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1、(10)申请公布号 CN 103351358 A (43)申请公布日 2013.10.16 CN 103351358 A *CN103351358A* (21)申请号 201310276822.8 (22)申请日 2013.07.03 C07D 277/14(2006.01) (71)申请人 北京化工大学 地址 100029 北京市朝阳区北三环东路 15 号 144# (72)发明人 许家喜 黄忠衍 (54) 发明名称 一种 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制 备方法 ： 二硫代碳酸O,S- 二烷基酯与N- 烯丙基 氨基甲酸叔。
2、丁酯通过自由基加成反应得到含有 氨基甲酸酯基的黄原酸酯， 再经酸催化环化得到 5- 取代 2- 噻唑烷酮。该制备方法原料简单易得， 操作方便， 适合于大规模生产。 所得到的化合物可 以作为重要的有机和药物合成中间体等。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 (10)申请公布号 CN 103351358 A CN 103351358 A *CN103351358A* 1/1 页 2 1.一种5-取代2-噻唑烷酮的制备方法， 将式1所示的黄原酸酯与N-烯丙基氨基甲 酸叔丁酯反应得到含有氨基。
3、甲酸酯基的黄原酸酯 2， 再经酸催化环化反应， 得到式 3 所 示的 5- 取代 2- 噻唑烷酮 ； 其中 ： R1表示具有 3 15 个碳原子的烷酰基亚甲基、 具有 5 15 个碳原子的环烷基 酰基亚甲基、 具有 6 15 个碳原子的环烷基烷酰基亚甲基、 具有 8 15 个碳原子的芳甲酰 基亚甲基、 具有 8 15 个碳原子的芳氧酰基亚甲基、 具有 3 15 个碳原子的烷氧酰基亚甲 基、 具有 9 15 个碳原子的芳烷氧酰基亚甲基、 具有 8 15 个碳原子的芳并噻唑 -2- 基亚 甲基、 具有 8 15 个碳原子的芳并噁唑 -2- 基亚甲基、 具有 5 15 个碳原子的杂芳环亚甲 基、 邻。
4、苯二甲酰亚胺亚甲基、 丁二酰亚胺亚甲基、 腈甲基 ； R2表示具有 1 15 个碳原子的烷 基、 具有 3 15 个碳原子的环烷基、 具有 4 15 个碳原子的环烷基烷基、 具有 6 15 个碳 原子的芳基、 具有715个碳原子的放烷基 ； 其中的烷基可以是直链和支链， 环烷基和芳基 可以是并环， 芳基可以含有烷基、 烷氧基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基。 2. 如权利要求 1 所述的 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法， 其特征在于所用的引发剂选 自 ： 过氧月桂酰、 过氧苯甲酰、 过氧化环己酮、 叔丁基过氧化氢、 偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚 腈及其混和物。 3. 如权利要求 1 所述的 。
5、5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法， 其特征在于所用的酸催化剂 通常为甲酸、 三氟乙酸、 盐酸、 硫酸和磷酸， 所用的溶剂通常为水、 四氢呋喃、 二氧六环、 二氯 甲烷、 氯仿、 1,2- 二氯乙烷、 四氯乙烯、 环己烷、 2- 丁酮、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或它 们的混合物。 4. 如权利要求 1 所述的 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法， 其特征在于所述反应在 10 oC 140 oC 的温度下搅拌反应。 权 利 要 求 书 CN 103351358 A 2 1/9 页 3 一种 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域， 。
6、具体涉及 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法。 背景技术 0002 噻唑烷酮结构存在于许多天然产物中， 在药物以及现代有机合成化学中具有重要 作用。含有噻唑烷酮结构的化合物具有抗癌 （Sonnenschein, R. N.; Johnson, T. A.; Tenney, K.; Valeriote, F. A.; Crews, P. J. Nat. Prod.2006, 69, 145; Amagata, T.; Johnson, T. A.; Cichewicz, R. H.; Tenney, K.; Mooberry, S. L.; Media, J.; Edelstein, M.; 。
