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N2脱氧乳糖2基3取代苯基丙烯酰胺及其医药用途.pdf

  • 上传人：b***
  • 文档编号：5472182
  • 上传时间：2019-01-25
  • 格式：PDF
  • 页数：13
  • 大小：1.82MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201310367839.4

    		 申请日：

    2013.08.21
    公开号：

    CN103408606A

    		 公开日：

    2013.11.27
    当前法律状态：

    授权

    		 有效性：

    有权
    法律详情：

    授权|||实质审查的生效IPC(主分类):C07H 13/06申请日:20130821|||公开
    IPC分类号：

    C07H13/06; A61K31/7024; A61P35/00; A61P29/00

    		 主分类号：

    C07H13/06
    申请人：

    中国药科大学
    发明人：

    徐云根; 姚硕魏; 刘坤; 董缙; 朱启华
    地址：

    211200 江苏省南京市溧水县永阳镇天生桥大道688号科创中心
    优先权：

    专利代理机构：

    南京苏科专利代理有限责任公司 32102

    		 代理人：

    孙立冰
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    内容摘要

    本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(取代苯基)丙烯酰胺（I），它们的制备方法以及抑制血管内皮细胞增殖和鸡胚尿囊膜新生血管形成的作用。

    权利要求书

    权利要求书
    1.  通式（I）的化合物或其水合物：

    其中R代表：


    2.  权利要求1的化合物或其水合物，其中R代表：


    3.  权利要求1至2中任一项的化合物或其水合物，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。

    4.  一种药物组合物，其中含有权利要求1至2中任一项的化合物或其水合物和药学上可接受的载体。

    5.  权利要求1至2中任一项的化合物或其水合物在制备治疗血管生成性疾病的药物中的用途。

    6.  权利要求5的用途，其中血管生成性疾病是肿瘤或慢性炎症。

    说明书

    说明书N-(2-脱氧乳糖-2-基)-3-(取代苯基)丙烯酰胺及其医药用途
    技术领域
    本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-(2-脱氧乳糖-2-基)-3-(取代苯基)丙烯酰胺衍生物（I）、它们的制备方法以及抑制血管内皮细胞增殖和鸡胚尿囊膜新生血管形成的作用。
    背景技术
    抑制或破坏肿瘤血管生成，切断肿瘤营养来源而“饿死”肿瘤已成为治疗癌症的新疗法。成纤维生长因子(FGFs)在胚胎发育和维持组织内环境稳定过程中发挥重要作用。研究显示FGF信号通路调节失常与肿瘤血管生长密切相关。此信号通路尤其在血管生成援救反应中发挥重要作用，如一项动物实验结果显示抗VEGFR-2抗体治疗，能诱导FGF-2的释放。FGF信号传导通路是一个潜在的癌症治疗靶点。
    肝素或硫酸肝素是由一种重复的二糖单元组成的不均一结构，该二糖单元由D-氨基葡萄糖和糖醛酸以α-1,4-苷键相连构成。肝素可调节多个信号传导通路，其中包括FGF信号通路，凝血酶信号通路和肝素激酶等。多种肝素的类似物已被发现可作为FGF信号通路调节剂，如PI-88等。但肝素模拟物大多是多种寡糖的混合物，结构复杂，合成、提取和分离过于繁琐，较难分析和制备，从而难以进行工业化生产并最终走向临床应用。另外值得注意的是，肝素及其类似物对于凝血酶系统的作用可能会限制其在临床上的使用，尤其是对于有出血并发症的患者。Hassan等由此指出抗肿瘤血管生成的研究未来应向更小分子的肝素片段发展。因此，对于小分子的非抗凝肝素类似物进行研究有可能找到有效的肿瘤血管生成抑制剂，并解决成本和产业化问题。
    专利CN101591369以1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖(或半乳糖)为结构母核的N-糖基-3-芳基丙烯酰胺衍生物，药理筛选发现其中的N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(3-甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-丙烯酰胺（1）在常氧状态下抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）增殖的IC50达42.4μmol/L。因此，以氨基糖为结构母核的化合物具有进一步研究开发为肿瘤血管生成抑制剂的潜力。化合物1的结构如下：

