一种索拉非尼的优化合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103408488 A (43)申请公布日 2013.11.27 CN 103408488 A *CN103408488A* (21)申请号 201310349858.4 (22)申请日 2013.08.13 C07D 213/81(2006.01) (71)申请人张家港威胜生物医药有限公司地址 215634 江苏省张家港市保税区广东路 7 号 D 栋 ( 威胜 ) (72)发明人赵金召张梅彭学东杨莲 (54) 发明名称一种索拉非尼的优化合成方法 (57) 摘要本发明涉及一种索拉非尼的优化合成方法，属于药物合成技术领域。经过 4 步合成甲苯索拉菲尼。

2、。具体为： (1)4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶的制备； (2)4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶的制备； (3)(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基)-氨基甲酸苯酯的制备； (4)索拉非尼的制备。该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 5 页附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页 (10)申请公布号 CN 103408488 A CN 103408488 A *CN103408。

3、488A* 1/1 页 2 1. 一种索拉非尼的优化合成方法，其特征在于是将 2- 吡啶甲酸与氯化亚砜在溴化钠催化下合成出 4- 氯吡啶 -2- 碳酰氯盐酸盐，然后在再甲醇与甲胺的混合溶剂中反应得到 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶；将 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶与对氨基苯酚在碱性条件下反应得到 4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶；将 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应得到 (4- 氯 -3- 三氟甲基 )- 苯基 - 氨基甲酸苯酯；最后将 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 ) 氨基甲酸苯。

4、酯与 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基 ) 吡啶反应得到索拉非尼。 2.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为 1 2 4 ； 2- 吡啶甲酸与溴化钠的摩尔比为 1 0.125 0.25。 3. 根据权利要求 1 所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的甲醇与甲胺水溶液的体积比为 1 1 2，反应时间为 3 6h。 4. 根据权利要求 1 所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的碱是氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱与对氨基苯酚的摩尔比为 1 1 1.5。 5. 根据权利要求 1 所述的索拉非尼。

5、的合成方法，其特征在于所述的 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶与对氨基苯酚的摩尔比为 1 1 1.2，反应时间为 2 4h。 6.根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为 1 1 1.5。 7. 根据权利要求 1 所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的碱是碳酸氢钾或者碳酸钾；碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为 1 1 1.2。 8. 根据权利要求 1 所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯与 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基。

6、)- 吡啶的摩尔比为 1 1 1.2 ；反应温度为 80 90。权利要求书 CN 103408488 A 2 1/5 页 3 一种索拉非尼的优化合成方法技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及索拉非尼的一种合成方法。背景技术 0002 索拉非尼(sorafenib)，化学名为4-(4-3-4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲基苯氧基 )-N2- 甲基吡啶 -2- 甲酰胺，分子式为： C21H16ClF3N4O3；相对分子质量为 465。该药是由德国 Bayer 公司研发的首个口服多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸 / 苏氨酸激酶受。

7、体和酪氨酸激酶受体。具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制 Raf/MEK/ ERK 信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。 0003 公开报道的索拉非尼的合成方法主要有： 0004 方法一： Riedl 等 (US， 20010016659) 以 2- 吡啶甲酸为原料，经氯化、醇解、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶，再与 4- 氯 -3- 三氟甲基苯异氰酸酯缩合得索拉非尼。 0005 方法二： Mu。

8、ddasani 等 (WO， 2009054004) 用 4- 氯 -3- 三氟甲基苯异氰酸酯先与对氨基苯酚发生缩合反应得到中间体 1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 )- 苯基 )-3-(4- 羟基苯基 )- 脲，再与 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶发生亲核取代反应生成索拉非尼。 0006 方法三：孙敏等 ( 中国药学杂志， 2009， 44， 394-396) 是在将 2- 吡啶甲酸经氯化、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶之后，再使用 N， N- 羰基二咪唑 (CDI) 提供形成脲的羰基，。