7、Valeriote, F. A.; Crews, P. J. Med. Chem. 2008, 51, 7234.） 和抗 HIV活性 （Oiry, J.; Puy, J-Y.; Mialocq, P.; Clayette, P.; Fretier, P.; Jaccard, P.; Dereuddre-Bosquet, N.; Dormont, D.; Imbach, J. L. J. Med. Chem.1999, 42, 4733.） 。还具有杀菌、 杀虫、 抗炎、 抗惊厥、 抗甲状腺病等作用 （Singh, S. P.; Parmar, S. S.; Raman, K.; Stenbe。
8、rg, V. I. Chem. Rev.1981, 81, 175.） 。在农业上用作安 全杀虫剂 （Qin, S.; Gan, J.; Liu, W.; Becker, J. O. J. Agric. Food Chem.2004, 52, 6239.） 。因此， 对该类化合物的合成以及活性研究受到了广泛关注。最简单的合成方 法是通过氨基硫醇与提供羰基源化合物的环化反应合成或氨基乙醇在蒙脱土或吡啶等的 催化下直接与氧硫化碳反应合成 （Yamamoto, G.; Natsukawa, K.; Kondo, K.; Murai, S. Tetrahedron Lett.1975, 16, 196。
9、9; Mizuno, T.; Takahashi, J.; Ogawa, A. Tetrahedron2002, 58, 7805; dIschia, M.; Prota, G.; Rotteveel, R.; Westerhof, W. Syn. Comm.1987, 17, 1577; Kimura Y, Kudo F. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 2001048870, 2001; 陈庆悟 , 沈德隆 . 浙江工业大学学报2008, 36, 562.） ； El-Zohry 等报道了以环酮、 巯基乙酸和碳酸铵为原料在苯中回流反应合成 4- 螺环取代 2- 噻唑烷 酮 。
10、（El-Zohry, M. F. Org. Prep. Proc. Int.1992, 24, 81.） ； Ruano 等利用硼氢化钠催 化氨基黄原酸酯环化合成取代噻唑烷酮 （Brunet, E.; Carreno, M.; Ruano, J. L. G. Heterocycles1985, 23, 1181.） ； Hunter 等报道了 2- 亚胺噻唑烷在酸催化条件下水解得 到相应的 2- 噻唑烷酮 （Hunter, J. H.; Kolloff, H. G. J. Am. Chem. Soc. 1943, 65, 156.） ； Nast 等报道了通过胺基烷烯、 硫和异氰酸酯的三组分缩。
11、合一锅法得到相应的取代 2-噻唑烷酮 （Ley, K.; Eholzer, U.; Nast, R. Angew. Chem. Int. Ed. 1965, 4, 519.） ； 我们课题组和沈德隆课题组报道了在卤代乙醇的碱性溶液中将2-噻唑烷硫酮转化为2-噻 唑烷酮 （Deng, X.; Chen, N.; Wang, Z.; Li, X.; Hu, H.; Xu, J. Phosphorus, Sulfur, and Silicon2011, 186, 1563; 翁建全, 刘会君, 谭成侠, 沈德隆. 浙江工业大学学报 2005, 33, 103.） 。 0003 已有这些方法都可以用来。
12、合成噻唑烷酮， 但这些方法存在含有其他官能团的氨基 醇或氨基硫醇大部分不能购买到， 而且含有巯基的原料通常带有难闻的气味， 有的还需要 用到蒙脱土或者有毒的Se、 磷等作为催化剂， 产率不好等不足。 我们课题组和沈德隆课题组 报道的方法也用到了有毒的卤代乙醇。目前， 还没有合成 5- 取代 2- 噻唑烷酮的通用方法， 说 明 书 CN 103351358 A 3 2/9 页 4 因此， 开发一种合成 5- 取代 2- 噻唑烷酮的方法具有重要意义。本发明基于课题组对黄原 酸酯的研究， 通过便宜易得的黄原酸酯和 Boc 保护的烯丙胺为原料， 经过一步简单的自由 基加成反应得到中间体含有氨基甲酸酯基。
13、的黄原酸酯， 再在酸催化下以较好的产率合成了 5- 取代 2- 噻唑烷酮。 发明内容 0004 本发明的目的是提供一种通用的5-取代-2-噻唑烷酮的制备方法， 该制备方法原 料简单易得， 不需要繁琐的操作， 是一种适合于工业生产 5- 取代 -2- 噻唑烷酮的简便制备 方法。 0005 本发明的技术方案如下 ： 一种 5- 取代 2- 噻唑烷酮的制备方法， 通过黄原酸酯和 Boc 保护烯丙胺的自由基加成 反应得到中间体含有氨基甲酸酯基的黄原酸酯， 再在酸催化下以较好的产率合成 5- 取代 2- 噻唑烷酮。 0006 上述反应式中 ： R1表示烷酰基亚甲基、 环烷基甲酰基亚甲基、 环烷基烷酰基亚。
14、甲基、 芳甲酰基亚甲基、 芳烷酰基亚甲基、 芳氧酰基亚甲基、 烷氧酰基亚甲基、 芳烷氧酰基亚甲基、 芳并噻唑 -2- 基 亚甲基、 芳并噁唑 -2- 基亚甲基、 杂芳环亚甲基、 邻苯二甲酰亚胺亚甲基、 丁二酰亚胺亚甲 基、 腈甲基等， R2表示烷基、 环烷基、 环烷基烷基、 芳基、 芳烷基等， 其中的烷基均可以为环 状， 环烷基和芳基可以是骈环， 芳基可以含有烷基、 烷氧基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基等取代 基。 0007 其中所述的烷基是指具有 1 15 个碳原子的直链或支链烷基， 例如 ： 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 异戊基、 仲戊基、。