    发明内容
    本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物，其特征是用二塘1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖（6）替代单糖1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃氨基葡萄糖（或半乳糖），得到一系列N-(2-脱氧乳糖-2-基)-3-(取代苯基)丙烯酰胺类化合物，经药理实验显示，本发明化合物对血管内皮细胞增殖的抑制作用强于化合物1，其中化合物I-2和I-6还对鸡胚尿囊膜新生血管形成具有较强的抑制作用。因此，本发明的化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。
    本发明的化合物通式Ⅰ如下：

    R代表：

    其中R优选代表：

    本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。
    本发明通式化合物I的制备方法如下：
    以D-乳糖为原料，先制得全-O-乙酰基乳糖烯2，再与叠氮钠和硝酸铈铵(CAN)反应生成硝化产物3，与溴化锂作用得到溴代物4，接着与醋酸汞反应得到全-O-乙酰基-2-叠氮基-2-脱 氧乳糖5，再经催化氢化-成盐得到关键中间体6，最后与不同的苯丙烯酸缩合得到目标化合物I。

    下面是本发明部分化合物的药理试验及结果。
    本发明部分化合物在常氧状态下对血管内皮细胞增殖抑制活性的测试方法如下:
    材料：
    细胞系：人脐静脉内皮细胞(HUVEC，4000个/孔)
    培养基：高糖DMEM(HG-DMEM)，10%胎牛血清(FBS)
    稀释方法：所有化合物先用DMSO配成0.5mol/L的母液，给药前用新鲜培养基稀释使用。
    操作流程：以每孔4000个细胞接种在96孔培养板中,在37℃,含5%CO2的培养箱中培养24h后,加入不同浓度，含有重组牛碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的化合物(终浓度10ng/mL),培养48h。加入20μL MTT，继续培养4h。吸去上清液，每孔加入100μLDMSO，振荡器上室温震荡15min。在波长570nm处用Thermo Multiskan系统测OD值。使用GWBASIC的logit计算方法，评估化合物对血管内皮细胞增值的抑制作用。结果如下：
    表1.本发明部分化合物抑制HUVEC增殖的IC50值
    本发明部分化合物IC50(μM)I-115.6I-25.3I-322.4I-438.6I-553.7化合物163.9
    本次测定条件下，化合物1的IC50值为63.9μmol/L。
    表1中化合物代号对应的化学结构同实施例。
    本发明部分化合物对鸡胚尿囊膜新生血管作用测试方法如下：
    材料：
    种蛋：受精4天，100只，购自浙江光大种禽业有限公司。
    托泊替康（TPT）冻干粉：黄石飞云制药有限公司。
    DMSO：Sigma公司。
    稀释方法：化合物I先用二甲亚砜（DMSO）配成母液，给药前用新鲜培养基稀释使用。
    操作流程：将种蛋用温水清洗2次，于1：1000新洁尔灭中浸泡3min后放入37℃孵化箱相对湿度65%，种蛋气室向上，翻转种蛋1次/h，至孵蛋第6天，在照蛋灯下观察种蛋生长情况，剔除未受精卵。用解剖针在气室顶端扎1小洞，可使鸡胚的尿囊绒毛膜与鸡蛋的内壳膜分开。照蛋灯下寻找胚头，在受精卵距胎头前1cm两条前卵黄静脉之间的卵壳投影部位标记1.0cm×1.0cm的正方形区域，用砂轮沿这个区域磨切透卵壳至蛋壳表面划刻出凹痕，轻揭凹陷处蛋皮，轻轻撕掉内壳膜，此时可见该处鸡胚尿囊膜（CAM）连同鸡胚下陷，假气室形成(区别于自身的气室)。用透明胶带纸封贴假气室，形成透明观察窗，继续放入37℃孵化箱孵化1天。
    于第二天取出鸡蛋，剔除变质鸡蛋。将剩余鸡蛋分成：模型组，DMSO组，TPT组（10μg/个），和各个候选化合物的高、中、低剂量组(10、3、1μg/个)，每组各3只，轻轻撕掉透明胶带纸，取直径约0.5cm的混合纤维素微孔滤膜片(预先高压灭菌)作为载体，置于正对观察窗的CAM表面，避开大血管，用无菌加样器吸取各组相应的药液滴于载体表面中央。加药2d后，去除透明胶带纸，将甲醇与丙酮各半的固定液滴入观察窗，将CAM固定，去除鸡胚，分离观察窗周围CAM。结果见图1和图2
    药理测试结果表明，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的增殖有不同程度的抑制作用，其中化合物I-2（10μg,p<0.001）能显著抑制鸡胚绒毛尿囊膜新生血管的形成，与阳性药拓扑替康作用相当。
    本发明还提供了一种治疗与血管生成相关的疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