9、与 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺发生三分子间缩合生成索拉非尼。 0007 方法四： Rao 等 (WO， 2009034308) 为了在合成路线中避免使用异氰酸酯类化合物，首先将 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺的氨基同氯甲酸苯酯、三氯乙酰氯等进行衍生化，再与 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶反应得到索拉非尼；或者是 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺与 1-(4- 羟基苯基 ) 脲反应得到 1-(4- 氯 -3-( 三氟甲基 )- 苯基 )-3-(4- 羟基苯基 )- 脲，再与 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶发生亲核取代反应得到索。

10、拉非尼。发明内容 0008 本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的索拉非尼的优化合成工艺。 0009 本发明的目的是这样达到的，一种索拉非尼的优化合成工艺，是将 2- 吡啶甲酸与氯化亚砜在溴化钠催化下合成出4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐，然后在甲醇与甲胺的混合溶剂中反应得到4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶；将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚在碱性条件下反应得到4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶；将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应得到 (4- 氯。

11、 -3- 三氟甲基 )- 苯基 - 氨基甲酸苯酯；最后将 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 ) 氨基甲酸苯酯与 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基说明书 CN 103408488 A 3 2/5 页 4 氨甲酰基 ) 吡啶反应得到索拉非尼。 0010 在本发明的一个具体的实施例中，所述的 2- 吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为 1 2 4 ； 2- 吡啶甲酸与溴化钠的摩尔比为 1 0.125 0.25。 0011 在本发明的另一个具体的实施例中，所述的甲醇与甲胺水溶液的体积比为 1 1 2，反应时间为 3 6h。 0012 在本发明的另一个具体的实施例中，所述的碱是。

12、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱与对氨基苯酚的摩尔比为 1 1 1.5， 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶与对氨基苯酚的摩尔比为 1 1 1.2，反应时间为 2 4h。 0013 在本发明的再一个具体的实施例中， 4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为 1 1 1.5，所述的碱是碳酸氢钾或者碳酸钾；碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为 1 1 1.2。 0014 在本发明的又一个具体的实施例中， (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯与 4-(4- 氨基苯氧基 )-2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶的摩尔比为 1 1 1.2 ；。

13、反应温度为 80 90。 0015 本发明的优点是： 0016 1、通过调节反应条件，使得 2- 吡啶甲酸、氯化亚砜、溴化钠的用量达到相对最少，同时保证了收率及纯度。 0017 2、用甲醇和甲胺的混合溶液进行反应，提高收率和纯度。 0018 3、采用一锅多步法合成 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶，减少反应步骤，降低了反应成本。 0019 4、避免使用三光气，和价格昂贵的羰基二咪唑。 0020 5、整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达 55.6 ；反应所用溶剂均可回收套用，环境污染程度低。附图说明 002。

14、1 附图为索拉非尼的合成反应式。具体实施方式 0022 以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 0023 实施例 1 0024 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0025 将 4.92g(40mmol)2- 吡啶甲酸 (1) 和 0.62g(6mmol) 溴化钠加入到 10mL 甲苯中，加热到 85，缓慢滴加 10mL(140mmol)，同温反应 15h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与 20mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 4h，用乙酸乙酯 (3*20mL)。

15、萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 5.13g4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 75。 0026 实施例 2 0027 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0028 将 4.92g(40mmol)2- 吡啶甲酸 (1) 和 0.52g(5mmol) 溴化钠加入到 10mL 甲苯中，说明书 CN 103408488 A 4 3/5 页 5 加热到 85，缓慢滴加 6mL(140mmol)，同温反应 15h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与。

16、 20mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 3h，用乙酸乙酯 (3*20mL) 萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 4.95g4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 72.4。 0029 实施例 3 0030 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0031 将 4.92g(40mmol)2- 吡啶甲酸 (1) 和 1.03g(10mmol) 溴化钠加入到 10mL 甲苯中，加热到 85，缓慢滴加 10mL(140mmol)，同温反应 1。

