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1、(10)申请公布号 CN 102988281 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 102988281 A *CN102988281A* (21)申请号 201210528894.2 (22)申请日 2012.12.11 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 11/10(2006.01) (71)申请人 辽宁科泰生物基因制药股份有限公 司 地址 117004 辽宁省本溪市经济开发区香槐 路 106 号 (72)发明人 黄玉新 唐婧 张侠 邢丽红 李斌 魏东 (54) 发明名称 一种盐酸氨溴。
2、索的注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种盐酸氨溴索的注射液及其 制备方法， 该注射液中含有盐酸氨溴索 15 重量 份、 枸橼酸0.010.03重量份、 聚乙二醇4002-20 重量份、 氯化钠 1618 重量份、 注射用水 2000 重 量份， 优选的盐酸氨溴索 15 重量份、 枸橼酸 0.02 重量份、 聚乙二醇4005重量份、 氯化钠17重量份、 注射用水2000重量份。 本发明提供的盐酸氨溴索 的注射液可耐受 121， 15 分钟热压灭菌， 并且能 够与 pH 高于 10 的药品溶液配伍， 稳定性良好， 能 够更好的保证人体用药安全。 (51)Int.Cl. 权利要求书 。
3、1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 10 页 1/1 页 2 1. 一种盐酸氨溴索注射液， 包括如下成分 ： 盐酸氨溴索 15 重量份 枸橼酸 0.010.03 重量份 聚乙二醇 400 2-10 重量份 氯化钠 1618 重量份 注射用水 2000 重量份。 2. 根据权利要求 1 所述的注射液， 其特征在于包括如下成分 ： 盐酸氨溴索 15 重量份 枸橼酸 0.02 重量份 聚乙二醇 400 5 重量份 氯化钠 17 重量份 注射用水 2000 重量份。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的注射液， 其特征在于。
4、单剂量体积为 2ml、 4ml。 4.根据权利要求1或2所述的注射液， 采用棕色玻璃安瓿为直接接触药液的包装材料。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的注射液， 其特征在于 pH 为 4.3-4.8。 6. 根据权利要求 1 或 2 所述的注射液， 其特征在于渗透压为 290300mOsm/kg。 7. 根据权利要求 1 或 2 所述的注射液， 其特征在于每 1ml 盐酸氨溴索注射液中细菌内 毒素含量应小于 2EU。 8. 以上任一权利要求的盐酸氨溴索注射液的制备方法， 包括以下步骤 ： 1） 称取处方量 90% 注射用水， 加入处方量枸椽酸， 搅拌溶解 ； 2） 称取处方量聚乙二醇 400。
5、 加入至药液中， 搅拌均匀 ； 3） 称取处方量盐酸氨溴索加至药液中， 搅拌溶解 ； 4） 称取处方量氯化钠， 加入至药液中， 搅拌溶解 ； 5） 按照药液体积 0.1%（w/v） 比例称取药用活性炭， 加入至药液中， 搅拌 20 分钟， 过滤 除炭， 0.45m 滤器过滤， 适量注射用水冲洗管道及滤器， 定容至全量 ； 6） 取样中间产品检测 ； 7） 0.22m 滤器过滤， 灌装、 熔封 ； 8） 121热压灭菌 15 分钟。 权 利 要 求 书 CN 102988281 A 2 1/10 页 3 一种盐酸氨溴索的注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及盐酸氨溴索注射液， 属于药。