    一般地，本发明的N-糖基-3-芳基丙烯酸胺衍生物用于治疗时，人用剂量范围为lmg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
    附图说明
    图1是各用药组对鸡胚尿囊膜新生血管的影响（其中TPT：托泊替康；DMSO：二甲亚砜；Control：空白对照）
    图2是对化合物抗新生血管形成能力进行半定量分析
    具体实施方式
    实施例1
    1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖对甲苯磺酸盐（6）的合成
    六-O-乙酰基乳糖稀（2）
    50mL三颈瓶加入乳糖(5g，0.0146mol)，悬浮于13.4g(0.13mol,12.4mL)醋酐，室温下电磁搅拌，水浴保温，缓慢滴加(5.0g,3.5mL)31%HBr/HAc，搅拌4h后，滴加(20.0g,14.0mL)31%HBr/HAc，搅拌过夜。反应液倒入0.91g五水合硫酸铜的50mL水溶液及含27.4g醋酸钠的75mL醋酸溶液，剧烈搅拌2h，水浴保持内温20℃左右。过滤，滤饼依次用乙酸乙酯(500mL)，水(500mL)洗涤，有机层用饱和碳酸氢钠(300mL×3)，饱和氯化钠(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，真空干燥得透明油状物3.4g，收率41.5%;
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):6.42(1H,d,J=6.2Hz,-CH=),5.41(1H,dd,J=3.9Hz,J=3.9Hz,GlcAH-3),5.37(1H,d,J=2.7Hz,GalBH-4),5.20(1H,m,GalBH-2),5.01(1H,dd,J=3.3Hz,J=10.5Hz,GalBH-3),4.84(1H,dd,J=3.6Hz,J=5.9Hz,-CH=),4.67(1H,d,J=7.8Hz,GalBH-1),4.44(1H,d,J=9.6Hz,GlcAH-6a),4.23～4.09(4H,m,GlcAH-4,GlcAH-6b,GalBH-6a,GalBH-6b),4.00(1H,m,GlcAH-5),3.98(1H,dd,J=6.9Hz,J=6.9Hz,GalBH-5),2.16,2.12,2.09,2.07,2.06, 1.98(each s,each3H,6×OAc);
    3,6-二-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基-2-脱氧-α/β-D-葡萄糖/甘露糖1-硝酸酯（3）
    -15℃氮气保护下，将叠氮钠(1.18g,18.2mmol)和硝酸铈铵(16.6g,30.3mmol)投入至100mL三颈瓶中，化合物2(6.8g,12.1mmol)溶于68mL无水乙腈缓慢滴入反应瓶中，剧烈搅拌16h。反应液加入80mL冷乙醚，80mL冰水，振荡分层，水层用60mL冷乙醚提取，合并有机层，水洗(80mL×2)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得到化合物：
    1)白色泡沫状固体，4.0g，Rf=0.75(石油醚/乙酸乙酯=2/1)
    3a:3,6-二-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基2-脱氧-β-D-葡萄糖1-硝酸酯；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.56(2H,d,J=8.6Hz,GlcAH-1)。
    3b:3,6-二-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基-2-脱氧-α-D-甘露糖1-硝酸酯；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.13(1H,d,J=3.4Hz,GlcAH-1)。
    2)白色泡沫状固体1.8g，Rf=0.60(石油醚/乙酸乙酯=2/1)
    3c:3,6-二-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基-2-脱氧-α-D-葡萄糖-1-硝酸酯；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.27(1H,d,J=4.2Hz,GlcNAH-1),5.39～5.36(2H,m,GlcNAH-3,GalBH-4),5.11(1H,dd,J=8.0Hz,J=10.3Hz,GalBH-2),4.95(dd,1H,J=3.4Hz,J=10.4Hz,GalBH-3),4.48(1H,d,J=7.9Hz,GalBH-1),4.43(1H,dd,J=1.8Hz,J=12.3Hz,GlcNAH-6a),4.19～4.15(2H,m,GalBH-6a,GalBH-6b),4.10～4.06(2H,m,GalB H-5,GlcNA H-6b),3.89～3.80(2H,m,GlcNA H-4,GalAH-5),3.70(1H,dd,J=4.2Hz,J=10.8Hz,GlcNA H-2),2.17,2.14,2.11,2.06,2.04,1.96(each3H,each s,6×OAc).
