用于合成杀真菌剂的中间体的制备方法 【发明背景】
本发明包括用于合成杀真菌剂的中间体的化学上有效的一步合成法。
PCT国际公开No.WO89/04829、美国专利No.5,039,676和PCT国际公开No.WO93/09114公开了可用作杀真菌剂的取代的四氢呋吡咯化合物。已经知道有许多合成这类化合物的方法。特别是，共同拥有的共同未决美国序列号No.08/055,268公开了一种制备用于制备这类杀真菌剂的手性中间体的方法。式I的丙二酸二烷基酯衍生物(式中R是C1-C6烷基)是用于该方法的重要中间体。因此式I化合物的有效合成是通过该方法合成杀真菌剂化合物的一个关键因素。
美国序列号08/055,268公开了一种制备式I化合物的方法。该方法(如反应式I所示)包括使丙二酸二烷基酯阴离子(其中M+是适合的金属平衡离子，R是C1-C6烷基)与式II化合物(其中Z是选自Br、-OSO2CH2或-OSO2C6H4CH3的离去基团)反应，生成式I的化合物。但是，该方法的效率低，因为制备式II化合物需用多步法。
反应式1
Ahmar等人在Tetrahedron，43(3)，513-529(1987)及Ahmar等人在Tet.Lett.，25(40)，4505-4508(1984)中公开了丙二烯类化合物的碳钯化(Carbopalladation)方法。Ahmar等人的文献公开了涉及碘苯、丙二烯和钠代丙二酸二乙酯的碳钯化反应生成式IV化合物Ahmar等人的文献还报导了使用溴苯和1，2-癸二烯地反应。
发明概述
本发明包括制备式I化合物的方法其中R是C1-C6烷基，该方法包括在催化剂存在下，将式(IX)的二氟苯衍生物式中A是Br、I、-OS(O)2R2，或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、C1-C6烷基、芳基或取代的芳基，R3是C1-C6烷基，与丙二烯、通式CH2(CO2R)2的丙二酸二烷基酯(式中R是C1-C6烷基)和碱组成的混合物在极性有机溶剂中加热，生成式I的化合物。
优选地，A是Br、I、-OS(O2)R2或-OP(＝O)(OR3)2，其中R2是F、CF3、CH3、C6H5、-C6H4CH3、-C6H4CF3或萘基，R3是CH3或C2H5。优选地，R是乙基或甲基，催化剂是钯催化剂。优选地，碱是K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或磷酸盐，如Na3PO4或K3PO4。优选的溶剂包括DMF、THF、丙酮和乙腈。
更优选的是按上述的方法，其中所述的碱是Na3PO4或K3PO4，所述的催化剂选自Pd(dppe)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2。也更优选的是选自Pd2(dba)3和PdX2，其中X是Cl、Br或I，这些催化剂与式P(Ar)3的三芳基膦组合使用，其中Ar是选自苯基或邻甲苯基的芳基基团。最优选的是，所述催化剂是PdCl2(PPh3)2。最优选的是，A是Br。较好是将该混合物加热到40℃-120℃，最好60℃-80℃。
发明详述
这里所使用的术语：
“芳基”是指碳环芳族基团，如苯基或萘基；
“取代的芳基”是指带有1、2或3个独立地选自F、Cl、Br、CF3或C1-C6烷基的取代基的芳基基团；
“极性有机溶剂”是指能与水混溶并能溶解离子型化合物的有机溶剂，优选的溶剂包括DMF、DMSO、THF、丙酮和CH3CN；和
“碱”是指能脱除丙二酸二烷基酯中的质子生成相应的丙二酸酯盐的试剂。优选的碱包括K2CO3、Na2CO3、NaH、KH、NaOR1或KOR1，其中R1是C1-C6烷基，或磷酸盐，如Na3PO4或K3PO4。
本发明的催化剂是钯试剂，较好是能催化丙二烯的碳钯化反应生成π-烷基Pd配合物中间体的Pd(O)或Pd(II)化合物，这种中间体随后与丙二酸酯阴离子亲核试剂形成式I的化合物。优选的催化剂选自：1，2-双-(二苯膦基)乙烷合钯(O)，(Pd(dppe))；四(三苯膦)合钯(O)，(Pd(PPh3)4；氯化双(三苯膦)合钯(II)，(PdCl2(PPh3)2)；或通式P(Ar)3(式中Ar是选自苯基或邻甲苯基的芳基)的膦与三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(Pd2(dba)3)，或PdX2(其中X是Cl、Br或I)的组合。
本发明方法中所用的下列溶剂、试剂和配体的缩写形式如下：二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMSO)、三苯膦(PPh3)、1，2-双(二苯膦基)乙烷(dppe)、二亚苄基丙酮(dba)。
