一种7氨基庚酸的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103319358 A (43)申请公布日 2013.09.25 CN 103319358 A *CN103319358A* (21)申请号 201310288413.X (22)申请日 2013.07.10 C07C 227/04(2006.01) C07C 229/08(2006.01) (71)申请人济南诚汇双达化工有限公司地址 250101 山东省济南市高新区开拓路 2350 路 (72)发明人于东海刘浩杨彦军刘速凌 (74)专利代理机构济南舜源专利事务所有限公司 37205 代理人宋玉霞 (54) 发明名称一种 7- 氨基庚酸的制备方法。

2、(57) 摘要本发明属于医药化工技术领域，涉及一种 7- 氨基庚酸的制备方法。本发明的 7- 氨基庚酸的制备方法，使用 6- 溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成 7- 氨基庚酸。本发明的 7- 氨基庚酸的制备方法使用原料 6- 溴己酸乙酯为起始原料，原料易得，供应稳定。中间体不经严格分离，操作简单，更加容易实现工业化。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书4页 (10)申请公布号 CN 103319358 A CN 103319358 A *CN103319358A*。

3、 1/2 页 2 1. 一种 7- 氨基庚酸的制备方法，其特征在于，使用 6- 溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成 7- 氨基庚酸，反应式如下：。 2. 根据权利要求 1 所述的 7- 氨基庚酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： S1 ：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持 0-5，滴加完成后 0-5反应 0.5-1.5h， 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯，加完后在 0-5反应 1 小时，升温至 28-32反应 10-14 小时； S2 ：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液。

4、于50-55反应3-5小时，用浓盐酸调pH为 1，减压除去乙醇，析出油状物； S3 ：步骤 S2 中析出的油状物用二氯甲烷提取 2 次，合并有机层用水洗涤； S4 ：减压蒸干二氯甲烷，加入甲醇溶液和钯炭，保温 40-50在 0.5MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到 7- 氨基庚酸。 3.根据权利要求2所述的7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S1中乙醇钠溶液浓度为 12-16%， 6- 溴己酸乙酯与乙醇钠和硝基甲烷的投料摩尔比。

5、为 1:1.1:1.25。 4.根据权利要求2所述的7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S2中加入氢氧化钠溶液的浓度为 12-18%，加入量为 6- 溴己酸乙酯重量的 1.7-2.0 倍。 5.根据权利要求2所述的7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S3中每次提取用二氯甲烷的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 3 倍，有机层用水洗涤 2 次，每次加水量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.5 倍。 6. 根据权利要求 2 所述的 7- 氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤 S4 中加入甲醇溶液的浓度为 50-70%，加入钯炭的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.02-0.。

6、05 倍，加氢压力为 0.4-1.0MPa。 7.根据权利要求2所述的7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中反应液析晶加入析晶溶剂的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 2.2-3 倍。 8. 权利要求 2 所述的 7- 氨基庚酸的制备方法 , 详细步骤为： S1 ：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持 0-5，滴加完成后 0-5反应 0.5-1.5h， 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯，加完后反应 1 小时升温至 28-32反应 10-14 小时； S2 ：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50-55反应3-5小时，用浓盐酸调pH为 1，减压除去乙。

7、醇，析出油状物； S3 ：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，每次提取用二氯甲烷的量为6-溴己酸乙酯重量的 3 倍，合并有机层用水洗涤 , 每次加水量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.5 倍； S4 ：减压蒸干二氯甲烷，加入 50-70% 的甲醇溶液和钯炭，钯炭的加入量为 6- 溴己酸乙权利要求书 CN 103319358 A 2 2/2 页 3 酯重量的 0.03 倍 , 保温 40-50在 0.4-1.0MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入 6- 溴己酸乙酯重量的 2.2-3 倍的无水乙醇，析出白。

8、色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到 7- 氨基庚酸。权利要求书 CN 103319358 A 3 1/4 页 4 一种 7- 氨基庚酸的制备方法技术领域 0001 本发明属于医药化工技术领域，涉及一种 7- 氨基庚酸的制备方法。背景技术 0002 7- 氨基庚酸是重要医药中间体，主要用于噻萘普汀钠的合成。噻萘普汀钠（Tianeptine Sodium）化学名为 7- （3- 氯 -6， 11- 二氢 -5， 5- 二氧 -6- 甲基二苯并 - c， f 硫氮 -11- 基）氨基庚酸钠盐，是法国施维雅公司开发的新型抗抑郁药，于 2001 。