    1-溴3,6-二-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基-2-脱氧-α-D-葡萄糖苷（4）
    将混合物3(0.50g,0.75mmol)溶于5mL无水乙腈，加入0.50g LiBr，分子筛1.0g，室温下搅拌6h。过滤，减压蒸除溶剂，剩余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得白色泡沫状固体0.26g，收率51.0%，m.p.154～155℃;(文献值:m.p.156～157℃[US4308376])
    1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.37(1H,d,J=3.9Hz,GlcNAH-1),5.49(1H,d,J=9.6Hz,J=9.6Hz,GlcNAH-3),5.37(1H,d,J=3.4Hz,GalBH-4),5.13(1H,m,GalBH-2),4.96(1H,dd,J=3.4Hz,J=10.4Hz,GalBH-3),4.52～4.48(2H,m,GlcNAH-6a,GalBH-1),4.23～4.17(3H,m,GlcNAH-6b,GalBH-6a,GalBH-6b),4.10～4.07(1H,m,GalB H-5),3.91～3.86(2H,m,GlcNA H-4,GalAH-5),3.68(1H,dd,J=10.2Hz,J=3.9Hz,GlcNA H-2),2.17,2.14,2.13,2.07,2.06,1.97(each3H, each s,6×OAc);MS(ESI(+)70V,m/z):699.1[M+NH4]+.
    1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-叠氮基-2-脱氧-β-D-葡萄糖（5）
    将4(0.30g,0.44mmol)和醋酸汞(0.28g,0.88mmol)溶于5mL醋酸，室温下搅拌17h后，加入50mL二氯甲烷稀释，依次用饱和溴化钾(40mL×3)，水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压旋干溶剂，剩余物柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)，得白色泡沫状固体0.26g，收率89.7%，m.p.72～75℃;
    1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.52(1H,d,J=8.5Hz,GlcNAH-1),5.38～5.36(1H,m,GalBH-4),5.13～5.07(2H,m,GlcNAH-3,GalBH-2),4.96(1H,dd,J=3.4Hz,J=10.4Hz,GalBH-3),4.50～4.43(2H,m,GlcNAH-6a,GalBH-1),4.19～4.06(3H,m,GlcNA H-6b,GalBH-6a,GalBH-6b),3.89～3.88(1H,m,GalB H-5),3.77～3.73(2H,m,GlcNA H-4,GalAH-5),3.58(1H,d,J=10.2Hz,GlcNA H-2),2.17,2.16,2.13,2.12,2.08,2.03,1.96(each3H,each s,7×OAc);IR(cm-1):2117(N3),1753(ester,C=O),1436,1372,1219,1073,1046,896;MS(ESI(+)70V,m/z):679.1[M+NH4]+.
    1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡萄糖对甲苯磺酸盐（6）
    将5(1.30g,1.97mmol)溶于50mL无水四氢呋喃，加入对甲苯磺酸一水合物(0.37g,1.97mmol)和0.13g10%Pd-C，室温下氢化6h。硅藻土助滤，减压旋干溶剂，剩余物柱层析(二氯甲烷：甲醇=30：1)，得淡黄色油状物1.0g，收率61.3%；