15、 新戊基、 己基、 异己基、 仲己基、 庚基、 异庚基、 仲庚基等。优选具有 1 12 个碳原子的直链或支链烷基， 特别优选 具有 1 10 个碳原子的直链或支链烷基， 最优选具有 1 8 个碳原子的直链或支链烷基。 0008 所述的环烷基是指具有 3 15 个碳原子的环状烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊 基、 环己基、 环庚基、 环辛基等， 优选环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基。 0009 所述的环烷基烷基是指具有 4 15 个碳原子的环状烷基烷基， 例如环丙基甲基、 环丁基甲基、 环戊基甲基、 环己基甲基、 环庚基甲基、 环辛基甲基、 环丙基乙基、 环丁基乙基、 环戊基乙。
16、基、 环己基乙基、 环庚基乙基、 环辛基乙基、 环丙基丙基、 环丁基丙基、 环戊基丙基、 环己基丙基、 环庚基丙基、 环辛基丙基等， 优选环丙基甲基、 环戊基甲基、 环己基甲基、 环庚 基甲基、 环丙基乙基、 环戊基乙基、 环己基乙基、 环庚基乙基、 环丙基丙基、 环戊基丙基、 环己 基丙基、 环庚基丙基。 0010 所述的芳基是指具有 6 15 个碳原子的芳基。优选为苯基、 卤素、 氨基、 硝基和氰 基取代的苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 联苯基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的萘基等。 0011 所述的芳烷基是指具有 7 15 个碳原子的芳烷基。优选为苯甲基、 卤素、 氨基、 硝 基。
17、和氰基取代的苯甲基、 1- 萘甲基、 2- 萘甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的萘甲基等。 0012 所述的烷酰基亚甲基是指具有 3 15 个碳原子的烷酰基亚甲基。优选为乙酰基 亚甲基、 丙酰基亚甲基、 丁酰基亚甲基、 异丁酰基亚甲基、 戊酰基亚甲基、 异戊酰基亚甲基、 己酰基亚甲基、 异己酰基亚甲基、 庚酰基亚甲基、 异庚酰基亚甲基、 辛酰酰基亚甲基、 壬酰基 说 明 书 CN 103351358 A 4 3/9 页 5 亚甲基、 葵酰基亚甲基、 十一酰基亚甲基、 十二酰基亚甲基、 十三酰基亚甲基等。 0013 所述的环烷基甲酰基亚甲基是指具有515个碳原子的环状烷基， 例如环丙基甲 。
18、酰基亚甲基、 环丁基甲酰基亚甲基、 环戊基甲酰基亚甲基、 环己基甲酰基亚甲基、 环庚基甲 酰基亚甲基、 环辛基甲酰基亚甲基等， 优选环丙基甲酰基亚甲基、 环戊基甲酰基亚甲基、 环 己基甲酰基亚甲基、 环庚基甲酰基亚甲基、 环辛基甲酰基亚甲基。 0014 所述的环烷基烷酰基亚甲基是指具有 6 15 个碳原子的环烷基烷酰基亚甲基， 例如环丙基乙酰基亚甲基、 环丁基乙酰基亚甲基、 环戊基乙酰基亚甲基、 环己基乙酰基亚甲 基、 环庚基乙酰基亚甲基、 环辛基乙酰基亚甲基、 环丙基丙酰基亚甲基、 环丁基丙酰基亚甲 基、 环戊基丙酰基亚甲基、 环己基丙酰基亚甲基、 环庚基丙酰基亚甲基、 环辛基丙酰基亚甲 基。
19、、 环丙基丁酰基亚甲基、 环丁基丁酰基亚甲基、 环戊基丁酰基亚甲基、 环己基丁酰基亚甲 基、 环庚基丁酰基亚甲基、 环辛基丁酰基亚甲基等， 优选环丙基乙酰基亚甲基、 环戊基乙酰 基亚甲基、 环己基乙酰基亚甲基、 环庚基乙酰基亚甲基、 环辛基乙酰基亚甲基、 环丙基丙酰 基亚甲基、 环丁基丙酰基亚甲基、 环戊基丙酰基亚甲基、 环己基丙酰基亚甲基、 环庚基丙酰 基亚甲基、 环丙基丁酰基亚甲基、 环丁基丁酰基亚甲基、 环戊基丁酰基亚甲基、 环己基丁酰 基亚甲基。 0015 所述的芳甲酰基亚甲基是指具有 8 15 个碳原子的芳甲酰基亚甲基。优选为苯 甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯甲酰。
20、基亚甲基、 1- 萘甲酰基亚甲基、 2- 萘 甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的萘甲酰基亚甲基等。 0016 所述的芳烷酰基亚甲基是指具有 9 15 个碳原子的芳烷酰基亚甲基。优选为苯 乙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯乙酰基亚甲基、 1- 萘乙酰基亚甲基、 2- 萘 乙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的萘乙酰基亚甲基、 苯丙酰基亚甲基、 卤素、 氨 基和硝基取代的苯丙酰基亚甲基、 1- 萘丙酰基亚甲基、 2- 萘丙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝 基和氰基取代的萘丙酰基亚甲基等 所述的芳氧酰基亚甲基是指具有 8 15 个碳原子的芳氧酰基亚甲基。优选为。