17、5h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与 20mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 4h，用乙酸乙酯 (3*20mL) 萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 5.22g4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 76.3。 0032 实施例 4 0033 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0034 将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.62g(6mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到 85，。

18、缓慢滴加 6mL(80mmol)，同温反应 15h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与 40mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 6h，用乙酸乙酯 (3*20mL) 萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 5.13g4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 69.4。 0035 实施例 5 0036 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0037 将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.62g(6mmo。

19、l)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到 85，缓慢滴加 11.4mL(160mmol)，同温反应 15h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与 30mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 4h，用乙酸乙酯 (3*20mL) 萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 5.3lg4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 77.6。 0038 实施例 6 0039 4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2) 的制备 0040 将 4.9。

20、2g(40mmol)2- 吡啶甲酸 (1) 和 1.03g(10mmol) 溴化钠加入到 10mL 甲苯中，加热到 85，缓慢滴加 11.4mL(160mmol)，同温反应 15h 后减压浓缩，重新加入 10mL 甲苯；将 20mL 甲醇与 30mL30的甲胺水溶液冷却到 5，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应 4h，用乙酸乙酯 (3*20mL) 萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 5.37g4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，收率 78.5。 0041 实施例 7 0042 4-。

21、(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3) 的制备 0043 氮气保护下，将 4.36g(40rnmol) 对氨基苯酚溶于 60mL 干燥的 DMF 中，向其中加入 0.96g(40mmol)NaH，室温反应 2h 后，加入 6.84(40mmol)4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，升温至 85，反应 2h。冷却到室温，加入 200mL 水，用乙酸乙酯 (3*200mL) 萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得说明书 CN 103408488 A 5 4/5 页 6 8.。

22、54g4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3)，收率 87.9。 0044 实施例 8 0045 4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3) 的制备 0046 氮气保护下，将 4.36g(40mmol) 对氨基苯酚溶于 60mL 干燥的 DMF 中，向其中加入 4.48g(40mmol)NaH，室温反应 2h 后，加入 6.84(40mmol)4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，升温至 85，反应 2h。冷却到室温，加入 200mL 水，用乙酸乙酯 (3*200mL) 萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无。

23、水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 8.32g4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3)，收率 85.6。 0047 实施例 9 0048 4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3) 的制备 0049 氮气保护下，将 4.36g(40mmol) 对氨基苯酚溶于 60mL 干燥的 DMF 中，向其中加入 2.4g(60mmol)NaOH，室温反应 2h 后，加入 5.47g(32mmol)4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，升温至 85，反应 2h。冷却到室温，加入 200mL 水，用乙酸。

24、乙酯 (3*200mL) 萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 7.54g4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3)，收率 77.6。 0050 实施例 10 0051 4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3) 的制备 0052 氮气保护下，将 4.36g(40mmol) 对氨基苯酚溶于 60mL 干燥的 DMF 中，向其中加入 0.96g(50mmol)KOH，室温反应 2h 后，加入 6.16(36mmol)4- 氯 -2-( 甲基氨甲酰基 )- 吡啶 (2)，升温至。

25、 85，反应 2h。冷却到室温，加入 200mL 水，用乙酸乙酯 (3*200mL) 萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯 - 石油醚重结晶得 7.84g4-(4- 氨基苯氧基 )-2- 甲基氨甲酰基 - 吡啶 (3)，收率 80.7。 0053 实施例 11 0054 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 的制备 0055 将 3.92g(20mmol)4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (4) 加入 25mL 甲苯中，加入 2.76g(20mmol) 碳酸钾。冰浴下滴加 3.14g(20mmol)。

26、氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温反应 1h，倒入冰水中，用乙酸乙酯 (3*50mL) 萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得 5.68g(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5)，收率 89.9。 0056 实施例 12 0057 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 的制备 0058 将 3.92g(20mmol)4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (4) 加入 25mL 甲苯中，加入 3.0g(30mmol) 碳酸氢钾。冰浴下滴加 4.7lg(30mmol) 氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温。

