桑色素的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103342690 A (43)申请公布日 2013.10.09 CN 103342690 A *CN103342690A* (21)申请号 201310309953.1 (22)申请日 2013.07.23 C07D 311/30(2006.01) (71)申请人 南京工业大学 地址 211816 江苏省南京市浦口区浦珠南路 30 号 (72)发明人 居沈贵 薛峰 邢卫红 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限责任 公司 32218 代理人 徐冬涛 袁正英 (54) 发明名称 桑色素的制备方法 (57) 摘要 一种桑色素的制备方法， 其特征在于采用 1,3,5-。

2、 三羟基 -2- 甲氧基苯甲基酮为原料， 在溶 剂中与 2,4- 二甲氧基苯甲酸类衍生物反应生成 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲 氧基 ) 苯酯 （化合物 1） ， 经过乙酸和盐酸作用下， 环合生成 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮 （化合物 2） ， 再经过加压脱保 护基， 最终得到桑色素。 本发明提供的一种实用的 桑色素制备方法， 产品总得率 34.2%， 纯度 97.5% 以上。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。

3、要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103342690 A CN 103342690 A *CN103342690A* 1/1 页 2 1. 一种桑色素的制备方法， 其特征在于 ： 以 1,3,5- 三羟基 -2- 甲氧基苯甲基酮为原 料， 与2,4-二甲氧基苯甲酸或2,4-二甲氧基苯甲酸衍生物在溶剂中， 缚酸剂存在下反应生 成 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 ； 经过乙酸和盐酸作用下 , 环合生成 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮 ； 再与脱甲基试剂经 过加压反应脱除甲基， 最终。

4、得到桑色素。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的 2,4- 二甲氧基苯甲酸衍生物 为 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯、 2,4- 二甲氧基苯甲酸酐、 2,4- 二甲氧基苯甲酰溴或 2,4- 二乙 氧基苯甲酰氯 ； 所述的溶剂为甲苯或二甲苯。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的 1,3,5- 三羟基 -2- 甲氧基 苯甲基酮与 2,4- 二甲氧基苯甲酸或 2,4- 二甲氧基苯甲酸衍生物和缚酸剂的摩尔比为 1: （3.0-4.0） :（3.3-4.4） 。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的缚酸剂为吡啶、 三乙胺、 碳酸钠 或碳酸。

5、钾。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯、 乙酸和盐酸的摩尔比为 1:（10-50） :（10-50） 。 6.根据权利要求1所述的制备方法， 其特征在于脱甲基试剂为三氯化铝/乙腈体系、 三 溴化铝 / 乙腈体系、 三溴化硼 / 二氯甲烷、 三溴化硼 / 甲醇溶液体系、 三氯化硼 / 乙醚或三 溴化硼 / 甲醇体系。 7. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧 基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮与脱甲基试剂的摩尔比为 1:（10-70）。

6、 。 8. 根据权利要求 1 所述制备方法， 其特征在于加压反应脱除甲基的压力为 5-10atm。 权 利 要 求 书 CN 103342690 A 2 1/6 页 3 桑色素的制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种桑色素的制备方法。 技术背景 ： 0002 桑色素是一种重要的黄酮类化合物。它是一种天然的生物活性物质 , 存在于中药 桑叶 , 桑白皮和桑椹等桑科植物中。木全章， 李奇勋等人 （植物学报， 第 24 卷， 第 2 期） ： 采 用从滇产菠萝蜜和牛肚子果树心材中分得桑色素 (morin)， 总得率约为 0.15%。由于天然存 在量较少， 提取较为复杂。 0003 1906。

7、 年 德 国 Kostaneoki 博 士 等 人 在 (Ber.Dtsch.Chem.Ges(1906),39:625 628).采用查尔酮工艺， 首先合成2 -氧-4 ,6 ,2,4四甲氧基查尔酮， 然后采用三硝酸异戊 酯和稀硫酸水解方法， 上3-位羟基的方法， 合成三甲氧基桑色素。 1929年Robinson,Robert 等人在 Journal of the Chemical Society， 61-7， 使用 -methoxyphloracetophenone 和 2,4-(MeO)2C6H3CO2Na, 在 180 度加热反应， 然后在氢氧化钾的乙醇溶液中煮沸， 得到 3,2,4-。

8、 三甲基桑色素醚。其原料市场无法供应， 其原料本身合成也很复杂， 而且得率很 低。 0004 由于以上天然提取桑色素和人工合成甲氧基桑色素的缺点， 故而迫切需要开发出 新工艺来满足市场需求。 发明内容 ： 0005 本发明的目的在于为了减少对自然生物环境提供的不足和传统工艺路线复杂带 来的隐形环境污染而提供一种桑色素的制备方法。 0006 本发明技术方案是 ： 一种桑色素的制备方法， 其特征在于 ： 以 1,3,5- 三羟 基 -2- 甲氧基苯甲基酮为原料 , 与 2,4- 二甲氧基苯甲酸或 2,4- 二甲氧基苯甲酸衍生物在 溶剂中， 缚酸剂存在下反应生成 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5-。

