N-(3-氟苯基)乙酰胺，其在本文被称作AZD1152HQPA。AZD1152HQPA是ATP竞争性的和可逆的极光激酶抑制剂，其具有对抗极光A、B-INCENP和C-INCENP的强力活性(Ki分别是1369±419.2nM，0.359±0.386nM和17.03±12.2nM)。AZD1152已被发现在人类结肠直肠(SW620，HCT116，Colo205)和肺(A549，Calu-6)肿瘤异种移植的实验对象中抑制肿瘤生长。AZD1152的马来酸盐共结晶描述于国际专利公开号WO2007/132227中。
在一个实施方案中，所述极光激酶抑制剂是AZD1152或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，所述极光激酶抑制剂是2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基}乙基磷酸二氢酯或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，所述极光激酶抑制剂是AZD1152的马来酸盐共结晶。AZD1152的马来酸盐共结晶可根据WO2007/132227中所述方法合成。
在一个实施方案中，所述极光激酶抑制剂是2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基}乙基磷酸二氢酯的马来酸盐共结晶。2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-1H-吡唑-3-基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基](乙基)氨基}乙基磷酸二氢酯的马来酸盐共结晶可根据国际专利公开号WO2007/132227中所述方法合成。
在另一个实施方案，所述极光激酶抑制剂可抑制基因表达，例如通过干涉mRNA稳定性或翻译实现抑制。在一个实施方案中，所述极光激酶抑制剂选自例如siRNA或shRNA。
可方便地或希望制备、纯化和/或处理抑制剂的相应盐，例如，药学可接受的盐。MEK抑制剂或极光激酶抑制剂的适当的药学可接受的盐可为例如具有足够碱性的酸加成盐，例如，与无机酸或有机酸形成的酸加成盐。这种酸加成盐包括但不限于富马酸盐，甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，柠檬酸盐和马来酸盐，以及与磷酸和硫酸形成的盐。MEK抑制剂或极光激酶抑制剂的适当的药学可接受的盐可为例如具有足够酸性的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐。这种碱金属盐或碱土金属盐包括但不限于碱金属盐例如钠或钾的盐，碱土金属盐例如钙或镁的盐，或有机胺的盐，例如三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，N-甲基哌啶，N-乙基哌啶，二苄胺或氨基酸诸如赖氨酸的盐。
在一个实施方案，所述MEK抑制剂或其药学可接受的盐可与所述极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐连接。
本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包据预期通过在患者中产生抗癌效果而产生协同的或有益的效果，其因此可用于治疗患者的癌症。如果通过例如应答程度、应答率、疾病进展时间或存活时期测量的效果在治疗学上优于以其常规剂量给药所述组合治疗中一种或其它组分所实现的效果，则实现了有益效果。如果所述组合效果在治疗学上优于采用MEK抑制剂或极光激酶抑制剂实现的单独效果的总和，所述有益的效果可以是协同的。另外，如果在对单独的MEK抑制剂或极光激酶抑制剂的生物活性的拮抗剂不应答(或应答差)的患者群中实现了效果，则获得了有益效果。另外，如果所述组分之一以其常规剂量给药且另一种或更多种组分以降低的剂量给药并且通过例如应答程度、应答率、疾病进展时间或存活时期测量的治疗效果等于在给药常规量的所述组合治疗中所述组分时所实现的治疗效果，则定义所述效果提供了有益的效果。特别地，如果可降低MEK抑制剂或极光激酶抑制剂的常规剂量而无损于应答程度、应答率、疾病进展时间和存活数据中的一种或更多种，特别是无损于应答的持续时间，但是比使用常规剂量的每个组分时发生的副作用的次数更少和/或麻烦程度更低，则认为实现了有益的效果。
因此可用于治疗患者的癌症的抗癌效果包括但不限于抗肿瘤效果、应答率、疾病进展时间和存活率。本发明的治疗方法的抗肿瘤效果包括但不限于抑制肿瘤生长，肿瘤生长延迟，肿瘤消退，肿瘤缩减，停止治疗时肿瘤再生长的时间增加，疾病进展减缓。据预期，当本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包被给药至需要癌症治疗的患者时，所述治疗剂组合、组合产品或成套药包将产生通过例如以下的一种或更多种测量到的效果：抗肿瘤效果的程度，应答率，疾病进展的时间和存活率。抗癌效果包括现有疾病的预防性治疗以及治疗。
本发明的药学可接受的组合物包括抑制剂以及药学可接受的助剂、稀释剂或载体，可以是适于经口应用的形式(例如，为片剂，胶囊，水性或油性混悬液，乳液或可分散的粉剂或粒剂)，适于局部应用的形式(例如，为霜剂，膏剂，凝胶剂，或水性或油性溶液或混悬液；例如，用在经皮贴片内)，适于非肠道给药的形式(例如，为用于静脉内、皮下、肌肉内或血管内给药的无菌的水性或油性溶液或混悬液)或作为用于直肠给药的栓剂的形式。在其它实施方案，所述组合物可经由内窥镜、气管内、病灶内、经皮、静脉内、皮下、腹膜内或肿瘤内方式被递送。通常，本文所述的组合物可使用本领域公知的常规的赋形剂或载体采用常规方式制备。
本发明的药学可接受的组合物可使用本领域公知的常规的药学可接受的助剂、稀释剂或载体通过常规过程获得。
用于片剂的适当的药学可接受的稀释剂或载体包括例如惰性的稀释剂诸如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙，造粒剂和崩解剂诸如玉米淀粉或藻酸；粘合剂诸如明胶或淀粉；润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂诸如对羟基苯甲酸乙酯或丙酯，和抗氧化剂诸如抗坏血酸。片剂可无包衣或有包衣，以调节它们的崩解以及活性成分随后在胃肠道内的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，两种情况都使用本领域公知的常规的包衣剂和包衣过程。
用于经口应用的药学可接受的组合物可为其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊的形式，或为其中活性成分与水或油诸如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
