肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法.pdf

本发明公开了一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：第一步，将氢氧化钠水溶液、水合肼，加入到反应釜中，搅拌成均相，冷却后向反应釜内滴加氯乙酸水溶液，之后搅拌反应；第二步，将得到的混合溶液减压蒸馏，除去混合溶液中的水，降温后加入盐酸，搅拌反应后，除去混合液中的水分；第三步，制备氯化氢乙醇溶液；第四步，将第三步得到的氯化氢乙醇溶液加入第二步所得到的产物中，加热回流反应；第五步，将第四步所得到的反应液热过滤后冷却滤液，再次过滤可得产品粗品，将粗品在工业乙醇中重结晶，即可得到肼基乙酸乙酯盐酸盐纯品。本发明的方法适应于工业化生产路径，反应时间短、收率高、成本低、产品质量好。

权利要求书
1.  一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将氢氧化钠水溶液、水合肼，加入到反应釜中，搅拌成均相，开启制冷系统使反应釜冷却，然后向反应釜内滴加氯乙酸水溶液，滴加完毕后搅拌反应；
第二步，将第一步得到的混合溶液减压蒸馏，除去混合溶液中的水，降温后加入盐酸，搅拌反应后，将反应液减压蒸馏，除去混合液中的水分；
第三步，向乙醇中通入高纯度氯化氢气体，制备氯化氢乙醇溶液；
第四步，将第三步得到的氯化氢乙醇溶液加入第二步所得到的产物中，加热回流反应；
第五步，将第四步所得到的反应液热过滤后冷却滤液，再次过滤可得产品粗品，将粗品在工业乙醇中重结晶，即可得到白色片状的肼基乙酸乙酯盐酸盐纯品。

2.  根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第一步中的氢氧化钠溶液为20-30％水溶液、水合肼为40％-80％水合肼，滴加的氯乙酸水溶液为3-5mol/L；制冷系统使反应釜内温度降到0--10℃；滴加完氯乙酸水溶液后进行搅拌反应的温度为0--10℃，搅拌时间为10-12小时。

3.  根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第二步中所加入的盐酸为5％的工业浓盐酸；第一次除去混合液中的水后温度降至0℃，搅拌反应的温度为0℃，搅拌反应的时间为1-2小时。

4.  根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第三步中氯化氢乙醇溶液的含量为80-100g/L。

5.  根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第四步中，加热回流反应的温度为80-100℃，反应时间为5-10小时。

6.  根据权利要求1所述的肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，第五步中将滤液冷却至0℃，重结晶所用的乙醇为95-98％的工业乙醇。