9、 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） , 经过乙酸和盐酸作用下 , 环合生成 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧 基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮 （化合物 2） , 再与脱甲基试剂经过加压反应脱除甲基 , 最终得到桑 色素。 0007 优选所述的 2,4- 二甲氧基苯甲酸衍生物为 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯、 2,4- 二甲氧 基苯甲酸酐、 2,4- 二甲氧基苯甲酰溴或 2,4- 二乙氧基苯甲酰氯。更优选采用 2,4- 二甲氧 基苯甲酰氯 ； 所述的溶剂为甲苯或二甲苯 ； 更优选采用甲苯。 0008 所述的 1,3,5- 三羟基 -2- 甲氧基苯甲基酮。

10、与 2,4- 二甲氧基苯甲酸或 2,4- 二甲 氧基苯甲酸衍生物和缚酸剂摩尔比优选为 1 ：（2.7-4.5） ：（3-5） ； 更优选为 1:（3.0-4.0） : （3.3-4.4） ; 0009 优选所述的缚酸剂为吡啶、 三乙胺、 碳酸钠或碳酸钾。更优选为吡啶。 0010 优选 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯、 乙酸和盐酸 之间摩尔配比为 1:（1-100） :（1-100） ； 更优选为 1:（10-50） :（10-50） 。 说 明 书 CN 103342690 A 3 2/6 页 4 0011 优选脱甲基试剂为三氯化铝 / 乙腈。

11、体系、 三溴化铝 / 乙腈体系、 三溴化硼 / 二氯甲 烷、 三溴化硼 / 甲醇溶液体系、 三氯化硼 / 乙醚或三溴化硼 / 甲醇体系 （市售） ； 更优选采用 三溴化硼 / 二氯甲烷体系。 0012 优选 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮与脱甲基试剂摩 尔比为 1 ：（1-100） ； 更优选配比 1:（10-70） 。 0013 优选加压反应脱除甲基的压力为 1-20atm， 更优选为 5-10atm。 0014 在醋酸和盐酸条件下， 加入化合物 1， 回流反应 6-8h， 环合生成得到化合物 2。 0015 溶剂的加入量为控制溶解反应原料即。

12、可。 0016 有益效果 ： 0017 1. 由于采用 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯作为原料， 既是反应必须的基团引入试剂， 同 时又保护羟基， 生成酚酯， 容易生成化合物 1， 而且性质温和， 在醋酸和浓盐酸回流条件下， 即可以去除酚羟基甲基保护基团， 同时边水解， 边环合， 顺利高效生成化合物 2。 0018 2. 本工艺生成的副产物 2,4- 二甲氧基苯甲酸， 可以重新制备 2,4- 二甲氧基苯甲 酰氯， 使得整个反应既有效避免了环境污染， 提高了原材料的利用率。 0019 3.本工艺脱甲基试剂采用工业级别的产品， 原料来源广泛， 易于采购。 例如三溴化 硼 / 二氯甲烷 17% 溶液， 。

13、三氟化硼 / 乙醚 47% 溶液， 等等。均来至市场， 直接使用。 0020 4. 反应后处理简单， 桑色素 HPLC 纯度 97.5以上， 完全满足工业制造要求。 具体实施方式 ： 0021 实施例 1 0022 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0023 0024 在5L反应釜中加入1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯甲基酮199g(1mol)和甲苯2.5L， 吡啶 348g（4.4mol） , 滴加 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯 / 甲苯溶液， 802g/500ml（4mol） ， 滴加 完毕， 回流 5h， 氯化氢尾。

14、气吸收。至反应原料含量不再变化为止。倾倒入 10L 水 /10L 甲苯 中， 充分水解， 中和至pH值7.5， 甲苯层分离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干,得到:535.6g。 得 率 76% ； HPLC 含量 98.0%。 0025 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0026 说 明 书 CN 103342690 A 4 3/6 页 5 0027 在 2L 反应釜中加入 （化合物 1） 141g（0.2mol） 和醋酸 500ml（8.75mol） ， 和浓盐 酸 500ml（5mol） , 搅拌下小心回流， 反应 5。

15、h, 液相跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0028 真空浓缩至干,用甲苯溶解， 中和至pH7.5,抽滤去除乳化层， 水洗充分分层， 甲苯 层用无水硫酸钠干燥， 浓缩至干,得到:42.4g.得率60% ； 熔点130-132； HPLC含量97.5%。 0029 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 0030 0031 在 5L 不锈钢高压反应釜中加入 （化合物 2） 20.5g（0.058mol） 和三溴化硼 / 二氯 甲烷 3.5L（17%， 1mol/L,3.5mol） , 搅拌下慢慢升温至压力为。