本发明包括按反应式A所示的制备式I化合物的方法：
反应式A
在反应式A中，用碱，优选NaH或KH，处理丙二酸二烷基酯，预先生成丙二酸酯阴离子的钠盐或钾盐。然后将该丙二酸酯的盐、式(IX)的二氟苯衍生物(优选1-溴-2，4-二氟苯)、极性有机溶剂(优选THF)、催化剂和丙二烯混合于密封的容器中，在1-30psig，优选5-15psig压力下加热至40-100℃，优选50-90℃，最优选70-80℃，以生成丙二酸二烷基酯1。
另一种方法是，在反应式A中，将丙二酸二烷基酯III与二氟苯衍生物(IX)、碱、极性溶剂，和催化剂混合。碱较好是Na2CO3、K2CO3、Na3PO4或K3PO4，最好是Na3PO4。极性溶剂较好是DMF、DMSO、THF、丙酮或CH3CN，最好是DMF。催化剂较好是Pd(dppe)、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2，或P(Ar)3与Pd2(dba)3或PdX2的组合，其中Ar和X的定义同上，更好是PdCl2(PPh3)2。所形成的混合物加热至40-120℃，优选50-90℃，最优选70-80℃，并用丙二烯加压至1-30Psig，优选1-15psig，最优选1-10psig。加热要维持到大约消耗了1.3当量丙二烯为止。然后将混合物冷却至室温，用稀酸如含水硫酸骤冷，用适当的溶剂如庚烷萃取，以便得到式I化合物。
原料二氟苯衍生物(IX)，如1-溴-2，4-二氟苯是已知物质，可从市场上购得，或通过现成的方法制备。例如其中A是-OS(O)2R2或OP(＝O)(OR3)2的式(IX)的化合物可通过已知的方法从市售的2，4-二氟苯酚制备。
下面的制备和实例是本发明方法的说明性例子。
实例1
将1g氯化双(三苯膦)合钯(II)、300ml DMF、100g1-溴-2，4-二氟苯、165ml丙二酸二乙酯和210g Na3PO4混合于在氮气围(1Psig)下的密封容器中。将该混合物加热至75℃，慢慢加入26g丙二烯，其加入速率应使得压力保持在10Psig以下。在70-75℃继续加热24小时。冷却至室温，然后将该混合物慢慢倒入到50ml浓硫酸和500ml水的混合物中。用600ml庚烷萃取，并用水(2×100ml)洗涤庚烷萃取物。将萃取物蒸馏，浓缩至300ml体积。加入5g马来酐，在回流下将该混合物加热4小时。冷却至室温，加入400ml水和30g K2CO3，然后再搅拌3小时。将两层分离，用水(2×100ml)洗涤庚烷层，然后将庚烷溶液浓缩成残留物，得到139g标题化合物。
在上面实例中，马来酐处理是用来除去式(V)的二烯杂质：这种二烯(V)与马来酐反应生成一种酐，这种酐随后用碱水处理会发生水解生成双阴离子(VI)，其过程如反应式2所示。化合物(VI)留在水溶液中。化合物VIII(见下面实例2)经受同样的反应，直到它能存在的程度，因而也通过马来酐/碱水处理而除去。
反应式21)马来酸酐
实例1的标题化合物也可按照基本上与实例1所述相同方法用表1所示的碱、催化剂和溶剂制备。
表1 实例 催化剂 碱 溶剂 1A Pd2(dba)3+dppe K2CO3 丙酮 1B Pd2(dba)3+dppe K2CO3 DMF 1C Pd2(dba)3+PPh3 K2CO3 DMF 1D PCl2(PPh3)2* K2CO3 DMF*加入丙二烯后在70℃的初始反应压力为43psi。
实例2
将2，4-二氟溴苯、1-2当量丙二酸二乙酯和碱与钯催化剂溶液混合于适当的容器中，进行了一系列的实验。催化剂是PdCl2(Ph3)2(1-3％重量)，但实验2A除外，该实验用PdCl2/dppe作为催化剂。在多数实验中，容器是密封的，用氮气吹洗，然后抽空。然后将丙二烯加入到该抽空的容器中，将混合物加热至约72℃，记下初始压力。另一种方式是，在实验2P、2Q、2S和2T中，将丙二烯加入到装有调节器的抽空的冷却气体样品管中。然后以3psig的压力将丙二烯加入到加热了的反应器(约72℃)中。在任何一种情况下，加热都要维持16-24小时，并用HPLC(ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水，1ml/分钟)分析反应混合物。
这些实验的具体反应条件及结果总结在表2中。这些结果包括用HPLC测定的下列8种化合物中每一种的百分数：
标题化合物，即其中R为乙基的化合物1，停留时间为7.8分钟；
未反应的原料(S.M.)，停留时间为5.3分钟；
二烯杂质，如化合物V，停留时间为6.8分钟；
鉴定为化合物VII的杂质，其结构式为：停留时间为19.6分钟；