    1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.5(3H,brs,OH,NH2),7.71(2H,d,J=7.3Hz,ArH),7.12(2H,d,J=6.5Hz,ArH),5.98(1H,d,J=8.7Hz,GlcNAH-1),5.52(1H,dd,J=9.2Hz,GlcNAH-3),5.31(1H,d,J=3.5Hz,GalBH-4),5.04(1H,dd,J=7.9Hz,J=10.3Hz,GalBH-2),4.92(1H,dd,J=3.5Hz,J=10.4Hz,GalBH-3),4.48(1H,d,J=7.9Hz,GalBH-1),4.43(1H,d,J=10.7Hz,GlcNA H-6a),4.12～4.05(3H,m,GalA H-6b,GalB H-6a,GalB H-6b),3.84～3.79(3H,m,GlcNA H-2,GalAH-4,GalB H-5),3.35(1H,m,GlcNA H-5),2.36(3H,s,CH3),2.17,2.14,2.10,2.04,2.01,1.96,1.94(each3H,each s,7×OAc);MS(ESI(+)70V,m/z):636.2[M+H]+.
    实施例2
    N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(3,4-二乙酰基苯基)-2-丙烯酰胺（I-1）
    将3,4-二乙酰氧基肉桂酸(0.33g,1.25mmol)悬浮于2mL氯仿中，冰浴下缓慢滴加1mL二氯亚砜，室温下搅拌1h。减压除去溶剂得黄色固体，无需纯化直接投入下一步反应。
    化合物6(1.0g,1.24mmol)溶于15mL二氯甲烷中，搅拌下加入碳酸钠(0.3g，2.8mmol)的水(15mL)溶液。将新鲜制得的3,4-二乙酰氧基肉桂酰氯溶于10mL二氯甲烷中，缓慢滴入到上述两相溶液中，室温搅拌过夜，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去溶剂，残留物进行硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得黄色固体0.26g，收率23.7%，m.p.104-106℃;
    [α]D28.2=+26.67(c=0.06,CHCl3);]]>
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.40～7.37(2H,m,ArH),7.21(1H,d,J=8.4Hz,ArH),6.32(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),5.91(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.69(1H,d,J=7.8Hz,GlcNAH-1),5.37(1H,d,J=2.7Hz,GalBH-4),5.13(2H,ddd,J=7.5Hz,J=10.5Hz,J=15.0Hz,GlcNA H-3,GalBH-2),4.99(1H,dd,J=3.3Hz,J=10.5Hz,GalBH-3),4.52～4.42(2H,m,GalBH-1,GlcNA H-2),4.21～4.10(4H,m,GlcNA H-6a,GalA H-6b,GalB H-6a,GalB H-6b),3.90(2H,t,J=7.2Hz,GalAH-5and GalAH-4),3.83～3.81(1H,m,GalB H-5),2.31,2.30,2.17,2.14,2.13,2.09,2.07,2.06,1.99(each3H,each s,9×OAc)
    IR(cm-1):3453(NH),2936,1752(ester,C=O),1671(amide,C=O),1634(C=C),1508,1430,1372,1221,1068,901,837,602;
    MS(ESI(+)70V,m/z):882.2[M+H]+;
    实施例3
    N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(2,4-氯苯基)-2-丙烯酰胺（I-2）
    将2,4-二氯肉桂酸(0.14g,0.62mmol)悬浮于0.5mL二氯亚砜中，加热回流搅拌2h。减压除去溶剂得白色固体，无需纯化直接投入下一步反应。
    化合物6(0.50g,0.62mmol)溶于7mL CH2Cl2中，搅拌下加入碳酸钠(0.15g，1.4mmol)的水(7mL)溶液。将新鲜制得的酰氯溶于4mL CH2Cl2中，缓慢滴入到以上的两相溶液中，于室温下搅拌12h。将反应液移入分液漏斗中，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×1)萃取，有机相合并后依次用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×2)，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸去溶剂。剩余物硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1：1)，得白色固体0.19g，收率36.5%，m.p.109～110℃;
    [α]23D=+14.2(c0.1200，CHCl3);