21、苯氧酰 基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯氧酰基亚甲基、 1- 萘氧酰基亚甲基、 2- 萘氧酰 基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘氧酰基亚甲基、 苄氧酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和 氰基取代的苄氧酰基亚甲基、 苯乙氧酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙氧酰基亚甲 基、 苯丙氧酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯丙氧酰基亚甲基等。 0017 所述的烷氧酰基亚甲基是指具有 3 15 个碳原子的烷氧酰基亚甲基。优选为甲 氧酰基亚甲基、 乙氧酰基亚甲基、 丙氧酰基亚甲基、 异丙氧酰基亚甲基、 丁氧酰基亚甲基、 异 丁氧酰基亚甲基、 叔丁氧酰基亚甲基、 仲丁氧酰基亚甲基、。
22、 戊氧酰基亚甲基、 异戊氧酰基亚 甲基、 仲戊氧酰基亚甲基、 己氧酰基亚甲基、 异己氧酰基亚甲基、 仲己氧酰基亚甲基、 庚氧酰 基亚甲基、 异庚氧酰基亚甲基、 仲庚氧酰基亚甲基等。 0018 所述的芳烷氧酰基亚甲基是指具有 9 15 个碳原子的芳烷氧酰基亚甲基。优选 为苄氧酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苄氧酰基亚甲基、 苯乙氧酰基亚甲基、 卤素、 氨 基和硝基取代的苯乙氧酰基亚甲基、 苯丙氧酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯 丙氧酰基亚甲基等。 0019 所述的芳并噻唑 -2- 基亚甲基是指具有 8 15 个碳原子的芳并噻唑 -2- 基亚甲 基。优选为苯并噻唑 -2- 基。
23、亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯并噻唑 -2- 基亚甲基、 说 明 书 CN 103351358 A 5 4/9 页 6 萘并噻唑 -2- 基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘并噻唑 -2- 基亚甲基等。 0020 所述的芳并噁唑 -2- 基亚甲基是指具有 8 15 个碳原子的芳并噁唑 -2- 基亚甲 基。优选为苯并噁唑 -2- 基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯并噁唑 -2- 基亚甲基、 萘并噁唑 -2- 基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘并噁唑 -2- 基亚甲基等。 0021 所述的杂芳环基亚甲基是指吡啶基亚甲基、 呋喃基亚甲基、 噻唑基亚甲基、 烷基、 卤素。
24、、 氨基、 硝基和氰基取代的吡啶基亚甲基、 烷基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的呋喃基 亚甲基、 烷基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的噻唑基亚甲基等。 0022 优选的 R1代表乙酰基亚甲基、 丙酰基亚甲基、 丁酰基亚甲基、 异丁酰基亚甲基、 戊 酰基亚甲基、 异戊酰基亚甲基、 己酰基亚甲基、 异己酰基亚甲基、 庚酰基亚甲基、 异庚酰基亚 甲基、 辛酰酰基亚甲基、 壬酰基亚甲基、 葵酰基亚甲基、 十一酰基亚甲基、 环丙基酰基亚甲 基、 环戊基酰基亚甲基、 环己基酰基亚甲基、 环庚基酰基亚甲基、 环辛基酰基亚甲基、 环丙基 乙酰基亚甲基、 环戊基乙酰基亚甲基、 环己基乙酰基亚甲基、 环庚。
25、基乙酰基亚甲基、 环辛基 乙酰基亚甲基、 环丙基丙酰基亚甲基、 环丁基丙酰基亚甲基、 环戊基丙酰基亚甲基、 环己基 丙酰基亚甲基、 环庚基丙酰基亚甲基、 环丙基丁酰基亚甲基、 环丁基丁酰基亚甲基、 环戊基 丁酰基亚甲基、 环己基丁酰基亚甲基、 苯甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯甲 酰基亚甲基、 1- 萘甲酰基亚甲基、 2- 萘甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的萘甲 酰基亚甲基、 苯乙酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙酰基亚甲基、 苯氧基酰基亚甲 基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯氧基酰基亚甲基、 1- 萘氧基酰基亚甲基、 2- 萘氧基酰 基亚甲基、。