所述MEK抑制剂和/或极光激酶抑制剂用于给定患者的剂量将根据主治医师考虑多种已知改变药物行为的因素而定，所述因素包括疾病的严重性和类型，体重，性别，饮食，时间和给药途径，其它药物和其它的相关临床因素。治疗有效剂量可通过体外或体内方法确定。
与其中任一种或两种抑制剂的剂量可能不得不被降低的同时给药相对比，MEK抑制剂和极光激酶抑制剂的相继给药在使得两种抑制剂在预计用于单一应用的剂量下被给药中可能是有利的。
MEK抑制剂或极光激酶抑制剂的治疗有效量，如本文所述，将根据例如治疗目的、给药途径和患者的状况的不同而异。因此，治疗学家优选根据获得最佳治疗效果的需要来逐渐改变剂量和改变给药途径。MEK抑制剂的典型的日剂量为约1mg到高达250mg或更高，根据上述因素的不同而异。AZD1152或其药学可接受的盐的典型的日剂量可为约1mg到高达450mg或更高，并根据给药计划和上述的其它因素的不同而异。一般地，临床医师将给药所述治疗剂组合、组合产品或成套药包，直到达到实现所需效果的剂量为止。在给药分开的药学可接受的组合物时，其中MEK抑制剂或其药学可接受的盐以及极光激酶抑制剂或其药学可接受的盐的给药次序(即，是否并且在什么时间点进行相继给药)可由医师或本领域技术人员来确定。
本文所述的给药剂量和计划可根据具体的疾病状态以及患者的总体状况的不同而异。例如，可能有必要或希望降低所述组合治疗中所述组分的上述剂量以便降低毒性。如果除了本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包之外、使用了一种或更多种另外的化疗剂，则还可改变给药剂量和计划。计划可由治疗任何具体患者的执业医生使用其专业技术和知识来确定。
本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包据预期特别用于治疗罹患癌症的患者，包括但不限于非实体瘤诸如白血病，例如急性髓性白血病，多发性骨髓瘤，血液学恶性肿瘤或淋巴瘤，以及实体瘤及其转移，诸如黑色素瘤，非小细胞肺癌，神经胶质瘤，肝细胞性(肝)癌，成胶质细胞瘤，甲状腺癌，肝胆上皮癌，胆管、骨、胃、脑/CNS、头和颈、肝、胃、前列腺、乳、肾、睾丸、卵巢、子宫颈、皮肤、宫颈、肺、肌肉、神经元、食管、膀胱、肺、子宫、阴道、子宫内膜、肾、结肠、结肠直肠、胰腺、胸膜/围脏膜、唾液腺的肿瘤，上皮样瘤和血液学恶性肿瘤。
以上所述的治疗剂组合、组合产品或成套药包据预期特别可用于治疗罹患肺癌、黑色素瘤、结直肠癌、乳癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌及其转移的患者，以及用于治疗罹患白血病诸如急性髓性白血病或多发性骨髓瘤的患者。本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包还据预期可特别用于治疗罹患与Ras-Raf-MEK-ERK途径有关或单独地或部分地依赖于Ras-Raf-MEK-ERK途径的生物活性的肿瘤的患者。
本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包还据预期可特别用于治疗罹患与MEK有关或单独地或部分地依赖于MEK的生物活性的肿瘤的患者。
本发明的治疗剂组合、组合产品或成套药包还据预期可特别用于治疗罹患与极光激酶有关或单独地或部分地依赖于极光激酶的生物活性的肿瘤的患者。
本发明的治疗剂组合、组合产品成套药包可用作唯一的治疗或者可包括手术或放疗或附加化疗剂或另外的治疗性抗体。
这种化疗剂可包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：
(i)用在医学肿瘤学中的其他的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，诸如烷化剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，环磷酰胺，氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，马利兰，替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨和抗叶酸物诸如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如小红莓类如阿霉素，博来霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊达比星，丝裂霉素-C，放线菌素D和普卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨以及紫杉类如紫杉酚和紫杉烯和polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，拓扑替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂诸如抗雌激素(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和碘昔芬)，抗雄激素(例如比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和乙酸赛普龙)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如甲地孕酮)，芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂诸如非那雄胺；
(iii)抗侵入剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和博舒替尼(SKI-606)和金属蛋白酶抑制剂如马马司他，尿激酶血纤维蛋白溶解酶原活化剂受体功能抑制剂或肝素酶的抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及任何的由Stern等人，Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol.54，pp11-29)公开的生长因子或生长因子受体抗体；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂诸如