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.92(1H,d,J=15.7Hz,-CH=),7.51(1H,d,J=8.5Hz,ArH), 7.41(1H,d,J=2.1Hz,ArH),7.23(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz,ArH),6.41(1H,d,J=15.7Hz,-CH=),6.30(1H,d,J=9.7Hz,NH),5.73(1H,d,J=7.5Hz,GlcNAH-1),5.37(1H,d,J=3.4Hz,GalBH-4),5.18～5.11(2H,m,GlcNA H-3,GalBH-2),4.99(1H,dd,J=3.4Hz,J=10.5Hz,GalBH-3),4.52(1H,d,J=7.8Hz,GalBH-1),4.49～4.44(2H,m,GlcNA H-2,GlcNA H-6a),4.21～4.11(3H,m,GalA H-6b,GalB H-6a,GalB H-6b),3.94～3.84(3H,m,GalAH-5,GalAH-4,GalB H-5),2.15,2.14,2.10,2.09,2.08,2.01,1.99(each3H,each s,7×OAc);
    13C-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):170.51,170.30,170.25,170.02,169.96,169.56,169.33(7C,ester C=O),165.10(1C,amide C=O),135.89,135.40,131.44,129.90,128.27,127.38(6C,ArC),136.69,123.05(2C,CH=CH),100.67,92.41,74.40,73.48,71.89,70.85,70.72,69.01,66.65,62.20,60.82,51.73(12C,carbohydrate ring carbons),20.87,20.75,20.62,20.54,20.43(7C,7×CH3);
    IR(cm-1):3463(NH),2938(CH),1751(ester,C=O),1668(amide,C=O),1630(C=C),1583,1548,1433,1371,1225,1067,898,863;
    MS(ESI(-)70V,m/z):833.9[M-H]-;
    Anal.Calcd for C35H41Cl2NO18:C,50.37,H,4.95,N,1.68.Found:C,50.58,H,4.95,N,1.65.
    实施例4
    N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰胺（I-3）
    将4-氟肉桂酸(0.30g,1.80mmol)加入二氯亚砜(2mL)，加热回流，减压除去溶剂得黄色油状物，无需纯化直接投入下一步反应。
    化合物6(0.70g,0.86mmol)溶于二氯甲烷（7mL)中，搅拌下加入碳酸钠(0.19g,1.79mmol)的水(10mL)溶液。将新鲜制得的4-氟肉桂酰氯溶于二氯甲烷(4mL)中，缓慢滴入到以上的两相溶液中，于室温下搅拌24h。将反应液移入分液漏斗中，分出有机层，水层用二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相合并无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压蒸去溶剂。剩余物硅胶柱层(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得白色固体0.32g，收率47.1%，m.p.110-112℃;
    [α]D28.3=+14.43(c=0.23,CHCl3);]]>
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.59(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),7.50(2H,ddd,J=2.1Hz,J=5.4Hz,J=8.7Hz,ArH),7.07(2H,t,J=8.7Hz,ArH),6.32(1H,d,J=15.9Hz,-CH=),5.88(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.70(1H,d,J=7.5Hz,GlcNA H-1),5.37(1H,d,J=2.7Hz,GalB H-4),5.14(2H,q,J=7.5Hz,GlcNAH-3and GalB H-2),4.99(1H,dd,J=3.3Hz,J=10.2Hz,GalB H-3),4.51(1H,d,J=8.1Hz,GalB H-1),4.46～4.44(1H,m,GlcNA H-2),4.21～4.10(4H,m,GlcNA H-6a,GalA H-6b, GalB H-6a,GalB H-6b),3.92～3.88(2H,m,GalAH-5and GalAH-4),3.85～3.83(1H,m,GalB H-5),2.14,2.13,2.11,2.09,2.09,2.06,1.99(each3H,each s,7×OAc);