26、 卤素、 氨基和硝基取代的萘氧基酰基亚甲基、 苄氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝 基和氰基取代的苄氧基酰基亚甲基、 苯乙氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙 氧基酰基亚甲基、 苯丙氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯丙氧基酰基亚甲基、 甲 氧基酰基亚甲基、 乙氧基酰基亚甲基、 丙氧基酰基亚甲基、 异丙氧基酰基亚甲基、 丁氧基酰 基亚甲基、 异丁氧基酰基亚甲基、 叔丁氧基酰基亚甲基、 仲丁氧基酰基亚甲基、 戊氧基酰基 亚甲基、 异戊氧基酰基亚甲基、 仲戊氧基酰基亚甲基、 己氧基酰基亚甲基、 异己氧基酰基亚 甲基、 仲己氧基酰基亚甲基、 庚氧基酰基亚甲基、 异庚氧基酰基亚甲基。
27、、 仲庚氧基酰基亚甲 基、 甲氧基乙酰基亚甲基、 乙氧基乙酰基亚甲基、 丙氧基乙酰基亚甲基、 异丙氧基乙酰基亚 甲基、 丁氧基乙酰基亚甲基、 异丁氧基乙酰基亚甲基、 叔丁氧基乙酰基亚甲基、 仲丁氧基乙 酰基亚甲基、 戊氧基乙酰基亚甲基、 异戊氧基乙酰基亚甲基、 仲戊氧基乙酰基亚甲基、 己氧 基乙酰基亚甲基、 异己氧基乙酰基亚甲基、 仲己氧基乙酰基亚甲基、 庚氧基乙酰基亚甲基、 异庚氧基乙酰基亚甲基、 仲庚氧基乙酰基亚甲基、 甲氧基丙酰基亚甲基、 乙氧基丙酰基亚甲 基、 丙氧基丙酰基亚甲基、 异丙氧基丙酰基亚甲基、 丁氧基丙酰基亚甲基、 异丁氧基丙酰基 亚甲基、 叔丁氧基丙酰基亚甲基、 仲丁氧基。
28、丙酰基亚甲基、 戊氧基丙酰基亚甲基、 异戊氧基 丙酰基亚甲基、 仲戊氧基丙酰基亚甲基、 己氧基丙酰基亚甲基、 苯氧基甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯氧基甲酰基亚甲基、 1- 萘氧基甲酰基亚甲基、 2- 萘氧基甲酰基 亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘氧基甲酰基亚甲基、 苯氧基乙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯氧基乙酰基亚甲基、 苯氧基丙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取 代的苯氧基丙酰基亚甲基、 苄氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苄氧基酰基亚甲 基、 苯乙氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙氧基酰基亚甲基、 苯丙氧基酰基亚 甲基、。
29、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯丙氧基酰基亚甲基、 苯并噻唑啉亚甲基、 卤素、 氨基、 说 明 书 CN 103351358 A 6 5/9 页 7 硝基和氰基取代的苯并噻唑啉亚甲基、 萘并噻唑啉亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘并噻 唑啉亚甲基、 苯并噁唑啉亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯并噁唑啉亚甲基、 萘并噁 唑啉亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的萘并噁唑啉亚甲基、 吡啶基亚甲基、 呋喃基亚甲基、 噻 唑基亚甲基、 邻苯二甲酰亚胺亚甲基、 丁二酰亚胺亚甲基、 乙腈基， 更优选乙酰基亚甲基、 丙 酰基亚甲基、 丁酰基亚甲基、 异丁酰基亚甲基、 戊酰基亚甲基、 异戊酰基亚甲。
30、基、 己酰基亚甲 基、 异己酰基亚甲基、 庚酰基亚甲基、 异庚酰基亚甲基、 辛酰酰基亚甲基、 环丙基酰基亚甲 基、 环戊基酰基亚甲基、 环己基酰基亚甲基、 环庚基酰基亚甲基、 环辛基酰基亚甲基、 环丙基 乙酰基亚甲基、 环戊基乙酰基亚甲基、 环己基乙酰基亚甲基、 环庚基乙酰基亚甲基、 环辛基 乙酰基亚甲基、 环丙基丙酰基亚甲基、 环丁基丙酰基亚甲基、 环戊基丙酰基亚甲基、 环己基 丙酰基亚甲基、 苯甲酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯甲酰基亚甲基、 苯乙酰基 亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙酰基亚甲基、 苯氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和 氰基取代的苯氧基酰基亚甲基。
31、、 苄氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苄氧基 酰基亚甲基、 苯乙氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙氧基酰基亚甲基、 苯丙氧 基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯丙氧基酰基亚甲基、 甲氧基酰基亚甲基、 乙氧基 酰基亚甲基、 丙氧基酰基亚甲基、 异丙氧基酰基亚甲基、 丁氧基酰基亚甲基、 异丁氧基酰基 亚甲基、 叔丁氧基酰基亚甲基、 仲丁氧基酰基亚甲基、 戊氧基酰基亚甲基、 异戊氧基酰基亚 甲基、 仲戊氧基酰基亚甲基、 己氧基酰基亚甲基、 异己氧基酰基亚甲基、 仲己氧基酰基亚甲 基、 甲氧基乙酰基亚甲基、 乙氧基乙酰基亚甲基、 丙氧基乙酰基亚甲基、 异丙氧基乙酰基。
