背景技术
维生素D2，又名骨化醇或麦角骨化醇，常用于佝偻病、骨软化症及甲状旁腺功能低下，以及因维生素D2缺乏而引起的手足搐搦症、龋齿等的治疗。维生素D2为促进钙、磷吸收和利用以及骨的正常钙化所必需，与甲状旁腺激素及降钙素一起调节血清钙、磷的浓度。维生素D2也能促进钙、磷在小肠的吸收，并可以促进骨骼去钙。维生素D2、D3由肝转化为骨化二醇，入肾转化为1,25-骨化三醇及24,25-骨化三醇。在肾性骨营养不良症时，血钙浓度升高，碱性磷酸酶和甲状旁腺激素浓度降低，骨膜下骨质再吸收下降，在甲状旁腺功能亢进的骨病和无机物摄取缺陷时亦可有同样的下降。1,25-骨化三醇与肠黏膜细胞浆内特殊受体结合后进至核内，可能形成钙结合蛋白，从而促进钙的吸收增加，并可在甲状旁腺激素协助下调整钙离子在骨质和细胞外液间的平衡。
通常，下列情况需要补充维生素D：摄入量减少，加以没有阳光的照射，尤其是乳母和婴儿；吸收不良综合症伴胰功能不全；肝胆系统疾病和肝功能损伤、肝硬化、阻塞性黄疸；小肠疾病如局限性肠炎、持续性腹泻、胃切除术后；肠道脂肪吸收障碍影响维生素D的吸收。
果糖酸钙，又名戊酮酸钙或左旋糖酸钙，主要用于急性低钙血症、慢性低钙血症、过敏性疾病、铅中毒及高磷血症的治疗；也用于心脏骤停的复苏、高镁血症及高钾血症的辅助治疗。果糖酸钙为补钙药，钙离子是保持神经、肌肉和骨骼正常功能所必须的物质；对维持正常的心、肾、肺和凝血功能，以及细胞膜和毛细血管通透性也起重要作用。此外，钙还参与调节神经递质和激素的分泌与储存，氨基酸的摄取和结合、维生素B12的吸收等。
以维生素D2和果糖酸钙为有效活性成分的注射液，通用名为维D2果糖酸钙注射液，主要用于因缺乏维生素D2所引起的钙质代谢障碍的治疗。临床上，常用于软骨病与佝偻病的治疗，也广泛用于婴幼儿或儿童腹泻、喘息性支气管炎、咳嗽、多汗等的辅助治疗。该药物将维生素D2与有机钙剂混合使用，具有维生素D2的所有作用并且无需加服钙剂。
根据“全国医药产品大全”和已上市维D2果糖酸钙注射液说明书可以知道，维D2果糖酸钙注射液处方中含有聚山梨酯80和司盘-85，其中聚山梨酯80的化学名为聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯，该物质在水中容易发生氧化，氧化产物会造成人过敏、溶血；而司盘-85也有一定的毒性，现代注射剂中已经很少采用，有的还含有抑菌剂硝酸苯汞。这就是临床上时有过敏性休克甚至死亡等不良反应发生的根本原因。另外，维生素D2难溶于水，通常溶解于注射用油中使用，故已上市为白色半透明乳浊液，在贮藏过程中常出现乳液分层聚集，导致外观不合格等质量问题，并且药物在液体中的稳定性差、有效期短。因此，针对这些问题，需要开发维D2果糖酸钙注射剂的新剂型。CN1562044A公开了维D2果糖酸钙冻干乳剂及其制备方法，处方中不使用司盘-85和硝酸苯汞，改善了用药安全性。但是，由于乳剂生产工艺的特殊性，原辅料需要预先处理，制备过程需要乳化步骤，生产环境要求更加严格，致使生产过程复杂；由于临床使用需要复溶成乳液使用，致使产品质量控制更加困难，增加不安全因素。
发明内容
本发明的目的是解决现有维D2果糖酸钙注射剂处方存在的在水中容易发生氧化、稳定性差、有效期短的问题，改变成溶液型注射剂，增加临床用药的依从性和安全性，同时使生产过程更加简单，降低了生产成本。
实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种水溶性维D2果糖酸钙注射药物组合物，包括：（a）作为活性成份的维生素D2和果糖酸钙，（b）作为增溶剂的聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15）和聚山梨酯80的一种或两种，和（c）作为溶剂的注射用水。在本发明的药物组合物中，所述活性组分维生素D2与果糖酸钙的重量比为1∶5～50；所述活性组分维生素D2与溶剂注射用水的重量体积比为1毫克∶5～5000毫升。
在本发明的药物组合物中，还包括作为助溶剂的醇类，活性组分维生素D2与助溶剂的重量比1∶2～500。
在本发明的药物组合物中，所述助溶剂为甲醇、乙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或多种。
本发明的药物组合物的剂型为注射液和注射用冻干粉针剂。
在本发明的药物组合物中，所述注射液进一步包括其它常规辅料，包括但不限于稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂。
在本发明的药物组合物中，所述冻干粉针剂进一步包括其它常规辅料，包括但不限于稳定剂、渗透压调节剂、酸度调节剂、赋形剂。
在本发明的药物组合物中，所述维D2果糖酸钙注射液和冻干粉针剂的制备方法：包括如下顺序的步骤，将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解；将果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水；再将上述含维生素D2溶液和含果糖酸钙溶液混合成澄清透明的溶液；最后，在上步得到的澄清透明的溶液中加入活性炭除热原、过滤除菌、冲氮、灌装即得注射液；
对于冻干粉针剂，进一步还包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针剂的步骤。
相比现有技术，本发明提供的新型维D2果糖酸钙注射剂，具有如下优点：
1、其处方和制备工艺简单，药物稳定性获得提高，不含司盘-85和硝酸苯汞，临床用药时呈澄清透明溶液；为广大患者提供一种毒副作用小、生产工艺简单、成本较低、稳定性高、溶解性好、临床用药依从性高的维D2果糖酸钙注射剂。
2、本发明最独特的特点是将维D2果糖酸钙乳液型注射剂改变成溶液型注射剂，增加了临床用药的依从性和安全性，使生产过程更加简单。
本发明另一个独特的特点是简化了维D2果糖酸钙注射剂的处方和生产工艺，增加了临床用药的安全性，降低了生产成本。
3、本发明再一个独特的特点是将新型表面活性剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15，BASF公司生产）用于维D2果糖酸钙注射剂维生素D2的增溶，有利于降低现有维D2果糖酸钙注射液存在的过敏反应，更有利于婴幼儿患者的临床使用。
具体实施方案