27、反应 1h，倒入冰水中，用乙酸乙酯 (3*50mL) 萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得 5.78g(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5)，收率 91.5。 0059 实施例 13 0060 (4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 的制备 0061 将 3.92g(20mmol)4- 氯 -3- 三氟甲基苯胺 (4) 加入 25mL 甲苯中，加入 3.45g(25mmol) 碳酸钾。冰浴下滴加 3.93g(25mmol) 氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温反应 1h，倒入冰水中，用乙。

28、酸乙酯 (3*50mL) 萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减说明书 CN 103408488 A 6 5/5 页 7 压浓缩得 5.98g(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5)，收率 94.6。 0062 实施例 14 0063 索拉非尼 (6) 的制备 0064 将 3.16g(10mmol)(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 溶液 10mL DMF 中，加入2.43g(10mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到80，反应 2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯 (。

29、3*30mL) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入 10mL 乙腈，充分搅拌后过滤得 3.74g 索拉非尼 (6)，收率 80.4。 0065 实施例 15 0066 索拉非尼 (6) 的制备 0067 将 3.16g(10mmol)(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 溶液 10mL DMF 中，加入2.92g(12mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到90，反应 2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯 (3*30mL) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。

30、后加入 10mL 乙腈，充分搅拌后过滤得 3.96g 索拉非尼 (6)，收率 85.2。 0068 实施例 16 0069 索拉非尼 (6) 的制备 0070 将 3.16g(10mmol)(4- 氯 -3- 三氟甲基 - 苯基 )- 氨基甲酸苯酯 (5) 溶液 10mL DMF 中，加入2.67g(11mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到85，反应 2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯 (3*30mL) 萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入 10mL 乙腈，充分搅拌后过滤得 3.87g 索拉非尼 (6)，收率 83.2。说明书 CN 103408488 A 7 1/1 页 8 说明书附图 CN 103408488 A 8 。

摘要
申请专利号：	CN201310349858.4	申请日：	2013.08.13
公开号：	CN103408488A	公开日：	2013.11.27
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 213/81申请公布日:20131127\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 213/81申请日:20130813\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D213/81	主分类号：	C07D213/81
申请人：	张家港威胜生物医药有限公司
发明人：	赵金召; 张梅; 彭学东; 杨莲
地址：	215634 江苏省张家港市保税区广东路7号D栋(威胜)
优先权：
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内容摘要

本发明涉及一种索拉非尼的优化合成方法，属于药物合成技术领域。经过4步合成甲苯索拉菲尼。具体为：(1)4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶的制备；(2)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶的制备；(3)(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯的制备；(4)索拉非尼的制备。该制备方法原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高。

权利要求书

权利要求书
1.  一种索拉非尼的优化合成方法，其特征在于是将2-吡啶甲酸与氯化亚砜在溴化钠催化下合成出4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐，然后在再甲醇与甲胺的混合溶剂中反应得到4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶；将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚在碱性条件下反应得到4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶；将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应得到(4-氯-3-三氟甲基)-苯基-氨基甲酸苯酯；最后将(4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。

2.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～4；2-吡啶甲酸与溴化钠的摩尔比为1∶0.125～0.25。

3.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的甲醇与甲胺水溶液的体积比为1∶1～2，反应时间为3～6h。

4.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的碱是氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.5。

5.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.2，反应时间为2～4h。

6.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.5。

7.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的碱是碳酸氢钾或者碳酸钾；碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.2。

8.  根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于所述的(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶的摩尔比为1∶1～1.2；反应温度为80～90℃。