16、 10atm， 搅拌反应 8h, 液相跟 踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0032 通氮气， 充分置换空气， 小心转移到旋转蒸发器中浓缩至干 , 用乙酸重结晶， 得到 黄色晶体 :13.6g. 得率 75% ； 熔点 286-289 ； HPLC 含量 98.0%。 0033 实施例 2 0034 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0035 在5L反应釜中加入1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯甲基酮199g(1mol)和甲苯2.5L， 碳酸钠 467g（4.4mol） , 加入 2,4- 二甲氧基苯甲酸 728g（。

17、4mol） ， 回流脱水 8h。至反应原 料含量不再变化为止。倾倒入 10L 水 /10L 甲苯中， 充分水解， 中和至 pH 值 7.5， 甲苯层分 离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 458g。得率 65% ； HPLC 含量 98.0%。 0036 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0037 具体工艺同实施例 1 之化合物 2 合成工艺。得率 58% ； 熔点 130-132； HPLC 含量 97.2%。 0038 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 。

18、酮 ,( 桑色素 ) 的 说 明 书 CN 103342690 A 5 4/6 页 6 合成。 0039 具体工艺同实施例 1 之桑色素合成工艺。得率 73.5%。熔点 286-289 ； HPLC 含 量 98.0%。 0040 实施例 3 0041 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0042 在 5L 反应釜中加入 1,3,5- 三羟基 -2- 甲氧基苯甲基酮 199g(1mol) 和二甲苯 4.5L， 吡啶 261g（3.3mol） , 滴加 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯 / 二甲苯溶液， 601.5g/500ml。

19、 （3mol） ， 滴加完毕， 回流 5h， 氯化氢尾气吸收。至反应原料含量不再变化为止。倾倒入 10L 水/10L二甲苯中， 充分水解， 中和至pH值7.5， 甲苯层分离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干,得 到 494.6g， 得率 70% ； HPLC 含量 98.0%。 0043 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0044 在 2L 反应釜中加入 （化合物 1） 141g（0.2mol） 和醋酸 429ml（7.5mol） ， 和浓盐酸 500ml（5mol） , 搅拌下小心回流， 反应 5h, 液相跟踪 , 至反应。

20、原料含量不再变化为止。真 空浓缩至干,用甲苯溶解， 中和至pH7.5,抽滤去除乳化层， 水洗充分分层， 甲苯层用无水硫 酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 :38.8g. 得率 55% ； 熔点 130-132 ； HPLC 含量 97.5%。 0045 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 0046 在 5L 不锈钢高压反应釜中加入 （化合物 2） 20.5g（0.058mol） 和三溴化硼 / 二氯 甲烷 3.5L（17%,1mol/L， 3.5mol） , 搅拌下慢慢升温至压力为 5atm， 搅拌反应 8h。

21、, 液相跟 踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0047 通氮气， 充分置换空气， 小心转移到旋转蒸发器中浓缩至干 , 用乙酸重结晶， 得到 黄色晶体 :12.5g. 得率 70% ； 熔点 286-289 ； HPLC 含量 98.0%。 0048 实施例 4 0049 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0050 在5L反应釜中加入1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯甲基酮199g(1mol)和甲苯2.5L， 碳酸钠 467g（4.4mol） , 加入 2,4- 二甲氧基苯甲酸酐 656g（4mol） ， 回流 8h。。

22、至反应原料 含量不再变化为止。倾倒入 10L 水 /10L 甲苯中， 充分水解， 中和至 pH 值 7.5， 甲苯层分离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 472g。得率 67% ； HPLC 含量 98.0%。 0051 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0052 具体工艺同实施例 1 之化合物 2 合成工艺。得率 60% ； 熔点 130-132； HPLC 含量 97.2%。 0053 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 。

23、0054 在 1L 不锈钢高压反应釜中加入 （化合物 2） 20.5g（0.058mol） 和三氟化硼 / 乙醚 0.5L（46.8%, 相对密度 ： 1.14， 3.93mol） , 搅拌下慢慢升温至压力为 10atm， 搅拌反应 8h, 液相跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0055 通氮气充分置换空气， 小心转移到旋转蒸发器中浓缩至干 , 用乙酸重结晶， 得到 黄色晶体 :12g. 得率 67% ； 熔点 286-289 ； HPLC 含量 98.0%。 0056 实施例 5 说 明 书 CN 103342690 A 6 5/6 页 7 0057 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5。