    IR(cm-1):3387(NH),2940(CH),1753(ester,C=O),1675(amide,C=O),1632(C=C),1511,1433,1371,1161,1065,982,834,602;
    MS(ESI(+)70V,m/z):784.1[M+H]+;
    Anal.Calcd for C35H42FNO18:C,53.64,H,5.40,N,1.79.Found:C,526,H,5.40,N,1.75.
    实施例5
    N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯酰胺（I-4）
    以4-硝基肉桂酸和化合物6为原料，同实施例4的操作，得白色固体，收率53.3%，m.p.120-123℃;
    [α]D28.3=+16.80(c=0.15,CHCl3);]]>
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.24(2H,d,J=8.7Hz,ArH),7.72～7.64(3H,m,ArH and-CH=),6.58(1H,d,J=15.9Hz,-CH=),6.13(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.73(1H,d,J=6.9Hz,GlcNAH-1),5.39(1H,d,J=2.7Hz,GalBH-4),5.20～5.10(2H,m,GlcNAH-3,GalBH-2),5.02(1H,dd,J=3.3Hz,J=10.5Hz,GalBH-3),4.51(1H,d,J=7.8Hz,GalBH-1),4.46～4.40(2H,m,GlcNA H-2,GlcNA H-6a),4.24～4.06(3H,m,GalA H-6b,GalB H-6a,GalB H-6b),3.94～3.89(3H,m,GalAH-5,GalAH-4,GalB H-5),2.15,2.14,2.09,2.09,2.09,2.06,2.00(each3H,each s,7×OAc);
    IR(cm-1):3418(NH),2939(CH),1753(ester,C=O),1677(amide,C=O),1633(C=C),1524,1433,1371,1345,1224,1067,899,847;
    MS(ESI(+)70V,m/z):811.2[M+H]+;
    Anal.Calcd for C35H42N2O20:C,51.85,H,5.22,N,3.46.Found:C,51.57,H,5.18,N,3.46.
    实施例6
    N-[1,3,6-三-O-乙酰基-4-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-半乳糖基)-2-脱氧-β-D-葡萄糖基]-3-(4-甲砜苯基)-2-丙烯酰胺（I-5）
    以4-甲磺酰基肉桂酸和化合物6为原料，同实施例4的操作，得白色固体，收率20.2%，m.p.122-125℃;
    [α]D28.4=+17.25(c=0.08,CHCl3);]]>
    1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.95(2H,dd,J=3.9Hz,J=8.4Hz,ArH),7.72～7.62(3H,m,ArH and-CH=),6.57(1H,d,J=15.6Hz,-CH=),6.18(1H,d,J=9.6Hz,NH),5.73(1H,d,J=6.9Hz,GlcNAH-1),5.38(1H,d,J=2.7Hz,GalBH-4),5.19～5.12(2H,m,GlcNA H-3,GalBH-2),5.01(1H,dd,J=3.3Hz,J=10.5Hz,GalBH-3),4.51(1H,d,J=7.8Hz,GalBH-1),4.46～4.40(2H,m,GlcNA H-2,GlcNA H-6a),4.23～4.06(3H,m,GalA H-6b,GalB H-6a,GalB H-6b),3.93～3.86(3H,m,GalAH-5,GalAH-4,GalB H-5),3.08(3H,s,SO2CH3),2.15,2.14,2.09,2.09,2.09,2.02,2.00(each3H,each s,7×OAc);
    IR(cm-1):3424(NH),1753(ester,C=O),1677(amide,C=O),1632(C=C),1545,1371,1223,1067,898,602;
    MS(ESI(+)70V,m/z):844.1[M+H]+;
    实施例7
    片剂
    取实施例2中所得化合物0.5g，淀粉2.0g，糊精1.0g混合，用适量30%乙醇作湿润剂，制粒，压片。

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