说明书

说明书一种索拉非尼的优化合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及索拉非尼的一种合成方法。
背景技术
索拉非尼(sorafenib)，化学名为4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺，分子式为：C21H16ClF3N4O3；相对分子质量为465。该药是由德国Bayer公司研发的首个口服多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞以及肿瘤血管内丝氨酸/苏氨酸激酶受体和酪氨酸激酶受体。具有双重抗肿瘤作用，既可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通道直接抑制肿瘤生长，也可以通过抑制与新生血管生成和肿瘤生长有关的酪氨酸激酶受体的活性，阻断肿瘤新生血管的生成，间接抑制肿瘤细胞生长。
公开报道的索拉非尼的合成方法主要有：
方法一：Riedl等(US，20010016659)以2-吡啶甲酸为原料，经氯化、醇解、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶，再与4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯缩合得索拉非尼。
方法二：Muddasani等(WO，2009054004)用4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯先与对氨基苯酚发生缩合反应得到中间体1-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-3-(4-羟基苯基)-脲，再与4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶发生亲核取代反应生成索拉非尼。
方法三：孙敏等(中国药学杂志，2009，44，394-396)是在将2-吡啶甲酸经氯化、酰胺化、与对氨基苯酚发生亲核取代得中间体4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶之后，再使用N，N-羰基二咪唑(CDI)提供形成脲的羰基，与4-氯-3-三氟甲基苯胺发生三分子间缩合生成索拉非尼。
方法四：Rao等(WO，2009034308)为了在合成路线中避免使用异氰酸酯类化合物，首先将4-氯-3-三氟甲基苯胺的氨基同氯甲酸苯酯、三氯乙酰氯等进行衍生化，再与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶反应得到索拉非尼；或者是4-氯-3-三氟甲基苯胺与1-(4-羟基苯基)脲反应得到1-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-3-(4-羟基苯基)-脲，再与4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶发生亲核取代反应得到索拉非尼。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种条件温和、操作方便、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的索拉非尼的优化合成工艺。
本发明的目的是这样达到的，一种索拉非尼的优化合成工艺，是将2-吡啶甲酸与氯化亚砜在溴化钠催化下合成出4-氯吡啶-2-碳酰氯盐酸盐，然后在甲醇与甲胺的混合溶剂中反应得到4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶；将4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚在碱性条件下反应得到4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶；将4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯在碱性条件下反应得到(4-氯-3-三氟甲基)-苯基-氨基甲酸苯酯；最后将(4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶反应得到索拉非尼。
在本发明的一个具体的实施例中，所述的2-吡啶甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1∶2～4；2-吡啶甲酸与溴化钠的摩尔比为1∶0.125～0.25。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的甲醇与甲胺水溶液的体积比为1∶1～2，反应时间为3～6h。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的碱是氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾；碱与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.5，4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶与对氨基苯酚的摩尔比为1∶1～1.2，反应时间为2～4h。
在本发明的再一个具体的实施例中，4-氯-3-三氟甲基苯胺与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.5，所述的碱是碳酸氢钾或者碳酸钾；碱与氯甲酸苯酯的摩尔比为1∶1～1.2。
在本发明的又一个具体的实施例中，(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯与4-(4-氨基苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶的摩尔比为1∶1～1.2；反应温度为80～90℃。
本发明的优点是：
1、通过调节反应条件，使得2-吡啶甲酸、氯化亚砜、溴化钠的用量达到相对最少，同时保证了收率及纯度。
2、用甲醇和甲胺的混合溶液进行反应，提高收率和纯度。
3、采用一锅多步法合成4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶，减少反应步骤，降低了反应成本。
4、避免使用三光气，和价格昂贵的羰基二咪唑。
5、整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好，总收率最高可达55.6％；反应所用溶剂均可回收套用，环境污染程度低。
附图说明
附图为索拉非尼的合成反应式。
具体实施方式
以下实施案例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.62g(6mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加10mL(140mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与20mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应4h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得5.13g4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率75％。
实施例2
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.52g(5mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加6mL(140mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与20mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应3h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得4.95g4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率72.4％。
实施例3
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和1.03g(10mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加10mL(140mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与20mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应4h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得5.22g4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率76.3％。
实施例4
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.62g(6mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加6mL(80mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与40mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应6h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得5.13g4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率69.4％。