6、物制剂技术领域， 更具体的， 涉及一种高稳 定性的盐酸氨溴索注射液及其制备方法。 背景技术 0002 呼吸系统疾病一般多表现为咳、 痰、 喘、 炎， 尤其是痰量加剧、 咳痰困难是慢性阻塞 性肺病 （COPD） 、 支气管哮喘、 囊性肺纤维化 （CF） 等许多呼吸系统疾病的常见症状， 小儿和 老人经常出现吐痰困难， 轻则干扰到人们的日常生活， 严重时甚至危及病人生命。同时， 在 胸、 腹科手术情况下， 往往患者会产生大量的痰液， 痰的存在可堵塞呼吸道， 容易引起咳嗽、 喘息， 甚至造成呼吸困难。 痰液阻塞呼吸道导致吸入气体在肺内分布不均， 通气血流比例失 调， 加重缺氧， 并且痰液又是细菌的良好。
7、培养基， 其排出不畅可促使细菌的繁殖和生长， 引 起炎症的发展和加重。痰液运载系统粘液纤毛因此减弱或破坏。因此应用祛痰药物促进气 道内分泌物的尽快外排是治疗气道炎症的重要辅助措施和必要治疗手段。 0003 盐酸氨溴索 化学名 ： 反式 -4- （2- 氨基 3， 5- 二溴苄基） 氨基 环己醇盐酸盐。 0004 英文名 ： Ambroxol Hydrochloride 结构式 ： 分 子 式 ： C13H18Br2N2OHCl 分 子 量 ： 414.57。 0005 盐酸氨溴索为一种黏痰溶解药， 除祛痰效果明显优于其前体药物溴已新外， 还具 有多种生物效应， 能刺激肺泡合成分泌肺泡表面物质，。
8、 使其发挥保护作用， 很好地用于呼吸 系统疾病的治疗和预防。近年来， 大量研究进一步拓展了氨溴索的临床治疗领域， 主要集 中在对呼吸系统的保护作用与减少炎性介质的释放、 抗氧化作用、 促进肺泡和咽鼓管 表面活性物质的合成、 对呼吸道平滑肌的作用、 影响气道壁离子转动和电位差、 与其他药物 的协同作用等方面有关， 尤其是与抗生素联用， 可提高联用抗生素在肺部浓度， 提高抗菌疗 效。 0006 盐酸氨溴索的适应人群广， 尤其对于幼儿、 老人、 孕妇， 并没有特殊的用药禁忌。 在 多年的临床运用中， 常见副作用表现为恶心、 腹泻、 胃肠功能紊乱， 但症状都很轻微， 并且停 药后反应立即消失， 重复使。
9、用无药物蓄积， 可长期使用。 说 明 书 CN 102988281 A 3 2/10 页 4 0007 盐酸氨溴索可促进表面活性物质的形成， 保护手术时机械损伤造成的 PS 下降， 解 除支气管痉挛， 从而降低呼气阻力， 减少肺泡过度充气和减轻对肺牵张感受器的刺激。 所以 盐酸氨溴索在预防胸外科手术后并发症方面的作用日益受到重视。 0008 盐酸氨溴索于 1979 年由德国勃林格殷格翰公司研发上市， 并先后在意大利、 瑞 士、 阿根廷、 日本等近二十个国家上市， 原研上市剂型为注射液、 片剂、 糖浆、 口服液、 缓释胶 囊， 我国于 1991 年开始批准进口， 商品名 “沐舒坦” ， 盐酸氨溴。
10、索注射液规格为 2ml ： 15mg， 盐酸氨溴索注射液适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、 慢性呼吸道疾病， 例如慢性支气管炎急性加重、 喘息型支气管炎及支气管哮喘的祛痰治疗， 手术后肺部并发 症的预防性治疗， 早产儿及新生儿的婴儿呼吸窘迫综合症 （IRDS） 的治疗。 0009 对于盐酸氨溴索的研究， 国内外多集中于制剂剂型研究及临床新适应症的开发， 国内已上市的剂型有片剂、 颗粒剂、 胶囊、 糖浆、 口服溶液、 口腔崩解片、 注射液、 分散片、 咀 嚼片、 粉针剂、 缓释胶囊、 泡腾片、 缓释片、 缓释小丸、 葡萄糖大容量注射液。 0010 盐酸氨溴索各种口服制剂适用于急、 慢。