32、亚 甲基、 丁氧基乙酰基亚甲基、 异丁氧基乙酰基亚甲基、 叔丁氧基乙酰基亚甲基、 仲丁氧基乙 酰基亚甲基、 戊氧基乙酰基亚甲基、 异戊氧基乙酰基亚甲基、 仲戊氧基乙酰基亚甲基、 己氧 基乙酰基亚甲基、 异己氧基乙酰基亚甲基、 仲己氧基乙酰基亚甲基、 甲氧基丙酰基亚甲基、 乙氧基丙酰基亚甲基、 丙氧基丙酰基亚甲基、 异丙氧基丙酰基亚甲基、 丁氧基丙酰基亚甲 基、 异丁氧基丙酰基亚甲基、 叔丁氧基丙酰基亚甲基、 仲丁氧基丙酰基亚甲基、 戊氧基丙酰 基亚甲基、 异戊氧基丙酰基亚甲基、 仲戊氧基丙酰基亚甲基、 苯氧基甲酰基亚甲基、 卤素、 氨 基、 硝基和氰基取代的苯氧基甲酰基亚甲基、 苯氧基乙酰基亚。
33、甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基 取代的苯氧基乙酰基亚甲基、 苯氧基丙酰基亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯氧基 丙酰基亚甲基、 苄氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苄氧基酰基亚甲基、 苯乙氧基 酰基亚甲基、 卤素、 氨基和硝基取代的苯乙氧基酰基亚甲基、 苯丙氧基酰基亚甲基、 卤素、 氨 基、 硝基和氰基取代的苯丙氧基酰基亚甲基、 苯并噻唑啉亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取 代的苯并噻唑啉亚甲基、 苯并噁唑啉亚甲基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯并噁唑啉亚 甲基、 吡啶基亚甲基、 呋喃基亚甲基、 噻唑基亚甲基、 邻苯二甲酰亚胺亚甲基、 丁二酰亚胺亚 甲基、 乙腈。
34、基。 0023 优选的 R2代表甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 异戊 基、 仲戊基、 新戊基、 己基、 异己基、 仲己基、 庚基、 异庚基、 仲庚基、 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 苯基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯基、 苯甲基、 苯乙基、 苯丙 基、 苯丁基， 更优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 戊基、 异戊基、 仲戊基、 己基、 异己基、 仲己基、 庚基、 异庚基、 仲庚基、 环丙基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 苯 基、 卤素、 氨基、 硝基和氰基取代的苯基、。
35、 苯甲基、 苯乙基、 苯丙基， 最优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 戊基、 异戊基、 己基、 异己基、 环戊基、 环己基、 苯基、 苯甲基、 苯乙基。 说 明 书 CN 103351358 A 7 6/9 页 8 0024 所制备的 5- 取代 2- 噻唑烷酮例如下述 3a 3i 十种化合物 ： 3a ： R1 = MeO2CCH2; 3b ： R1 = (EtO2C)2CH2; 3c ： R1 = MeCOCH2; 3d ： R1 = PhCOCH2; 3e ： R1 = NCCH2; 3f ： R1 = PhthNCH2; 3g ： R1 =; 3h ： R1 = ;。
36、 3i ： R1 = F3C; 上述的制备方法， 通常是通过二硫代碳酸酯与 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁酯的自由基加 成反应得到中间体含有氨基甲酸酯基的黄原酸酯， 再在酸催化下环化得到 5- 取代 2- 噻唑 烷酮。 0025 上述的制备方法， 所述原料用的二硫代碳酸酯和 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁酯可以 通过公开的商业市场渠道购买到， 或通过文献报道的合成方法制备。 0026 上述的制备方法， 所述引发剂通常是过氧月桂酰、 过氧化苯甲酰、 过氧化环己酮、 叔丁基过氧化氢、 偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚腈及其混和物类。 0027 上述的制备方法， 通常在 10 C 140 C 的温度下搅拌反应 3 1。
37、2 h。 0028 上述的制备方法， 所用的催化剂通常为甲酸、 三氟乙酸、 盐酸、 硫酸、 磷酸等， 所用 的溶剂通常为水、 四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷、 氯仿、 1,2- 二氯乙烷、 四氯乙烯、 环己烷、 2- 丁酮、 乙腈、 甲醇、 乙醇、 丙醇、 异丙醇或它们的混合物。加成反应一步还可以使用如下溶 剂 ： 乙酸乙酯、 苯、 氯苯、 邻二氯苯、 乙醚、 丙醚、 丁醚、 甲基叔丁基醚、 苯、 甲苯、 二甲苯或它们 的混合物。 0029 本发明的优点和积极效果 ： 本发明制备的 5- 取代 2- 噻唑烷酮因其可以作为有机和药物合成中间体等， 具有重要 应用价值。 0030 本发明提供的制。