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂诸如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂诸如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂诸如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)，替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))，通过MEK和/或AKT激酶进行的细胞信号转导的抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，Plt3激酶抑制剂，CSF-1R激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成剂，诸如抑制血管内皮细胞生长因子的效果的那些[例如，抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂诸如凡德他尼(ZD6474)，瓦他拉尼(PTK787)，舒尼替尼(SU11248)，阿西替尼(AG-013736)，帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)，诸如在国际专利申请WO97/22596，WO97/30035，WO97/32856和WO98/13354中公开的那些的化合物以及由其它机构制得的化合物(例如，利诺米德(linomide)，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管损伤剂诸如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166，WO00/40529，WO00/41669，WO01/92224，WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮肽受体拮抗剂，例如齐波坦(zibotentan)(ZD4054)或阿曲生坦
(viii)反义治疗，例如针对上面所列靶标的那些，诸如ISIS2503，抗-ras反义；
(ix)基因治疗手段，包括例如置换异常基因诸如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的手段，GDEPT(基因定向酶前药治疗)手段诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些以及增加患者对化疗或放疗诸如多耐药性基因治疗的耐受性的手段；和
(x)免疫治疗手段，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的先体外后体内(ex-vivo)和体内手段，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的细胞因子进行转染，减少T细胞无反应性的手段，使用被转染免疫细胞诸如被细胞因子转染的树突状细胞的手段，使用被细胞因子转染的肿瘤细胞系的手段以及使用抗独特型抗体的手段。
这种组合治疗可通过同时、相继或分开剂量给药所述治疗的单独组分来实现。当给药相继或分开进行时，在给药另外的化疗剂或治疗性抗体中的延迟将不会使得丧失所述组合的有益的效果。
除非另有陈述，否则以下术语可被理解具有以下的含义：
抑制剂可为多肽，核酸，碳水化合物，脂质，小分子量化合物，低聚核苷酸，寡肽，siRNA，反义，重组蛋白质，抗体，肽体，或其结合物或融合蛋白。对于siRNA的综述，参见Milhavet O，Gary DS，MattsonMP.(Pharmacol Rev.2003Dec；55(4)：629-48.关于反义的综述，参见Opalinska JB，Gewirtz AM.Sci STKE.2003Oct 28；2003(206)：pe47。
小分子量化合物是指分子量小于2000道尔顿、1000道尔顿、700道尔顿或500道尔顿的分子量。
患者是任何的温血动物，诸如人类。
术语治疗包括治疗性治疗和/或预防性治疗。
极光激酶抑制剂具有极光激酶抑制活性，特别是极光A和/或极光B激酶抑制活性。
MEK抑制剂AZD6244可根据国际专利公开号WO2003/077914中所述方法制备，特别地根据实施例10中所述方法制备。AZD6244硫酸氢盐可根据国际专利公开号WO2007/076245中所述方法制备。
MEK抑制剂4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺可根据以下方法制备。
步骤A：制备2-(2-甲基肼叉)丙二酸二乙基酯：向酮基丙二酸二乙基酯(95g，546mmol)在EtOH(600mL)(2L3-颈烧瓶，装备有热电偶，℃(内部温度，通过加热罩加热)并搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩得到与固体沉淀物在一起的粗物质，其通过硅胶塞(3：2己烷：EtOAc)纯化，得到81g(74％)的所需产品。氮气导管、冷凝器和机械搅拌器)的溶液中一次性加入MeNHNH2(32mL，600mmol)。将反应混合物回温到60℃。
步骤B：制备2-(2-甲基-2-丙酰基肼叉)丙二酸二乙基酯：向2-(2-甲基肼叉)丙二酸酯(100g，494mmol)在THF(1L)中的0℃的溶液中通过加料漏斗在45分钟内加入LiHMDS(643mL，643mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟。一次性加入丙酰氯(51.6mL，593mmol)。将生成的混合物回温到室温并搅拌20小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(85mL)和水(85mL)淬灭。将反应混合物减压浓缩并加入附加的水(300mL)。将生成的混合物用EtOAc提取(3x250mL)。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2x250mL)，然后用盐水洗涤(250mL)。用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到112g(88％)的粗产物，其直接用于下一步而无需另外纯化。
步骤C：制备4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸：向LiHMDS(331mL，331mmol，1M的THF溶液)在THF(430mL)中的-78℃的溶液中加入2-(2-甲基-2-丙酰基肼叉)丙二酸酯(21.40g，82.86mmol)在THF(10mL)中的溶液。将生成的混合物在1小时内慢慢地回温到-40℃并在-40℃搅拌1.5小时。在-40℃向反应混合物中加入水(500mL)。将反应混合物回温到室温并搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用6N HCl水溶液在0℃淬灭，并酸化到pH1-2。将生成的混合物在室温下搅拌16小时。滤出沉淀物并与CH2Cl2研磨，得到7.21g(47％)的所需产品。滤液用EtOAc提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其与CH2Cl2研磨得到另外的3.56g(23％)的所需产品。将水层再用EtOAc提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，将其与CH2Cl2研磨得到另外的1.32g(9％)的所需产品。总共获得了12.09g(79％)的所需产品。