11、性呼吸道疾病， 如急、 慢性支气管炎、 支气 管哮喘、 支气管扩张， 肺结核等引起的痰液粘稠， 咳痰困难。盐酸氨溴索口服制剂与注射剂 相比， 其适应症范围小， 无法满足临床急重病症患者用药以及不适合口服给药患者的治疗， 因此盐酸氨溴索注射剂较其口服剂型临床应用范围更广， 需求量更大。 0011 目前国内已有7个厂家的盐酸氨溴索注射液产品上市， 勃林格殷格翰1家进口， 各 厂家产品生产技术、 产品稳定性及产品质量良莠不齐， 并不能很好的保证临床用药安全， 主 要表现为， 盐酸氨溴索在溶液中对光、 氧不稳定， 易发生降解破坏， 稳定性不高， 影响药品质 量和用药安全， 同时现有产品在使用时， 因氨。
12、溴索在偏酸性的溶液中溶解度大， 与其他高 pH （pH7） 药液配剂时， 盐酸氨溴索会游离析出， 发生浑浊， 引发安全性问题， 限制了联合用药， 因此有必要对盐酸氨溴索注射液进行研制使其更稳定、 适用性更广。 0012 勃林格殷格翰公司的盐酸氨溴索注射液 （沐舒坦） 其在 2006 年 10 月 27 日核准的 药品说明书中记载 “成分 ： 盐酸氨溴索、 一水柠檬酸、 二水磷酸氢二钠、 氯化钠、 注射用水、 氮 气， 有效期为 60 个月， 不能与 pH 大于 6.3 的溶液混合， 因为 pH 增加会导致产品产生氨溴索 游离碱沉淀” 。由此可知原研产品使用时存在药液 pH 限制， 同时原研产品。
13、采用氮气保护产 品稳定， 生产时所充氮气需要经过过滤除菌， 增加了设备投入， 在生产时会增加染菌风险， 同时产品注射时溶解在药液中的氮气会进入血液， 影响血液含氧量， 人体内血液含氮气量 升高时会引起焦燥不安、 精神兴奋， 因此存在引起不良反应的威胁。 0013 中国专利 CN101416956B 公开了一种盐酸氨溴索注射剂由活性成分盐酸氨溴索、 pH 调节剂、 稳定剂、 注射用水、 渗透压调节剂组成， 使用了枸橼酸、 磷酸二氢钠、 氯化钠、 注射 用水等组分， 制备过程未采用氮气， 其样品有关物质含量较高 （0.1%） ， 且其稳定性数据表 明， 室温最稳定的样品在室温留样 36 个月时有关。
14、物质量均高于 0.2%， 相对于 0 月数据增长 了近 1 倍， 有多数样品增长了近 3 倍， 采用该专利方法制成的样品稳定性存在较大问题， 无 法达到原研产品 60 个月的有效期。 0014 中国专利 CN101836952B 公开了一种盐酸氨溴索注射剂， 包含盐酸氨溴索、 磷酸氢 二钠、 枸橼酸的重量比为 1 ： 0.180.22 ： 0.120.16， 制备过程中活性炭用量为 0.2% 0.3% （W/V） ， 活性炭用量过大会对药液中的主成分发生吸附， 引起活性成分损失， 影响疗效， 且同样存在充氮操作。 说 明 书 CN 102988281 A 4 3/10 页 5 0015 中国专。
15、利 CN101836953B 公开了一种盐酸氨溴索注射液， 包含盐酸氨溴索 1416 重量份、 柠檬酸 2.63.2 重量份、 磷酸氢二钠 4.86.0 重量份、 氯化钠 1316 重量份、 注 射用水 18002500 重量份， 注射液 pH 控制在 5.57.0， 在制备时采用 0.02%0.05% 的 活性炭， 并且采用 115， 20-30 分钟的灭菌工艺， 利用该方法制备的注射液虽然提高了药 液的 pH， 但样品经冷冻后室温下放置复融缓慢并有不溶的微粒， 药液一旦进入高寒地区运 输时低温冻结无法复融， 造成运输不便， 严重影响药品稳定性， 专利方法中所用活性炭量过 少， 难以保证细菌。
16、内毒素较低水平， 同时该方法所得样品无法经受 121 15 分钟的灭菌工 艺， 存在用药安全隐患。 0016 本发明人经过大量系统的创造性研究工作， 得到了质量更高、 生产工艺更简单、 成 本更低、 可反复冻融依然稳定、 无需充氮保护、 可在室温稳定存放 60 个月、 可与 pH 高于 10 的溶液配伍使用的盐酸氨溴索注射液， 创造性的解决了现有技术问题， 与现有技术相比具 有显著的进步， 样品成分配比产生了意想不到的结果， 迄今未见国内外有相关报道和公开 使用。 发明内容 0017 本发明第一个目的是克服现有技术的缺点和不足， 制成可反复冻融、 稳定性更好、 质量更高、 适合工业化生产的盐酸。
