背景技术
布洛芬(Ibuprofen)又名异丁苯丙醇，是非选择性的环氧合酶抑制剂。其化学名为(+/-)-2-(p-异丁基苯基)丙酸，C13H18O2，分子量为206.3，化学结构式如下：
布洛芬是一种手性化合物，临床上应用的是左旋(R)和右旋(S)异构体的混合物，其临床作用的活性成分为(S)-布洛芬，而左旋体不具有药理学活性。与许多丙酸衍生物相似的是，在成年人体中，(R)-布洛芬可以缓慢的部分转化为(S)-布洛芬(约60％)，作为活性物质的储存器，保持活性成分的含量水平，从而提高药效并有助于减少药物的副作用。单独使用(S)-布洛芬，可以减少布洛芬的单次用量。
布洛芬为非甾体类消炎镇痛药(NSAID)，具有消炎、镇痛、退热的效果，与其它止痛药如阿司匹林和扑热息痛有许多优点。但是布洛芬难溶于水，其口服或注射液剂型很难开发。中国专利CN1302771C描述了利用精氨酸溶解布洛芬制成的精氨酸和布洛芬水溶液的药物组合物，精氨酸与布洛芬的摩尔比小于1∶1。根据该专利公开的服用该药物后的动力学参数可知，如一个病人需要使用200mg的布洛芬，则需要使用2mL 100mg/mL的布洛芬精氨酸溶液，并且输注时间为60分钟(见该专利说明书中的表1)，在长时间(60分钟)内输注微量液体(2mL)在临床使用时并不好控制。
美国BMC公司研制的CALDOLR(布洛芬注射液)于2009年底在美国上市，根据该产品的说明书计算所得的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92∶1，经稀释后用于注射给药。根据产品说明书中记录的方法，用注射用稀释剂稀释，发现稀释后的溶液浑浊，静置后不同程度的析出晶体，说明布洛芬未充分溶解(见本专利申请说明书中的附表1-3：布洛芬注射液配伍实验结果)。这可能是由于稀释后布洛芬溶液的pH降低所致。而一旦布洛芬出现溶解不充分的现象，产品不能用于注射；如果未察觉而错误的注射给患者，会导致患者出现严重的溶血，甚至有生命危险。
使用NSAID，包括布洛芬，可能会引起溶血，这可能是液体潴留，胃肠道隐性或大量出血或不明机理影响红细胞生成引起的。布洛芬在制剂中充分溶解可避免因局部浓度过大而造成的溶血。碱性氨基酸可增加布洛芬溶解性，碱性氨基酸的含量越大，布洛芬的溶解性越好，其药物混合物越稳定，所得产品对患者而言也越安全，将会从中获益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的缺点，而提供具有产品性能稳定、安全性能好的一种注射用的含有布洛芬的药物组合物。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案：
本发明包括有碱性氨基酸和布洛芬，其特征在于碱性氨基酸与布洛芬的摩尔比为1∶1～10∶1。
本发明所述布洛芬为(R，S)-布洛芬或(S)-布洛芬。
本发明所述碱性氨基酸为精氨酸或赖氨酸或二者的混合物。
本发明所述精氨酸为L-精氨酸或D-精氨酸或L，D-精氨酸。
本发明所述赖氨酸为L-赖氨酸或D-赖氨酸或L，D-赖氨酸。
本发明所述碱性氨基酸与布洛芬的摩尔比为1∶1～6∶1。
本发明所述碱性氨基酸与布洛芬的摩尔比为1∶1～3∶1。
本发明还包括抗氧剂或金属离子螯合剂或PH调节剂。
本发明所述抗氧剂选自下述中的任一种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠。
本发明所述金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙二钠。