步骤D：制备4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸：将4-羟基-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(35.4g，192mmol)、催化量的DMF(3滴)和POCl3(178mL，1.92mol)的混合物在90℃加热2天，然后减压除去POCl3。将粗物质用冰淬灭，将反应混合物在室温下搅拌2小时。滤出从溶液中析出沉淀物并用乙醚洗涤。收集的沉淀物与乙醚研磨，得到11.7g(30％)的所需产品。将滤液用EtOAc提取(2次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，将其与乙醚研磨并减压干燥，得到另外的9.56(24％)的所需产品。总共获得21.29g(55％)的所需产品。
步骤E：制备4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸：向4-溴-2-氟苯胺(22.6g，116mmol)在THF(165mL)中的-78℃的溶液中慢慢地加入LiHMDS的溶液(174mL，174mmol，1M的THF溶液)。将生成的混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃向该混合物中加入作为固体的4-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(11.0g，54.4mmol)。将反应混合物慢慢地回温到室温并搅拌21小时。将反应猝灭并在0℃用10％的HCl水溶液(250mL)酸化。向该混合物中加入水(100mL)、EtOAc(350mL)和盐水(50mL)。将反应混合物回温到室温并搅拌30分钟。将有机层分离并将酸性的水层用EtOAc提取(2x300mL)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，将其与乙醚研磨(5次)，过滤，用乙醚洗涤，并减压干燥，得到14.51g(75％)的所需产品。
步骤F：制备4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺：向4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酸(14.51g，40.74mmol)和HOBt(11.01g，81.48mmol)在DMF(165mL)中的悬浮液中在室温下加入EDCI(15.62g，81.48mmol)。将生成的混合物搅拌1.5小时。加入O-(2-(乙烯基氧基)乙基)羟胺(8.36mL，81.48mmol)和TEA(11.36mL，81.48mmol)以在室温下活化酯。搅拌1.5小时后，将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和的NH4Cl水溶液、盐水、饱和NaHCO3水溶液(2次)和盐水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其直接使用而无需进一步纯化。
步骤G：制备4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺：将4-(4-溴-2-氟苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢哒嗪-3-甲酰胺(17.98g，40.75mmol)和6N HCl水溶液(13.58mL，81.50mmol)在EtOH/THF(50mL/50mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩并用水稀释(50mL)。将生成的混合物用EtOAc提取(2次)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗物质，其用硅胶闪柱色谱纯化(100％CH2Cl2到含2.5％MeOH的CH2Cl2)，得到9.41g(56％，两步收率)的所需产品。MS APCI(-)m/z 413，415(M-1，Br图形)检测值；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.38(dd，1H)，7.27(d，1H)，6.79(t，1H)，3.99(t，2H)，3.80(s，3H)，3.74(t，2H)，1.77(s，3H)。
MEK抑制剂2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺可根据以下方法制备。
步骤A.制备2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸：根据美国专利No.3,682,932中所述过程从二氯烟酸(3.00g，15.6mmol，Aldrich)制备2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸，获得1.31g(48％)的所需产品。
步骤B.制备2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸甲基酯：向2-氯-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(0.644g，3.71mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入氢化锂(95％，0.078g，9.28mmol)然后将反应混合物在氮气气氛下搅拌40分钟。然后加入碘甲烷(0.508mL，1.16g，8.16mmol)并将反应混合物搅拌另外的45分钟。将反应混合物用2M HCl淬灭直到pH为6-7。将反应混合物用EtOAc和饱和NaCl稀释，并分层。将水层用EtOAc反提取(1次)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗的黄色固体。HPLC分析显示两种产品以4∶1比率存在，通过闪柱色谱(二氯甲烷/EtOAc，15∶1到10∶1)将其分离，得到0.466g(62％)的纯的所需产品，为白色结晶固体。