9、年在法国上市，商品名为 Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抗抑郁药不同，它是一种 5-HT 再摄取激动剂，而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率小，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。 0003 7- 氨基庚酸的结构式为：。 0004 文献报道合成 7- 氨基庚酸主要有以下三种方法： 1、用 7- 溴庚酸与浓氨水反应得到 7- 氨基庚酸。该方法有两个缺点：一是原料 7- 溴庚酸不易得， 7- 溴庚酸的纯化需要在高真空、高温下蒸馏；二是 7- 溴庚酸与氨水反。

10、应后生成物实际是氨基庚酸和溴化铵的混合物，必须用离子交换树脂纯化，需要使用大量的水和酸碱，污染较大。 0005 2、用 1,5- 二溴戊烷以此与邻苯二甲酰亚胺和丙二酸二乙酯反应后在浓盐酸中回流得到 7- 氨基庚酸盐酸盐。由于中间体不溶于水，所以需要长时间回流才能脱除邻苯二甲酸和羧基。浓盐酸长时间回流对设备腐蚀太大，很难实现工业化生产。 0006 3、用 7- 溴庚腈与邻苯二甲酰亚胺反应后浓盐酸回流水解得到 7- 氨基庚酸盐酸盐。其原料 7- 溴庚腈不易得，且制备过程需要使用氢化物安全性较差，也需要高真空蒸馏和长时间盐酸回流，实现工业化难度较大。发明内容 000。

11、7 为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得，供应稳定，操作简单，容易工业化生产且污染小的 7- 氨基庚酸的制备方法。 0008 本发明是通过下述的技术方案来实现的：一种7-氨基庚酸的制备方法，其特征在于，使用6-溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成 7- 氨基庚酸，反应式如下：说明书 CN 103319358 A 4 2/4 页 5 。 0009 上述 7- 氨基庚酸的制备方法，包括以下步骤： S1 ：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持 0-5，滴加完成后 0-5反应 0.5-1.5h， 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯，加完后。

12、在 0-5反应 1 小时，升温至 28-32反应 10-14 小时； S2 ：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50-55反应3-5小时，用浓盐酸调pH为 1，减压除去乙醇，析出油状物； S3 ：步骤 S2 中析出的油状物用二氯甲烷提取 2 次，合并有机层用水洗涤； S4 ：减压蒸干二氯甲烷，加入甲醇溶液和钯炭，保温 40-50在 0.4-1.0MPa MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到 7- 氨基庚酸。 0010 上述 7。

13、- 氨基庚酸的制备方法中，步骤 S1 中乙醇钠溶液浓度为 12-16%， 6- 溴己酸乙酯与乙醇钠和硝基甲烷的投料摩尔比为 1:1.1:1.25。 0011 上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S2中加入氢氧化钠溶液的浓度为12-18%，加入量为 6- 溴己酸乙酯重量的 1.7-2.0 倍。 0012 上述 7- 氨基庚酸的制备方法中，步骤 S3 中每次提取用二氯甲烷的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 3 倍，有机层用水洗涤 2 次，每次加水量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.5 倍。 0013 上述7-氨基庚酸的制备方法中，步骤S4中加入甲醇溶液的浓度为50-70%，加入钯炭。

14、的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.02-0.05 倍，加氢压力为 0.4-1.0MPa. 上述 7- 氨基庚酸的制备方法中，步骤 S4 中反应液析晶加入析晶溶剂的量为 6- 溴己酸乙酯重量的 2.2-3 倍。 0014 上述 7- 氨基庚酸的制备方法 , 详细步骤为： S1 ：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持 0，滴加完成后 0-5反应 0.5-1.5h， 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯，加完后反应 1 小时升温至 28-32反应 10-14 小时； S2 ：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50-55反应3-5小时，用浓盐酸调pH为 1，减压。

15、除去乙醇，析出油状物； S3 ：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，每次提取用二氯甲烷的量为6-溴己酸乙酯重量的 3 倍，合并有机层用水洗涤 , 每次加水量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.5 倍； S4 ：减压蒸干二氯甲烷，加入 50-70% 的甲醇溶液和钯炭，钯炭的加入量为 6- 溴己酸乙酯重量的 0.02-0.05 倍，保温 40-50在 0.4-1.0MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入6-溴己酸乙酯重量的2.2-3倍的无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到 7。