下面通过具体优选实施方式对本发明作进一步描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明最终需要制备成维D2果糖酸钙注射液和冻干粉针剂进行应用，下面将根据不同的剂型，按照每1000瓶药品计算列举实施例进行进一步说明。
一、维D2果糖酸钙注射液
1、工艺过程：
（1）按处方将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液；（2）将果糖酸钙和其它水溶性辅料溶解于水获得澄清透明水溶液；（3）将含果糖酸钙水溶液缓缓边搅拌边加入含维生素D2溶液，混合成澄清透明溶液；（4）然后，按照常规注射液的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、冲氮、灌封等工序制备成澄清透明的维D2果糖酸钙注射液。列举实施例1到实施例11进行说明，但本发明不仅限于此。
2、处方：
实施例1：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例2：维生素D2 0.125g，果糖酸钙6.25g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例3：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 37.5g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例4：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例5：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至12.5L。
实施例6：维生素D2 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至2L。
实施例7：维生素D2 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1250L。
实施例8：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，聚山梨酯80 50g，乙醇6.25g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例9：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例10：维生素D2 0.125g，果糖酸钙0.625g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例11：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至526L。
二、维D2果糖酸钙冻干粉针剂
1、工艺过程：
（1）将维生素D2与助溶剂、增溶剂混合搅拌溶解成澄清透明溶液；（2）将果糖酸钙和其它水溶性辅料（含赋形剂）溶解于水获得澄清透明水溶液；（3）将含果糖酸钙水溶液缓缓边搅拌边加入含维生素D2溶液，混合成澄清透明溶液；（4）然后，按照常规冻干注射剂的制备方法，经过配制、活性炭处理、过滤除菌、灌装、冻干、压盖等工序制备成维D2果糖酸钙冻干粉针剂，用注射用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液溶解呈澄清透明溶液。列举实施例12到实施例17进行说明，但本发明不仅限于此。
2、处方：
实施例12：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.125g，乙醇1.25g，甘露醇60g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例13：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 37.5g，乙醇25g，甘露醇30g，葡萄糖20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例14：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 62.5g，乙醇0.25g，甘露醇60g，山梨醇20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例15：维生素D2 0.25g，果糖酸钙7.948g，Solutol HS 15 50g，乙醇25g，甘露醇150g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至2L。
实施例16：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，聚山梨酯80 50g，乙醇6.25g，甘露醇80g，乳糖20g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
实施例17：维生素D2 0.125g，果糖酸钙3.974g，Solutol HS 15 0.25g，聚山梨酯80 20g，乙醇10g，甘露醇80g，调节pH值6～7，注射用水溶液定容至1L。
3、稳定性试验研究：
利用上述本发明上述实施例2处方和实施例8处方进行稳定性试验。
试验条件和时间：避光，30℃，6个月。
检测指标：外观、不溶性微粒、维生素D2含量、有关物质、pH值等。
试验结果：6个月内，实施例2处方和实施例8处方的外观、不溶性微粒、pH值无显著变化，而市售乳剂有显著的分层现象；实施例2处方的维生素D2含量下降和有关物质增加显著高于实施例8处方，但明显由于市售乳剂。
4、刺激性试验研究：
利用本发明最优选实施例2和实施例8处方制备出的维D2果糖酸钙注射液和维D2果糖酸钙冻干粉针样品，按照“化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”，对全身用药的过敏性、溶血性、血管刺激性等进行了试验研究，以市售维D2果糖酸钙注射液为对照。结果表明：本发明制备出的维D2果糖酸钙注射液和维D2果糖酸钙冻干粉针对全身用药无溶血性、无血管刺激性和无过敏反应。