本发明涉及一种制备萘衍生物的方法。更详细地说它涉及制备式（Ⅰ）萘衍生物的新方法 式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为低级烷基。
此萘衍生物和其在药学上可接受的盐类作为低脂血剂（hypolipidemic agent）是有用的。
至今为止已知上述的萘衍生物可用以下方法制备：3，4-（二低级烷氧基）苯甲醛与2-溴代-3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛反应，所得产物与乙炔二羧酸二低级烷基酯反应（US.专利No.4，771，072）。
但是已知方法对在工业规模上制备萘衍生物（Ⅰ）是有缺点的，因为用作起始化合物的2-溴代-3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛必须在其缩醛化作用前通过溴代3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛来制备，所以不可能避开使用既有害又很难操纵的溴。
本发明的一个目的在于提供一种制备萘衍生物（Ⅰ）而不使用溴的新方法。本发明的另一个目的在于提供一种可从3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛制备萘衍生物（Ⅰ）仅需二步的新方法。本发明的其它目的在于提供工业上有利的制备萘衍生物（Ⅰ）的中间体的方法。
根据各种研究的结果，本发明的发明人现发现在非溴代3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛和3，4-二（低级烷氧基）苯甲醛之间发生加成反应，以高收率给出2-[3，4-二（低级烷氧基）-α-羟苄基]-3，4，5-三（低级烷氧基）苯甲醛-低级烷基缩醛。
根据本发明，萘衍生物（Ⅰ）或其在药学上可接受的盐可通过以下步骤制备：
A）式（Ⅱ）的二（低级烷氧基）苯甲醛，式中
R3、R4如上所定义，与式（Ⅲ）地三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛，式中R5、R6和R7如上所定义，R8为低级烷基，进行反应，以给出式（Ⅳ）的α-羟苄基苯甲醛化合物，式中R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定义;
B）化合物（Ⅳ）或其盐与式（Ⅴ）乙炔二羧酸酯进行反应，
式中R1和R2如上所定义;
C）如果需要，将产物进一步转化成其在药学上可接受的盐。
在以上所提到的反应中，用R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8代号表示的低级烷基包括具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基或丁基。
二（低级烷氧基）苯甲醛（Ⅱ）和三（低级烷氧基）苯甲醛二低级烷基缩醛（Ⅲ）的反应，可在溶剂中在有机锂化合物存在下进行。有机锂化合物的例子包括低级烷基锂，例如正丁基锂，芳基锂如苯基锂，以及二低级烷基氨基化锂如二异丙基氨基化锂。以上反应中所用的有机锂化合物的优选量为每摩尔化合物（Ⅲ）1-3摩尔，尤其是1-2摩尔。己烷、四氢呋喃、醚、二氧杂环己烷苯、甲苯、二甲苯等等均可用作溶剂。进行反应温度优选为-70-40℃，尤其是-20-20℃。
α-羟苄基苯甲醛二低级烷基醛化合物（Ⅳ）和乙炔二羧酸酯（Ⅴ）的反应可在酸存在下或是在溶剂中或是没有溶剂下进行。所说的酸的例子包括无机酸类如盐酸或硫酸，以及有机酸类如甲酸、乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。如果反应在溶剂中进行，与化合物（Ⅱ）和化合物（Ⅲ）的反应中所使用的相同溶剂可被优选作为溶剂使用。反应优选在0-150℃温度下进行，尤其是50-100℃。
这样获得的萘衍生物（Ⅰ），能通过用碱如碱金属氢氧化物（例如氢氧化钠），碱土金属氢氧化物（例如氢氧化锂）或氢氧化季铵处理所述化合物，转化成其在药学上可接受的盐。
如前面所提到的，与在US.专利No.4，771，072中公开的已知方法相比，本发明的方法更有利得多，因为可以不用有害的溴来制备萘衍生物（Ⅰ），并且能少用一步骤制备所说的衍生物（Ⅰ）。
实施例1
（1）196.2克3，4，5-三甲氧基苯甲醛、127.3克三甲氧基甲烷、200毫升甲醇和0.1克盐酸的混合物回流3小时。在冷却反应混合物后，加入0.2克24%甲醇钠的甲醇溶液，减压蒸浓混合物以去除溶剂。在残余物中加入150毫升四氢呋喃，减压下蒸浓混合物以去除溶剂。这样得到243克3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛，为淡黄色油状物。