16、- 氨基庚酸。 0015 制得的 7- 氨基庚酸熔点为 192-194.5，氢谱数据为： HNMR（CD3OD） 1.27-1.46 说明书 CN 103319358 A 5 3/4 页 6 （m， 4H）， 1.60-1.75(m,4H),2.10-2.35(m,2H),3.01(t,2H)。 0016 本发明的有益效果在于：（1）本方法使用 6- 溴己酸乙酯为起始原料，原料易得，供应稳定。 0017 （2）中间体不经严格分离，操作简单，更加容易实现工业化。 0018 （3）本发明 7- 氨基庚酸的制备方法不需要在高压、高温等条件下进行反应，反应条件温和，。

17、操作更加简单和安全。 0019 （4）本发明 7- 氨基庚酸的制备方法不需要使用离子交换树脂，不需要大量的水和酸碱，环境污染少。 0020 （5）本发明 7- 氨基庚酸的制备方法浓盐酸的用量很少，仅用来调节 pH 值，操作简单和安全，且不腐蚀设备，更容易实现工业化。具体实施方式 0021 下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。 0022 实施例 1 将 14% 乙醇钠溶液 25Kg（51.5mol）投入 50L 反应釜，冷至 0，保持 0-5滴加硝基甲烷 3.62Kg（59.3mol），滴加完。

18、成后保温反应 1 小时，在 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯 10.5Kg（46.6mol）。加完后在 0-5反应 1 小时，升温至 30反应 12 小时；加入 15% 氢氧化钠溶液 21Kg，于 50-55反应 4 小时，用浓盐酸调 pH 为 1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷 31.5Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用 5.25Kg 水。减压蒸干二氯甲烷，加入 70% 甲醇 40Kg 和 5% 钯炭 1.05kg，保温 40在 0.5MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，。

19、加入无水乙醇 30Kg 搅拌析出白色固体。过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，滤饼 60减压干燥 4 小时得到白色的 7- 氨基庚酸 5.0Kg。收率 73.2%， HPLC98.7%。 0023 实施例 2 将 12% 乙醇钠溶液 535g（1.1mol）投入 2L 反应瓶，冷至 0，保持 0-5滴加硝基甲烷 80g（1.3mol），滴加完成后保温反应 1 小时，在 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯 223g（1mol） . 加完后在 0-5反应 1 小时，升温至 30反应 12 小时， 20% 氢氧化钠 320g 于 50-55反应 3 小时，用浓盐酸调 pH 为 1。

20、，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷 450ml，合并有机层用水洗涤两次，每次使用 100ml 水。减压蒸干二氯甲烷，加入 60% 甲醇 700ml 和 5% 钯炭 10g，保温 40在 0.6MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇 500ml 搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼 60减压干燥 4 小时得到白色的 7- 氨基庚酸 112.0g。收率 77.1%， HPLC99.1%。 0024 实施例 3 将 18% 乙醇钠溶液 2.5Kg（5.15mol）投入 5L 反。

21、应瓶，冷至 0，保持 0-5滴加硝基甲烷 356g（5.83mol），滴加完成后保温反应 1 小时，在 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯 1.05Kg（4.66mol）。加完后在 0-5反应 1 小时，升温至 30反应 14 小时， 18% 氢氧化钠 1.8Kg 于 50-55反应 5 小时，用浓盐酸调 pH 为 1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷说明书 CN 103319358 A 6 4/4 页 7 提取两次，每次使用二氯甲烷 3.2Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用 0.5Kg 水。减压蒸干二氯甲烷，加入 50% 甲醇 4L 和 5%。

22、钯炭 21g，保温 50在 1.0MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇 2.3Kg 搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼 60减压干燥 4 小时得到白色的 7- 氨基庚酸 0.51Kg。收率 74.6%， HPLC99.3%。 0025 实施例 4 将 16% 乙醇钠溶液 2.5Kg（5.15mol）投入 5L 反应瓶，冷至 0，保持 0-5滴加硝基甲烷 356g（5.83mol），滴加完成后保温反应 1 小时，在 0-5向反应液中加入 6- 溴己酸乙酯 1.05Kg（4.66mol） . 加完后在。