38、备方法， 以简单易得的二硫代碳酸酯和 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁 酯为原料， 其可以通过公开的商业市场渠道购买到或按文献报道的已知方法来制备。该方 法操作简单， 可以用于合成结构多样性的 5- 取代 2- 噻唑烷酮， 特别是 5- 位带有不同官能 团的 2- 噻唑烷酮。适合于大规模工业化生产， 对于噻唑烷酮的应用具有十分重要的意义。 0031 具体实施方式 0032 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 并不因此将本发明限制在所述实施例 的范围之中。 0033 实施例一 说 明 书 CN 103351358 A 8 7/9 页 9 3-(2- 噻唑烷酮 -5- 基 ) 丙酸甲酯 3a 的制备 。
39、向 50 mL 三口瓶中加入二硫代碳酸O- 乙基 -S-(2- 氧代 -2- 甲氧基乙基 ) 酯 （388.3 mg, 2 mmol） 、 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁酯 （345.8 mg, 2.2 mmol） 和 2 mL 1,2- 二氯乙烷 （DCE） ， 抽真空， N2保护下在 90 oC 油浴下回流 5 分钟后加入过氧化月桂酰 （DLP） （21 mg, 2.5 mol%） ， TLC 检测反应， 每隔 45 分钟 加入 DLP（11.5-84 mg, 1.25-10 mol%） 直到原 料黄原酸酯完全消失， 停止反应。反应液旋除溶剂后硅胶柱分离 （洗脱剂石油醚 : 乙酸乙 酯 = 15。
40、:1 到 3:1） 得到二硫代碳酸O- 乙基 -S-(5- 甲氧基 -1- 叔丁氧羰基氨基 -5- 氧代 戊 -2- 基 ) 酯。 0034 25 mL 圆底烧瓶中加入上述加成产物 （351.5 mg, 1 mmol） ， 5 mL 乙腈和 88% 甲酸 （690 mg， 15 mmol） ， 加热回流 12 小时， 旋除溶剂后， 硅胶柱色谱分离 （洗脱剂石油醚 : 乙酸 乙酯 = 5:1 到 1:2） ， 得到无色油状液体 3-(2- 噻唑烷酮 -5- 基 ) 丙酸甲酯 168 mg， 产率 75%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (, ppm) 2.07 (dddd, J 。
41、= 14.5, 8.8, 7.2, 6.8 Hz, 1H in CH2), 2.14 (dddd, J = 14.5, 8.8, 7.6, 6.8 Hz, 1H in CH2), 2.43 (ddd, J = 16.0, 7.6, 6.8 Hz, 1H in CH2), 2.49 (ddd, J = 16.0, 8.8, 6.8 Hz, 1H in CH2), 3.33 (ddd, J = 10.1, 5.2, 0.8 Hz, 1H in CH2), 3.70 (s, 3H, CH3), 3.75 (ddd, J = 10.1, 5.2, 0.8 Hz, 1H in CH2), 3.87 (d。
42、ddd, J = 8.8, 7.2, 5.2, 5.2 Hz, 1H, CH), 6.39 (s, 1H, NH). 13C NMR (CDCl 3, 101 MHz) (, ppm) 30.5, 31.4, 45.9, 48.7, 51.8, 172.8, 175.1. 实施例二 2-(2- 噻唑烷酮 -5- 基 ) 甲基 丙二酸二乙酯 3b 的制备 按实施例一中描述的方法， 用二硫代碳酸O- 乙基 -S-(1,3- 二乙氧基 -1,3- 二氧代 丙 -2- 基 酯和 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁酯为原料得到 2-(2- 噻唑烷酮 -5- 基 ) 甲基 丙 二酸二乙酯， 无色固体 201 mg，。
43、 产率 31%， 熔点 ： 68-69 oC。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (, ppm) 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3), 2.32 (ddd, J = 14.2, 9.2, 8.0 Hz, 1H in CH2), 2.40 (ddd, J = 14.2, 9.2, 5.6 Hz, 1H in CH2), 3.34 (ddd, J = 10.1, 5.6, 0.9 Hz, 1H in CH2), 3.50 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H, CH), 3.76 (dd,。