实施例5
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和0.62g(6mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加11.4mL(160mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与30mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应4h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得5.3lg4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率77.6％。
实施例6
4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)的制备
将4.92g(40mmol)2-吡啶甲酸(1)和1.03g(10mmol)溴化钠加入到10mL甲苯中，加热到85℃，缓慢滴加11.4mL(160mmol)，同温反应15h后减压浓缩，重新加入10mL甲苯；将20mL甲醇与30mL30％的甲胺水溶液冷却到5℃，滴加上述甲苯溶液，滴加完毕升温都室温，反应4h，用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，有机层用水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得5.37g4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，收率78.5％。
实施例7
4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)的制备
氮气保护下，将4.36g(40rnmol)对氨基苯酚溶于60mL干燥的DMF中，向其中加入0.96g(40mmol)NaH，室温反应2h后，加入6.84(40mmol)4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，升温至85℃，反应2h。冷却到室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得8.54g4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，收率87.9％。
实施例8
4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)的制备
氮气保护下，将4.36g(40mmol)对氨基苯酚溶于60mL干燥的DMF中，向其中加入4.48g(40mmol)NaH，室温反应2h后，加入6.84(40mmol)4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，升温至85℃，反应2h。冷却到室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得8.32g4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，收率85.6％。
实施例9
4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)的制备
氮气保护下，将4.36g(40mmol)对氨基苯酚溶于60mL干燥的DMF中，向其中加入2.4g(60mmol)NaOH，室温反应2h后，加入5.47g(32mmol)4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，升温至85℃，反应2h。冷却到室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得7.54g4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，收率77.6％。
实施例10
4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)的制备
氮气保护下，将4.36g(40mmol)对氨基苯酚溶于60mL干燥的DMF中，向其中加入0.96g(50mmol)KOH，室温反应2h后，加入6.16(36mmol)4-氯-2-(甲基氨甲酰基)-吡啶(2)，升温至85℃，反应2h。冷却到室温，加入200mL水，用乙酸乙酯(3*200mL)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得7.84g4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，收率80.7％。
实施例11
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)的制备
将3.92g(20mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺(4)加入25mL甲苯中，加入2.76g(20mmol)碳酸钾。冰浴下滴加3.14g(20mmol)氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温反应1h，倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得5.68g(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)，收率89.9％。
实施例12
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)的制备
将3.92g(20mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺(4)加入25mL甲苯中，加入3.0g(30mmol)碳酸氢钾。冰浴下滴加4.7lg(30mmol)氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温反应1h，倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得5.78g(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)，收率91.5％。
实施例13
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)的制备
将3.92g(20mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺(4)加入25mL甲苯中，加入3.45g(25mmol)碳酸钾。冰浴下滴加3.93g(25mmol)氯甲酸苯酯，滴加完毕，室温反应1h，倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*50mL)萃取，有机相饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得5.98g(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)，收率94.6％。
实施例14
索拉非尼(6)的制备
将3.16g(10mmol)(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)溶液10mL DMF中，加入2.43g(10mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到80℃，反应2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入10mL乙腈，充分搅拌后过滤得3.74g索拉非尼(6)，收率80.4％。
实施例15
索拉非尼(6)的制备
将3.16g(10mmol)(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)溶液10mL DMF中，加入2.92g(12mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到90℃，反应2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入10mL乙腈，充分搅拌后过滤得3.96g索拉非尼(6)，收率85.2％。
实施例16
索拉非尼(6)的制备
将3.16g(10mmol)(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-氨基甲酸苯酯(5)溶液10mL DMF中，加入2.67g(11mmol)4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲酰基-吡啶(3)，升温到85℃，反应2h，冷却后倒入冰水中，用乙酸乙酯(3*30mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后加入10mL乙腈，充分搅拌后过滤得3.87g索拉非尼(6)，收率83.2％。