23、0-5反应 1 小时，升温至 30反应 14 小时， 12% 氢氧化钠 2.1Kg 于 50-55反应 5 小时，用浓盐酸调 pH 为 1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷3.2Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用0.5Kg水。减压蒸干二氯甲烷，加入 70% 甲醇 3.8L 和 5% 钯炭 53g，保温 40在 0.4MPa 用氢气还原至不再有 7- 硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇 3.2Kg 搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼 60减压干燥 4 小时得到白色的 7- 氨基庚酸 0.51Kg。收率 74.6%， HPLC99.0%。 0026 当然，上述说明并非对本发明的限制，本发明也不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人负在本发明的实质范围内所做出的变化、添加或替换，也属于本发明的保护范围。说明书 CN 103319358 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201310288413.X	申请日：	2013.07.10
公开号：	CN103319358A	公开日：	2013.09.25
当前法律状态：	授权	有效性：	有权
法律详情：	授权\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07C 227/04申请日:20130710\|\|\|公开
IPC分类号：	C07C227/04; C07C229/08	主分类号：	C07C227/04
申请人：	济南诚汇双达化工有限公司
发明人：	于东海; 刘浩; 杨彦军; 刘速凌
地址：	250101 山东省济南市高新区开拓路2350路
优先权：
专利代理机构：	济南舜源专利事务所有限公司 37205	代理人：	宋玉霞
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内容摘要

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种7-氨基庚酸的制备方法。本发明的7-氨基庚酸的制备方法，使用6-溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成7-氨基庚酸。本发明的7-氨基庚酸的制备方法使用原料6-溴己酸乙酯为起始原料，原料易得，供应稳定。中间体不经严格分离，操作简单，更加容易实现工业化。

权利要求书

权利要求书
1.   一种7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，使用6‑溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成7‑氨基庚酸，反应式如下：                                                。

2.   根据权利要求1所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0‑5℃，滴加完成后0‑5℃反应0.5‑1.5h，0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯，加完后在0‑5℃反应1小时，升温至28‑32℃反应10‑14小时；
S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50‑55℃反应3‑5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；
S3：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，合并有机层用水洗涤；
S4：减压蒸干二氯甲烷，加入甲醇溶液和钯炭，保温40‑50℃在0.5MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到7‑氨基庚酸。

3.   根据权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S1中乙醇钠溶液浓度为12‑16%，6‑溴己酸乙酯与乙醇钠和硝基甲烷的投料摩尔比为1:1.1:1.25。

4.   根据权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S2中加入氢氧化钠溶液的浓度为12‑18%，加入量为6‑溴己酸乙酯重量的1.7‑2.0倍。

5.   根据权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S3中每次提取用二氯甲烷的量为6‑溴己酸乙酯重量的3倍，有机层用水洗涤2次，每次加水量为6‑溴己酸乙酯重量的0.5倍。

6.   根据权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中加入甲醇溶液的浓度为50‑70%，加入钯炭的量为6‑溴己酸乙酯重量的0.02‑0.05倍，加氢压力为0.4‑1.0MPa。

7.   根据权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，步骤S4中反应液析晶加入析晶溶剂的量为6‑溴己酸乙酯重量的2.2‑3倍。

8.   权利要求2所述的7‑氨基庚酸的制备方法,详细步骤为：
S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0‑5℃，滴加完成后0‑5℃反应0.5‑1.5h，0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯，加完后反应1小时升温至28‑32℃反应10‑14小时；
S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50‑55℃反应3‑5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；
S3：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，每次提取用二氯甲烷的量为6‑溴己酸乙酯重量的3倍，合并有机层用水洗涤, 每次加水量为6‑溴己酸乙酯重量的0.5倍；
S4：减压蒸干二氯甲烷，加入50‑70%的甲醇溶液和钯炭，钯炭的加入量为6‑溴己酸乙酯重量的0.03倍,保温40‑50℃在0.4‑1.0MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入6‑溴己酸乙酯重量的2.2‑3倍的无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到7‑氨基庚酸。