说明书肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属于精细有机化工中间体的工业化制备技术，特别是一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
肼基乙酸乙酯盐酸盐是一种重要的精细有机化工中间体，主要作为药物合成的重要中间体，有着广泛的应用范围。
英国专利GB-952400公开了一种制备肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法。该方法将氢氧化钠水溶液、氯乙酸和99％水合肼混合，然后加入盐酸酸化，在加入氯化氢乙醇溶液回流酯化得到肼基乙酸乙酯盐酸盐。该方法采用了99％的水合肼和苯，使得原料成本高，且生产危险系数较高。另外该方法反应条件的控制过于宽泛，对产品的收率有较大的影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，适应于工业化生产路径，反应时间短、收率高、成本低、产品质量好，减少影响生产安全和环境污染的因素。
实现本发明目的的技术解决方案为：一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，将氢氧化钠水溶液、水合肼，加入到反应釜中，搅拌成均相，开启制冷系统使反应釜冷却，然后向反应釜内滴加氯乙酸水溶液，滴加完毕后搅拌反应；
第二步，将第一步得到的混合溶液减压蒸馏，除去混合溶液中的水，降温后加入盐酸，搅拌反应后，将反应液减压蒸馏，除去混合液中的水分；
第三步，向乙醇中通入高纯度氯化氢气体，制备氯化氢乙醇溶液；
第四步，将第三步得到的氯化氢乙醇溶液加入第二步所得到的产物中，加热回流反应；
第五步，将第四步所得到的反应液热过滤后冷却滤液，再次过滤可得产品粗品，将粗品在工业乙醇中重结晶，即可得到白色片状的肼基乙酸乙酯盐酸盐纯品。
本发明与现有技术相比，其显著优点：采用了低浓度的水合肼和合理的反应温度条件控制，降低了生产的危险系数，提高了总体反应收率，适用于工业化生产，反应时间短、收率高、成本低、产品质量好，最终产品收率为40％，纯度≥98.5％(HPLC)，熔点147-148℃。
具体实施方式
本发明的一种肼基乙酸乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步，将氢氧化钠水溶液、水合肼，加入到反应釜中，搅拌成均相，开启制冷系统使反应釜冷却，然后向反应釜内滴加氯乙酸水溶液，滴加完毕后搅拌反应；上述氢氧化钠溶液为20-30％水溶液、水合肼为40％-80％水合肼，滴加的氯乙酸水溶液为3-5mol/L；制冷系统使反应釜内温度降到0--10℃；滴加完氯乙酸水溶液后进行搅拌反应的温度为0--10℃，搅拌时间为10-12小时。
第二步，将第一步得到的混合溶液减压蒸馏，除去混合溶液中的水，降温后加入盐酸，搅拌反应后，将反应液减压蒸馏，除去混合液中的水分；上述所加入的盐酸为5％的工业浓盐酸；第一次除去混合液中的水后温度降至0℃，搅拌反应的温度为0℃，搅拌反应的时间为1-2小时。
第三步，向乙醇中通入高纯度氯化氢气体，制备氯化氢乙醇溶液；上述氯化氢乙醇溶液的含量为80-100g/L。
第四步，将第三步得到的氯化氢乙醇溶液加入第二步所得到的产物中，加热回流反应；上述加热回流反应的温度为80-100℃，反应时间为5-10小时。
第五步，将第四步所得到的反应液热过滤后冷却滤液至0℃，再次过滤可得产品粗品，将粗品在工业乙醇中重结晶，即可得到白色片状的肼基乙酸乙酯盐酸盐纯品。上述重结晶所用的乙醇为95-98％的工业乙醇。
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述：
实施例1
向1000L反应釜中加入40％水合肼125公斤，20％氢氧化钠水溶液400公斤，将反应釜降温至0℃。搅拌下滴加5mol/L的氯乙酸水溶液200L。然后再0℃条件下，搅拌反应10小时。
将所得反应液进行减压蒸馏，蒸馏出去500L水后，降低釜内温度至0℃。然后滴加35％盐酸180L，0℃条件下搅拌1.5小时。然后减压蒸馏除去反应釜中的水分。
将浓度为80g/L的氯化氢乙醇溶液300L加入上面所得中间体中，加热回流反应10小时。反应完毕趁热过滤出去固体杂质。
将前面过滤所得滤液降温至25℃，过滤得浅黄色固体为产品的粗品。然后用含量为98％的工业乙醇进行重结晶，得到白色片状产品58.7公斤，收率38％，纯度98.5％，熔点147-148℃。
实施例2
向1000L反应釜中加入80％水合肼62.5公斤，20％氢氧化钠水溶液400公斤，将反应釜降温至-5℃。搅拌下滴加4mol/L的氯乙酸水溶液250L。然后再0℃条件下，搅拌反应8小时。
将所得反应液进行减压蒸馏，蒸馏出去500L水后，降低釜内温度至0℃。然后滴加35％盐酸180L，0℃条件下搅拌1.5小时。然后减压蒸馏除去反应釜中的水分。
将浓度为90g/L的氯化氢乙醇溶液250L加入上面所得中间体中，加热回流反应8小时。反应完毕趁热过滤出去固体杂质。
将前面过滤所得滤液降温至25℃，过滤得浅黄色固体为产品的粗品。然后用含量为98％的工业乙醇进行重结晶，得到白色片状产品60.3公斤，收率39％，纯度98.5％，熔点147-148℃。
实施例3
向1000L反应釜中加入80％水合肼62.5公斤，30％氢氧化钠水溶液270公斤，将反应釜降温至-10℃。搅拌下滴加3mol/L的氯乙酸水溶液330L。然后再0℃条件下，搅拌反应8小时。
将所得反应液进行减压蒸馏，蒸馏出去500L水后，降低釜内温度至0℃。然后滴加35％盐酸180L，0℃条件下搅拌1.5小时。然后减压蒸馏除去反应釜中的水分。
将浓度为100g/L的氯化氢乙醇溶液200L加入上面所得中间体中，加热回流反应6小时。反应完毕趁热过滤出去固体杂质。
将前面过滤所得滤液降温至25℃，过滤得浅黄色固体为产品的粗品。然后用含量为98％的工业乙醇进行重结晶，得到白色片状产品63.4公斤，收率41％，纯度98.5％，熔点147-148℃。