步骤C.制备5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯：向2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯(0.100g，0.496mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.177g，0.992mmol)，并将反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。将反应混合物用饱和亚硫酸氢钠淬灭，然后用EtOAc和水稀释并分层。将水层用EtOAc反提取(2次)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，以定量收率得到黄色固体。
步骤D.制备2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯：向5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯(0.400g，1.43mmol)和1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)(0.0587g，0.0713mmol)在二氧杂环己烷(8mL)中的0℃的悬浮液中在氮气气氛下加入二甲基锌(0.713mL，1.43mmol，2M的甲苯溶液)。将反应混合物立即加热到100℃历时30分钟。将反应混合物冷却到0℃并用MeOH(0.800mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释和用1M HCl洗涤。将水层用EtOAc反提取(1次)。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到暗黄色胶状物。通过闪柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，15∶1)，得到0.164g(53％)的纯的所需产品，为黄色结晶固体。
步骤E：制备-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯：向2-氟-4-碘苯胺(0.058g，0.31mmol)在THF(2mL)中的-78℃的溶液中在氮气气氛下滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.56mL，0.56mmol，1M的己烷溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后滴加作为THF溶液(1mL)的2-氯-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯(0.060g，0.28mmol)，然后将反应混合物在-78℃搅拌25分钟。将反应混合物通过添加水淬灭并用0.1M HCl调节pH，然后用EtOAc和饱和NaCl稀释，并分层。将水层用EtOAc反提取(1次)。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过闪柱色谱纯化(二氯甲烷/EtOAc，20∶1)，得到0.086g(84％)的纯的所需产品，为白色结晶固体。MS ESI(+)m/z417(M+1)检测值；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)，7.79(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，3.85(s，3H)，3.30(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤F：制备2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺：向2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸甲基酯(0.500g，1.20mmol)在THF(60mL)中的溶液中加入O-(2-乙烯基氧基-乙基)-羟胺(0.149g，1.44mmol)。将溶液冷却到0℃并滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(4.81ml，4.81mmol)(1M的己烷溶液)。将反应混合物回温到室温。在搅拌10分钟后，将反应混合物通过添加1M HCl淬灭并在EtOAc和饱和NaCl之间分配。分离各层并将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗黄色固体，其无需纯化即可用于下一步。
步骤G：制备2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺：向粗2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1，5-二甲基-6-氧代-N-(2-(乙烯基氧基)乙氧基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.585g，1.20mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入2M HCl水溶液(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟。用1M NaOH将反应混合物的pH调节到pH7。将反应混合物用EtOAc和H2O稀释。分离有机层并用饱和NaCl洗涤。将合并的水层用EtOAc反提取(1次)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过硅胶闪柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH，15∶1)，得到2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酰胺(0.421g；76％，两步收率)，为浅黄色固体。MS ESI(+)m/z 462(M+1)检测图形；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.77(s，1H)，8.50(s，1H)，7.47(d，1H)，7.36(d，1H)，6.43(t，1H)，4.04(br s，2H)，3.85(br s，1H)，3.74(br s，2H)，3.29(s，3H)，2.14(s，3H).MS ESI(+)m/z 462(M+1)检测图形。
本发明那将通过以下的非限制性实施例进行说明，所述实施例仅用于说明性目的，不被认为对本文的教导构成限制，其中：