说明书

说明书一种7‑氨基庚酸的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，涉及一种7‑氨基庚酸的制备方法。
背景技术
7‑氨基庚酸是重要医药中间体，主要用于噻萘普汀钠的合成。噻萘普汀钠（Tianeptine Sodium）化学名为7‑［（3‑氯‑6，11‑二氢‑5，5‑二氧‑6‑甲基二苯并‑［c，f］硫氮‑11‑基）氨基］庚酸钠盐，是法国施维雅公司开发的新型抗抑郁药，于2001 年在法国上市，商品名为Stablon。噻萘普汀钠具有良好的抗抑郁和抗焦虑作用，其作用机制与建立在单胺理论基础上的传统抗抑郁药不同，它是一种5‑HT 再摄取激动剂，而且还能调节海马和杏仁核细胞树突的重塑，副作用发生率小，患者对药物的耐受性及依从性较好，是一种安全、有效的抗抑郁药。
7‑氨基庚酸的结构式为：。
文献报道合成7‑氨基庚酸主要有以下三种方法：
1、用7‑溴庚酸与浓氨水反应得到7‑氨基庚酸。该方法有两个缺点：一是原料7‑溴庚酸不易得，7‑溴庚酸的纯化需要在高真空、高温下蒸馏；二是7‑溴庚酸与氨水反应后生成物实际是氨基庚酸和溴化铵的混合物，必须用离子交换树脂纯化，需要使用大量的水和酸碱，污染较大。
2、用1,5‑二溴戊烷以此与邻苯二甲酰亚胺和丙二酸二乙酯反应后在浓盐酸中回流得到7‑氨基庚酸盐酸盐。由于中间体不溶于水，所以需要长时间回流才能脱除邻苯二甲酸和羧基。浓盐酸长时间回流对设备腐蚀太大，很难实现工业化生产。
3、用7‑溴庚腈与邻苯二甲酰亚胺反应后浓盐酸回流水解得到7‑氨基庚酸盐酸盐。其原料7‑溴庚腈不易得，且制备过程需要使用氢化物安全性较差，也需要高真空蒸馏和长时间盐酸回流，实现工业化难度较大。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种原料易得，供应稳定，操作简单，容易工业化生产且污染小的7‑氨基庚酸的制备方法。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种7‑氨基庚酸的制备方法，其特征在于，使用6‑溴己酸乙酯和硝基甲烷为起始原料合成7‑氨基庚酸，反应式如下：
。
上述7‑氨基庚酸的制备方法，包括以下步骤：
S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0‑5℃，滴加完成后0‑5℃反应0.5‑1.5h，0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯，加完后在0‑5℃反应1小时，升温至28‑32℃反应10‑14小时；
S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50‑55℃反应3‑5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；
S3：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，合并有机层用水洗涤；
S4：减压蒸干二氯甲烷，加入甲醇溶液和钯炭，保温40‑50℃在0.4‑1.0MPa MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到7‑氨基庚酸。
上述7‑氨基庚酸的制备方法中，步骤S1中乙醇钠溶液浓度为12‑16%，6‑溴己酸乙酯与乙醇钠和硝基甲烷的投料摩尔比为1:1.1:1.25。
上述7‑氨基庚酸的制备方法中，步骤S2中加入氢氧化钠溶液的浓度为12‑18%，加入量为6‑溴己酸乙酯重量的1.7‑2.0倍。
上述7‑氨基庚酸的制备方法中，步骤S3中每次提取用二氯甲烷的量为6‑溴己酸乙酯重量的3倍，有机层用水洗涤2次，每次加水量为6‑溴己酸乙酯重量的0.5倍。
上述7‑氨基庚酸的制备方法中，步骤S4中加入甲醇溶液的浓度为50‑70%，加入钯炭的量为6‑溴己酸乙酯重量的0.02‑0.05倍，加氢压力为0.4‑1.0MPa.
上述7‑氨基庚酸的制备方法中，步骤S4中反应液析晶加入析晶溶剂的量为6‑溴己酸乙酯重量的2.2‑3倍。
上述7‑氨基庚酸的制备方法,详细步骤为：
S1：将硝基甲烷滴加到乙醇钠溶液中，滴加过程保持0℃，滴加完成后0‑5℃反应0.5‑1.5h，0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯，加完后反应1小时升温至28‑32℃反应10‑14小时；
S2：步骤S1反应完成后，加入氢氧化钠溶液于50‑55℃反应3‑5小时，用浓盐酸调pH为1，减压除去乙醇，析出油状物；
S3：步骤S2中析出的油状物用二氯甲烷提取2次，每次提取用二氯甲烷的量为6‑溴己酸乙酯重量的3倍，合并有机层用水洗涤, 每次加水量为6‑溴己酸乙酯重量的0.5倍；
S4：减压蒸干二氯甲烷，加入50‑70%的甲醇溶液和钯炭，钯炭的加入量为6‑溴己酸乙酯重量的0.02‑0.05倍，保温40‑50℃在0.4‑1.0MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止，反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入6‑溴己酸乙酯重量的2.2‑3倍的无水乙醇，析出白色固体，抽滤，无水乙醇洗涤滤饼，抽干，减压干燥，得到7‑氨基庚酸。
制得的7‑氨基庚酸熔点为192‑194.5℃，氢谱数据为：HNMR（CD3OD）1.27‑1.46（m，4H），1.60‑1.75(m,4H),2.10‑2.35(m,2H),3.01(t,2H)。
