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1、(10)申请公布号 CN 103724307 A (43)申请公布日 2014.04.16 CN 103724307 A (21)申请号 201210385484.7 (22)申请日 2012.10.12 C07D 307/93(2006.01) (71)申请人 天津尚德药缘科技有限公司 地址 300384 天津市南开区华苑产业区兰苑 路 5 号工房时代 2 期 C 座 926 室 申请人 南开大学 (72)发明人 邱传将 陈悦 张泉 (54) 发明名称 含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方 法 (57) 摘要 本发明涉及式 (I) 含笑内酯二甲基胺富马酸 的晶型及制备方法， 所述晶型的制备。
2、方法操作简 单， 易于工业化， 且采用乙酸乙酯为溶剂， 安全性 高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103724307 A CN 103724307 A 1/1 页 2 1. 一种如下式 (I) 结构的化合物的晶型 A， 该晶体的 X- 射线粉末衍射谱图具有以下反射信号 (2) ： 2. 权利要求 1 所述的化合物的晶型 A 的制备方法， 通过将所述化合物加热溶解并重结 晶的方法得到产品， 其特征在于使用乙酸乙酯作溶剂， 其中乙。
3、酸乙酯的用量为式 (I) 结构 的化合物的 10 100 倍 ； 加热所需温度为 20 80。 3. 权利要求 3 所述的制备方法的特征在于， 乙酸乙酯的用量为式 (I) 结构的化合物的 20 倍 ； 加热所需温度为 77。 权 利 要 求 书 CN 103724307 A 2 1/3 页 3 含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物技术领域， 具体地， 涉及含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型及其 制备方法。 背景技术 0002 专利 CN101978959A 公开了含笑内酯及其衍生物、 其药物组合物用于治疗癌症的 用途， 其中包括了式 (II) 化合物， 含笑。
4、内酯二甲基胺。活蝴试结果表明， 式 (II) 化合物对 受试细胞包括 ： HepG-2、 Ec9706、 SGC7901、 SW1116、 A498、 ASPC-1、 HT-29、 HeLa、 GL15、 B16F1、 T24、 SKOV3、 SW579、 PC-3， 均显示出较强的抑制活性 ； 而且对正常细胞在 50M 时， 未表现出 明显的杀伤作用。 0003 0004 WO2011/131103A1 公开了， 包括式 (I) 化合物在内的含笑内酯衍生物或其盐、 其药 物组合物、 制备方法以及用于制备治疗抗癌药物的用途。但其中没有讲述式 (I) 化合物晶 型的问题， 目前未见关于式 (I)。
5、 化合物晶型方面的报道。本发明提供了式 (I) 含笑内酯二 甲基胺富马酸盐的晶型及其制备方法。 0005 发明内容 0006 本发明的目的在于提供一种式 (I) 化合物含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型， 即 晶型 A。本发明的另一目的在于提供式 (I) 化合物晶型的制备方法。 0007 式 (I) 化合物含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型 A 的特征 ： 0008 其 X- 射线粉末衍射谱图反射角 2 如下所示 ： 说 明 书 CN 103724307 A 3 2/3 页 4 0009 0010 其 X- 射线粉末衍射谱图见图 1。 0011 本发明同时公开了， 式 (I) 化合物晶型 A 的制备方。
6、法。 0012 通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品， 其特征在于使用乙酸乙酯 作溶剂， 其中乙酸乙酯的用量为式 (I) 结构的化合物的 10 100 倍 ； 加热所需温度为 20 80。 附图说明 0013 本发明申请中包括的附图是说明书的一个构成部分， 附图与说明书和权利要求一 起用于说明本发明的实质内酯， 用于更好地理解本发明。 0014 图 1 为式 (I) 化合物含笑内酯二甲基胺富马酸盐的晶型 A 的 X- 射线粉末衍射谱 图。 具体实施方式 0015 为了理解本发明， 下面以实施例进一步说明本发明， 但不意于限制本发明的保护 范围。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号 ：。
7、 X-ray ： CuKa40kv100mA。 0016 实施例 1 ： 式 (I) 化合物晶型 A 的制备 ： 0017 将式 (I) 化合物 (1g) 与乙酸乙酯 (11mL) 混合， 加热回流， 搅拌打浆， 自然冷却， 过 滤， 乙酸乙酯洗涤， 得到晶型 A 样品 0.9g。 0018 实施例 2 ： 式 (I) 化合物晶型 A 的制备 ： 0019 将式 (I) 化合物 (1g) 与乙酸乙酯 (50mL) 混合， 加热回流， 搅拌打浆， 自然冷却， 过 滤， 乙酸乙酯洗涤， 得到晶型 A 样品 0.92g。 说 明 书 CN 103724307 A 4 3/3 页 5 0020 实施例。
8、 3 ： 式 (I) 化合物晶型 A 的制备 ： 0021 将式 (I) 化合物 (1g) 与乙酸乙酯 (111mL) 混合， 加热回流， 搅拌打浆， 自然冷却， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 得到晶型 A 样品 0.9g。 0022 实施例 4 ： 式 (I) 化合物晶型 A 的制备 ： 0023 向装配有机械搅拌、 温度计、 回流冷凝管的 250mL 圆底烧瓶中， 加入富马酸 (1.98g， 17mmol)， 乙酸乙酯 (2.5mL)， 搅拌， 加热至 77 ； 将式 (II) 化合物 (5.0g， 17mmol) 与乙酸乙酯 (15mL) 混合均匀， 滴加至反应当中， 剧烈搅拌 ； 滴加完毕后， 反应液于 77保温 3 小时 ； 停止加热， 于搅拌状态下， 自然降至室温， 过滤， 乙酸乙酯洗涤， 真空干燥 24 小时， 得 到晶型 A 样品 3.6g。 0024 本发明提供的晶型和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员 可以借鉴本发明的内容适当改变原料、 工艺条件等环节来实现相应的其它目的， 其相关改 变都没有脱离本发明的内容， 所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见 的， 都被视为包括在本发明的范围之内。 说 明 书 CN 103724307 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103724307 A 6 。