24、- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0058 在 5L 反应釜中加入 1,3,5- 三羟基 -2- 甲氧基苯甲基酮 199g(1mol) 和二甲苯 2.5L， 三乙胺 445.3g（4.4mol） , 滴加 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯 / 二甲苯溶液， 802g/500ml （4mol） ， 滴加完毕， 回流 5h， 氯化氢尾气吸收。至反应原料含量不再变化为止。倾倒入 10L 水 /10L 甲苯中， 充分水解， 中和至 pH 值 7.5， 甲苯层分离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干 , 得 到 :528.5g. 得率 75% ； HPLC 含量 98.0%。

25、。 0059 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0060 在 2L 反应釜中加入 （化合物 1） 141g（0.2mol） 和醋酸 429ml（7.5mol） ， 和浓盐酸 500ml（5mol） , 搅拌下小心回流， 反应 5h, 液相跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。真 空浓缩至干,用甲苯溶解， 中和至pH7.5,抽滤出去乳化层， 水洗充分分层， 甲苯层用无水硫 酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 :38.8g. 得率 55% ； 熔点 130-132 ； HPLC 含量 97.5%。 0061 2-(2 4 - 二。

26、羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 0062 在 5L 不锈钢高压反应釜中加入 （化合物 2） 20.5g（0.058mol） 和三溴化硼 / 二氯 甲烷 3.5L（17%， 1mol/L,3.5mol） , 搅拌下慢慢升温至压力为 10atm， 搅拌反应 8h, 液相跟 踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0063 通氮气， 充分置换空气， 小心转移到旋转蒸发器中浓缩至干 , 用乙酸重结晶， 得到 黄色晶体 :13.6g。得率 75% ； 熔点 286-289 ； HPLC 含量 98.0%。 0064 实施例 6 006。

27、5 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0066 具体工艺同实施例 1 之化合物 1 合成工艺。得率 76% ； HPLC 含量 98.0%。 0067 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合成。 0068 在 2L 反应釜中加入 （化合物 1） 141g（0.2mol） 和醋酸 115ml（2mol） ， 和浓盐酸 200ml（2mol） , 搅拌下小心回流， 反应 5h, 液相跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。真 空浓缩至干,用甲苯溶解， 中和至pH。

28、7.5,抽滤出去乳化层， 水洗充分分层， 甲苯层用无水硫 酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 :35.3g. 得率 50% ； 熔点 130-132 ； HPLC 含量 97.5%。 0069 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 0070 具体工艺同实施例 1 之化合物 1 合成工艺。得率 75% ； 熔点 286-289； HPLC 含量 98.0%。 0071 实施例 7 0072 2-( 甲氧乙酰基 )-1,3,5- 苯甲酸三 (2 ,4 - 二甲氧基 ) 苯酯 （化合物 1） 的合成。 0073 在5L。

29、反应釜中加入1,3,5-三羟基-2-甲氧基苯甲基酮199g(1mol)和甲苯4.5L， 吡啶 261g（3.3mol） , 滴加 2,4- 二甲氧基苯甲酰氯 / 甲苯溶液， 601.5g/500ml（3mol） ， 滴 加完毕， 回流 5h， 氯化氢尾气吸收。至反应原料含量不再变化为止。倾倒入 10L 水 /10L 甲 苯中， 充分水解， 中和至 pH 值 7.5， 甲苯层分离， 无水硫酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 537g， 得 率 76.2% ； HPLC 含量 98.0%。 0074 2-(2 ,4 - 二甲氧基苯基 )-3- 甲氧基 4H- 苯并吡喃 -4- 酮的 （化合物 2） 合。

30、成。 0075 在 3L 反应釜中加入 （化合物 1） 141g（0.2mol） 和醋酸 572ml（10mol） ， 和浓盐酸 说 明 书 CN 103342690 A 7 6/6 页 8 1000ml （10mol） , 搅拌下小心回流， 反应 5h, 液相跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。真 空浓缩至干,用甲苯溶解， 中和至pH7.5,抽滤出去乳化层， 水洗充分分层， 甲苯层用无水硫 酸钠干燥， 浓缩至干 , 得到 :36.7g。得率 52% ； 熔点 130-132 ； HPLC 含量 97.5%。 0076 2-(2 4 - 二羟基苯基 l)-3,5,7- 三羟基 -4H-1- 苯并吡喃 -4- 酮 ,( 桑色素 ) 的 合成。 0077 在 5L 不锈钢高压反应釜中加入 （化合物 2） 20.5g（0.058mol） 和三溴化硼 / 二氯 甲烷 0.58L（17%， 1mol/L,0.58mol） , 搅拌下慢慢升温至压力为 10atm， 搅拌反应 8h, 液相 跟踪 , 至反应原料含量不再变化为止。 0078 通氮气， 充分置换空气， 小心转移到旋转蒸发器中浓缩至干 , 用乙酸重结晶， 得到 黄色晶体 :13g。得率 71.7% ； 熔点 286-289 ； HPLC 含量 98.0%。 说 明 书 CN 103342690 A 8 。