本发明的有益效果在于：
（1）本方法使用6‑溴己酸乙酯为起始原料，原料易得，供应稳定。
（2）中间体不经严格分离，操作简单，更加容易实现工业化。
（3）本发明7‑氨基庚酸的制备方法不需要在高压、高温等条件下进行反应，反应条件温和，操作更加简单和安全。
（4）本发明7‑氨基庚酸的制备方法不需要使用离子交换树脂，不需要大量的水和酸碱，环境污染少。
（5）本发明7‑氨基庚酸的制备方法浓盐酸的用量很少，仅用来调节pH值，操作简单和安全，且不腐蚀设备，更容易实现工业化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
将14%乙醇钠溶液25Kg（51.5mol）投入50L反应釜，冷至0℃，保持0‑5℃滴加硝基甲烷3.62Kg（59.3mol），滴加完成后保温反应1小时，在0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯10.5Kg（46.6mol）。加完后在0‑5℃反应1小时，升温至30℃反应12小时；加入15%氢氧化钠溶液21Kg，于50‑55℃反应4小时，用浓盐酸调pH为1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷31.5Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用5.25Kg水。减压蒸干二氯甲烷，加入70%甲醇40Kg和5%钯炭1.05kg，保温40℃在0.5MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇30Kg搅拌析出白色固体。过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，滤饼60℃减压干燥4小时得到白色的7‑氨基庚酸5.0Kg。收率73.2%，HPLC98.7%。
实施例2
将12%乙醇钠溶液535g（1.1mol）投入2L反应瓶，冷至0℃，保持0‑5℃滴加硝基甲烷80g（1.3mol），滴加完成后保温反应1小时，在0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯223g（1mol）.加完后在0‑5℃反应1小时，升温至30℃反应12小时， 20%氢氧化钠320g于50‑55℃反应3小时，用浓盐酸调pH为1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷450ml，合并有机层用水洗涤两次，每次使用100ml水。减压蒸干二氯甲烷，加入60%甲醇700ml和5%钯炭10g，保温40℃在0.6MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇500ml搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼60℃减压干燥4小时得到白色的7‑氨基庚酸112.0g。收率77.1%，HPLC99.1%。
实施例3
将18%乙醇钠溶液2.5Kg（5.15mol）投入5L反应瓶，冷至0℃，保持0‑5℃滴加硝基甲烷356g（5.83mol），滴加完成后保温反应1小时，在0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯1.05Kg（4.66mol）。加完后在0‑5℃反应1小时，升温至30℃反应14小时， 18%氢氧化钠1.8Kg于50‑55℃反应5小时，用浓盐酸调pH为1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷3.2Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用0.5Kg水。减压蒸干二氯甲烷，加入50%甲醇4L和5%钯炭21g，保温50℃在1.0MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇2.3Kg搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼60℃减压干燥4小时得到白色的7‑氨基庚酸0.51Kg。收率74.6%，HPLC99.3%。
实施例4
将16%乙醇钠溶液2.5Kg（5.15mol）投入5L反应瓶，冷至0℃，保持0‑5℃滴加硝基甲烷356g（5.83mol），滴加完成后保温反应1小时，在0‑5℃向反应液中加入6‑溴己酸乙酯1.05Kg（4.66mol）.加完后在0‑5℃反应1小时，升温至30℃反应14小时， 12%氢氧化钠2.1Kg于50‑55℃反应5小时，用浓盐酸调pH为1，减压蒸除乙醇，析出油状物。用二氯甲烷提取两次，每次使用二氯甲烷3.2Kg，合并有机层用水洗涤两次，每次使用0.5Kg水。减压蒸干二氯甲烷，加入70%甲醇3.8L和5%钯炭53g，保温40℃在0.4MPa用氢气还原至不再有7‑硝基庚酸为止。反应液过滤掉钯炭减压浓缩除去溶剂，加入无水乙醇3.2Kg搅拌析出白色固体。抽滤，用无水乙醇洗涤滤饼。滤饼60℃减压干燥4小时得到白色的7‑氨基庚酸0.51Kg。收率74.6%，HPLC99.0%。
当然，上述说明并非对本发明的限制，本发明也不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人负在本发明的实质范围内所做出的变化、添加或替换，也属于本发明的保护范围。