Neat
IRν （cm-1）：1600，1500，1460，1420，1360，1230，840。
max
（2-a）在含有48.5克3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛的485毫升四氢呋喃中，边加入136毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液，边在0℃搅拌20分钟。再在0℃搅拌混合物30分钟，加入33.2克3，4-二甲氧基苯甲醛。在0-10℃搅拌混合物2小时后，加入780毫升水与780毫升乙酸乙酯，在摇振混合物后，分离出有机层，用水洗涤，减压蒸浓以去除溶剂。这样得到81.0克2-（3，4-二甲氧基-α-羟苄基）-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛，为黄色油状物。
Neat
IRν （cm-1）：3500，2930，1600
max
（2-b）在含有48.5克3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛的485毫升苯中，边加入136毫升1.6M正丁基锂的己烷溶液，边在0℃搅拌约20分钟。进一步在0℃搅拌混合物30分钟，加入33.2克3，4-二甲氧基苯甲醛。在0-10℃搅拌混合物2小时后，加入485毫升水和16克柠檬酸。在摇振混合物后，分离出有机层，用水洗涤，减压下蒸浓以去除溶剂。这样得到78.5克2-（3，4-二甲氧基-α-羟苄基）-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲茎缩醛，为黄色油状物。此产物的物理化学性质是与在（2-a）节中获得的产物一样的。
（2-c）在含有48.5克3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛的485毫升四氢呋喃溶液中，边加入136毫升1.6M正丁基锂的甲苯溶液，边在0℃搅拌约20分钟。进一步在℃搅拌混合物30分钟，加入33.2克3，4-二甲氧基苯甲醛。在0-10℃搅拌混合物2小时后，加入780毫升水和780毫升乙酸乙酯。在摇振混合物后，分离出有机层，用水洗涤，减压下蒸浓以去除溶剂，这样得到79.5克2-（3，4-二甲氧基-α-羟苄基）-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛，为黄色油状物。
这产物的物理化学性质是与在（2-a）节中获得的产物相同的。
（3）49.5克2-（3，4-二甲氧基-α-羟苄基）-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛溶解于35毫升甲苯中。向溶液中加入14.2克乙炔二羧酸二甲酯和19毫克对甲苯磺酸-水合物，混合物回流3小时。在冷却反应混合物之后，加入200毫升甲醇，让混合物在-30℃保持过夜。过滤收集析出的晶体，在乙酸乙酯中重结晶，得到33.1克1-（3，4-二甲氧苯基）-2，3-双（甲氧羰基）4-羟基-6，7，8-三甲氧基萘，为无色棱晶。
熔点：182-183℃
Nujol
IRν （cm-1）：2950，1740，1660，1510，810
max
（4）含有4.86克1-（3，4-二甲氧苯基）-2，3-双（甲氧羰基）-4-羟基-6，7，8-三甲氧基苯的100毫升四氢呋喃溶液加入到含0.387克62.5%氢化钠的10毫升四氢呋喃悬浮液中，边加入边在室温下搅拌，在同样的温度下搅拌混合物1小时。然后在低于30℃温度下减压蒸浓混合物以去除溶剂，残余物用石油醚研制，以给出4.8克1-（3，4-二甲氧苯基）-2，3-双（甲氧羰基）-4-羟基-6，7，8-三甲氧基萘钠盐，为粉状物。
KBr
IRν （cm-1）：1710（s），1680，1600
max
实施例2
40.8克2-（3，4-二甲氧基-α-羟苄基）-3，4，5-三甲氧基苯甲醛二甲基缩醛和17.0克乙炔二羧酸二乙酯经如实施例1-（3）中所述的相同方法处理，产生1-（3，4-二甲氧苯基）-2，3-双（乙氧羰基）-4-羟基-6，7，8-三甲氧基萘。收率43%
熔点：138-140℃
实施例3-6
（1）相应的起始化合物用如实施例1-（1）和（2）中所述相同方法处理，产生在1中所示化合物。
＊在实施例4-（1）和6-（1）中获得的产物不经测定其物理化学性质而用于随后的反应。
（2）在节（1）中获得的化合物和乙炔二羧酸二甲酯用如实施例1-（3）中所述的相同方法处理，获得表2中所示的下列化合物。