鉴定为化合物VIII的杂质，其结构式为：停留时间为18.3分钟；和
三种未确定的杂质，用A、B和C表示，停留时间分别为7.2分、12.3分和22.8分。
表2 反应条件 产品的HPLC分析实验号 1-Br- 2，4-二 F-C6H3 溶剂 Mol％ 丙二烯 初始 压力 72℃ (psig) 碱 Mol ％ 碱 ％ I ％ S.M. ％ V ％ VII ％ VIII ％ A ％ B ％ C 2A 10g DMF 120 20 K2CO3 3.25 70.2 3.0 6.6 15.3 0 0 2.8 1.9 2B 10g DMSO 120 20 K2CO3 3.25 35.8 32.4 3.4 21.7 0 4.1 2.5 0 2C 10g 丙酮 111 30 K2CO3 3.25 70.7 5.4 0.6 11.1 0 1.0 7.3 3.9 2D 10g CH3CN 120 28 K2CO3 3.25 67.9 4.5 0.5 13.3 0 0.5 8.5 4.9 2E 10g THF 120 33 K2CO3 3.25 58.6 20.1 1.2 9.9 0 0.4 7.2 2.5 2F 10g DMF 150 21 Hünigs 碱+ LiCl 1.3 (1.3 LiCl) 49.5 5.1 29.5 11.7 4.4 0 0 0 2G 10g DMF 125 42 K2CO3 5.0 69.8 9.5 1.6 7.1 0 4.2 7.1 0.7 2H 5g DMF 221 na Li2CO3 5.0 2.6 95.2 2.2 0 0 0 0 0 2J 10g DMF 130 17 K2CO3 3.25 72.8 1.6 2.3 18.2 0.8 1.3 2.3 0.8 2K 10g DMF 120 17 K2CO3 5.0 70.8 2.0 3.0 10.1 0 11.2 0 0.6 2L 5g DMF 150 22 K2CO3 5.0 53.2 28.3 7.6 6.6 0.3 3.1 0.4 0.4 2M 25g DMF 120 30 K2CO3 5.0 66.2 2.9 4.2 10.2 0.6 9.9 6.0 0 2N 5g DMF 140 22 K2CO3+ LiCl 5.0 (2.0 of LiCl) 52.1 37.8 2.9 5.4 0.2 0.4 1.2 0 2O 25g DMF 114 25 Na3PO4 5.0 38.6 53.5 3.1 3.0 0.1 0 1.1 0.5 2P 16.2g DMF 111 3 K2CO3+ LiCl 3.25 (1.3 LiCl) 71.6 1.8 1.8 18.2 0.4 3.0 2.3 0.9 2Q 15.8g DMF 110 3 Na3PO4 3.0 73.6 10.9 5.2 7.4 0.3 0 2.0 0.7 2R 10g 丙酮 116 20 Na3PO4 2.0 30.6 66.9 1.1 0.9 0 0 0.5 0 2S 16.5g DMF 120 3 Na3PO4 5.0 78.1 4.3 4.5 7.7 0.3 0 3.2 1.8 2T 12.2g DMF 150 3 Na3PO4 7.5 76.6 6.7 6.8 4.3 0.3 0 3.3 2.0实例3
用庚烷(2×80ml)洗涤2.9g(2当量)NaH(在油中的60％分散液)。将洗过的NaH与60ml DMF混合，然后慢慢加入11.0g(68.8mmol)丙二酸二乙酯，同时保持反应温度低于30℃。将所得到的混合物搅拌30分钟，以生成钠代丙二酸二乙酯。
将0.39g Pd2(dba)3、0.34g dppe和10ml DMF混合于适当的容器中并用氮气吹扫。加入6.6g 2，4-二氟溴苯和上面制备的钠代丙二酸酯溶液，然后将该混合物冷却至约-45℃。往该容器中加入丙二烯，然后用氮气加压至7.5psi。在55-65℃将该混合物搅拌10小时。冷却至-45℃，加入更多的丙二烯，然后在75-80℃搅拌24小时。冷却至室温，加入丙二烯，并在75-80℃加热4小时。将反应混合物倒入到冰-冷水中，用300ml己烷萃取。过滤，然后用500ml EtOH稀释庚烷萃取物。所得溶液的HPLC分析表明存在7g(86％产率)标题化合物。[HPLC分析是用ZorbaxRX-C-8柱，75∶25的MeOH/水，1ml/分进行的]。标题化合物是用真空浓缩法分离的。
实例4
为了进行比较，按照Ahmar等人在Tetrahedron，43(3)，513-526(1987)中所述方法B使1-溴-2，4-二氟苯、钠代丙二酸二乙酯和丙二烯进行反应。产物分离后被鉴定为标题化合物，但含有50％产率的二烯(V)杂质