本发明的有益效果是由于提高了碱性氨基酸在所述药物组合物中的含量比例，使布洛芬的溶解性提高，使药物组合物性能稳定，患者服用安全。
具体实施方式：
实施例如下表：
备注：
(1)表中所述布洛芬为(R，S)-布洛芬或(S)-布洛芬。
(2)表中所述碱性氨基酸为精氨酸或赖氨酸或二者的混合物。
(3)表中所述精氨酸为L-精氨酸或D-精氨酸或L，D-精氨酸。
(4)表中所述赖氨酸为L-赖氨酸或D-赖氨酸或L，D-赖氨酸。
(5)表中所述抗氧剂选自下述中的任一种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、硫代硫酸钠。
(6)表中所述金属螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙二钠。
上述实施例的制备方法：
将碱性氨基酸溶于水或溶于含有抗氧剂、金属离子螯合剂的水溶液中，将布洛芬溶于碱性氨基酸溶液形成碱性氨基酸和布洛芬溶液。
使用方法：注射制剂(静脉注射、肌肉注射)，其中应用于注射剂时，需稀释至布洛芬终浓度小于10mg/mL。若布洛芬注射制剂在未稀释时的浓度小于10mg/mL，可以不经稀释。
本发明采用增加碱性氨基酸与布洛芬的配比，使布洛芬药物组合物在注射前用稀释剂稀释后注射的方法增加临床应用的可操作性。
所述碱性氨基酸与布洛芬的摩尔比为10∶1时，用0.9％的NaCl注射液稀释至终浓度为4mg/mL时，pH为7.83，用5％的葡萄糖注射液稀释至终浓度为4mg/mL时，pH为7.45，用乳酸钠林格注射液稀释至4mg/mL时，pH为8.31；碱性氨基酸与布洛芬的摩尔比为1∶1时，用0.9％的NaCl注射液稀释至终浓度为4mg/mL时，pH为6.04，用5％的葡萄糖注射液稀释至终浓度为4mg/mL时，pH为5.86，用乳酸钠林格注射液稀释至4mg/mL时，pH为6.21；符合人体可耐受的注射液的pH范围(pH4-9)，并且得到稀释后的注射液澄清，不存在浑浊和静置后析晶的现象。
下面是布洛芬注射液配伍实验情况说明(见附表1-3)：
根据美国上市药品Caldolor的说明书，每8ml注射液稀释到200ml稀释剂中后进行临床应用，其中稀释剂可为0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠林格注射液，根据此项规定我们进行了配伍实验，实验结果见附表1-3：
附表1：与0.9％氯化钠注射液的配伍实验结果(pH＝5.90)
附表2：与5％葡萄糖注射液的配伍实验结果(pH＝4.23)
附表3与乳酸钠林格注射液的配伍实验结果(pH＝6.34)
结论：经上述实验可知，精氨酸与布洛芬的比例较低时，经稀释后pH进一步降低，导致布洛芬发生不可逆的析出现象；增加精氨酸与布洛芬的配比后，经稀释不会使布洛芬析出，在配伍实验中性状明显优于CALDOLOR，且经稀释后自制样品较CALDOLOR更接近人体血液pH，更易于耐受。另外，增加比例至10∶1的范围时，经稀释后pH均在人体耐受范围内。
另外，碱性氨基酸的药理作用如下：
碱性氨基酸，包括精氨酸和赖氨酸，是构成生物体的半必需氨基酸和必需氨基酸，参与许多重要的生理过程。精氨酸的膳食许可量(RDA)是4.7-5.4克每天，在商业上普遍用于膳食补充剂。精氨酸的重要代谢功能是促进伤口的愈合，它可促进胶原组织的合成，促进伤口周围的微循环而促使伤口早日痊愈；精氨酸具有调节免疫细胞活性，限制炎症反应的特性；因此，精氨酸与布洛芬联用，不但可以抵抗布洛芬造成的胃肠道损伤，还可增强其药效。同样，赖氨酸也具有减少布洛芬不良反应和增强药效的作用。以碱性氨基酸为辅料，在一定范围内增加其含量，可使患者获益。