44、 J = 10.1, 7.2 Hz, 1H in CH2), 3.86 (dddd, J = 9.2, 8.0, 5.6, 5.6 Hz, 1H, CH), 4.17-4.26 (m, 4H, 2CH2), 6.23 (s, 1H, NH). 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) (, ppm) 13.9, 14.0, 34.4, 44.4, 48.7, 49.8, 61.8, 61.9, 168.4, 168.5, 174.7. 实施例三 5-(3- 氧代丁基 ) 噻唑烷 -2- 酮 3c 的制备 按实施例一中描述的方法， 用二硫代碳酸O- 乙基 -S-(2- 氧代丙基 ) 酯和。
45、 N- 烯丙基 氨基甲酸叔丁酯为原料得到 5-(3- 氧代丁基 ) 噻唑烷 -2- 酮， 无色油状液体 125 mg， 产率 54%。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) (, ppm) 1.98 (dddd, J = 14.4, 7.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.11 (dddd, J = 14.4, 9.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.17 (s, 3H, CH3), 2.56 (ddd, J = 16.4, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.63 (ddd, J = 16.4, 7.6, 6.0 Hz。
46、, 1H in CH2), 3.31 (ddd, J = 10.1, 5.2, 1.2 Hz, 1H, CH), 3.73 (ddd, J = 10.1, 5.2, 0.8 Hz, 1H in CH2), 3.88 (dddd, J = 9.6, 7.6, 5.2, 5.2 Hz, 1H, CH), 说 明 书 CN 103351358 A 9 8/9 页 10 6.16 (s, 1H, NH). 13C NMR (CDCl 3, 101 MHz) (, ppm) 29.1, 30.0, 40.7, 46.1, 48.8, 175.0, 207.1. 实施例四 5-(3- 苯基 -3- 氧代丙。
47、基 ) 噻唑烷 -2- 酮 3d 的制备 按实施例一中描述的方法， 用二硫代碳酸O- 乙基 -S-(2- 苯基 -2- 氧代乙基 ) 酯和 N- 烯丙基氨基甲酸叔丁酯为原料得到 5-(3- 苯基 -3- 氧代丙基 ) 噻唑烷 -2- 酮， 无色晶体 188 mg， 产率68%， 熔点 ： 167-169 oC。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) (, ppm) 1.98 (dddd, J = 14.4, 7.6, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.11 (dddd, J = 14.4, 9.2, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.56 (。
48、ddd, J = 16.4, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 2.63 (ddd, J = 16.4, 7.6, 6.0 Hz, 1H in CH2), 3.31 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H, CH), 3.73 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H in CH2), 3.99 (dddd, J = 9.2, 7.6, 5.2, 5.2 Hz, 1H, CH), 5.92 (s, 1H, NH), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.96 (d, 。
49、J = 7.6 Hz, 2H, ArH). 13C NMR (CDCl3, 101 MHz) (, ppm) 28.8, 29.7, 35.8, 46.4, 48.9, 128.0, 128.7, 133.4, 136.5, 174.8, 198.6. 实施例五 5-(2- 邻苯二甲酰亚胺乙基 ) 噻唑烷 -2- 酮 3e 的制备 按实施例一中描述的方法， 用二硫代碳酸O- 乙基 -S- 邻苯二甲酰亚胺甲基酯和 N- 烯 丙基氨基甲酸叔丁酯为原料得到5-(2-邻苯二甲酰亚胺乙基)噻唑烷-2-酮， 白色固体226 mg， 产率71%， 熔点 ： 171-172 oC。 1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) (, ppm) 2.11-2.24 (m, 2H, CH2), 3.36-3.40 (m, 1H, CH), 3.76-3.85 (m, 4H, 2CH2), 6.42 (s, 1H, NH), 7.74 (dd, J = 5.2, 3。