17、氨溴索注射液。 0018 本发明的第二个目的是提供一个不需要充氮气保护就可以耐受 “121热压灭菌 15 分钟” 过度杀灭法工艺过程的稳定性更好的盐酸氨溴索注射液， 减少充氮工艺操作， 降低 染菌风险， 提高生产效率， 减少设备投入， 降低生产成本。 0019 本发明的第三个目的是提供一个辅料用量少且可以与pH高于10的溶液配伍后依 然稳定、 不会析出的盐酸氨溴索注射液， 具有更好的用药安全性。 0020 另外， 因磷会使水体富营养化,使自然界水中植物大量繁殖,消耗氧气， 影响其他 生物存活， 破坏生物链， 因此本发明的第四个目的是提供一个不含磷的盐酸氨溴索注射液， 从而降低产品生产时车间管道。
18、等清洁所生成废水的处理难度， 更有利于环境保护。 0021 本发明提供了一种盐酸氨溴索注射液， 包括如下成分 ： 盐酸氨溴索 15 重量份 枸橼酸 0.010.03 重量份 聚乙二醇 400 2-10 重量份 氯化钠 1618 重量份 注射用水 2000 重量份。 0022 所述的注射液优选包括如下成分 ： 盐酸氨溴索 15 重量份 枸橼酸 0.02 重量份 聚乙二醇 400 5 重量份 氯化钠 17 重量份 注射用水 2000 重量份。 0023 所述的盐酸氨溴索注射液单剂量体积为 2ml、 4ml。 0024 所述的盐酸氨溴索注射液采用棕色玻璃安瓿为直接接触药液的包装材料。 说 明 书 C。
19、N 102988281 A 5 4/10 页 6 0025 所述的盐酸氨溴索注射液 pH 为 4.3-4.8。 0026 所述的盐酸氨溴索注射液渗透压为 290300mOsm/kg。 0027 所述的盐酸氨溴索注射液， 其特征在于每 1ml 盐酸氨溴索注射液中细菌内毒素含 量应小于 2EU。 0028 所述的盐酸氨溴索注射液的制备方法， 包括以下步骤 ： 1） 称取处方量 90% 注射用水， 加入处方量枸椽酸， 搅拌溶解 ； 2） 称取处方量聚乙二醇 400 加入至药液中， 搅拌均匀 ； 3） 称取处方量盐酸氨溴索加至药液中， 搅拌溶解 ； 4） 称取处方量氯化钠， 加入至药液中， 搅拌溶解 。
20、； 5） 按照药液体积 0.1%（w/v） 比例称取药用活性炭， 加入至药液中， 搅拌 20 分钟， 过滤 除炭， 0.45m 滤器过滤， 适量注射用水冲洗管道及滤器， 定容至全量 ； 6） 取样中间产品检测 ； 7） 0.22m 滤器过滤， 灌装、 熔封 ； 8） 121热压灭菌 15 分钟。 0029 本发明的盐酸氨溴索注射液制备方法中所用枸橼酸以无水物计算投料， 药用活性 炭可为757或767型针用活性炭， 过滤除炭操作中所用滤器可以为13m惰性陶瓷滤器、 钛棒滤器或聚四氟乙烯、 聚丙烯滤器等药学可接受的滤器。 0030 本发明的盐酸氨溴索注射液中盐酸氨溴索成分的含量测定采用高效液相色谱。
21、法， 并通过以下步骤实现 ： 色谱条件及系统适用性试验 ： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以 0.01mol/L 磷酸 氢二铵溶液 （用磷酸调节 pH 值至 7.0） 乙腈 （50 ： 50） 为流动相 ； 检测波长为 248nm， 理论 板数按盐酸氨溴索峰计算不低于 5000。 0031 测定法 ： 精密量取本品适量， 加流动相溶解并稀释制成每 1ml 中约含 30g 的溶 液， 精密量取 20l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图 ； 另取盐酸氨溴索对照品， 同法测定。按 外标法以峰面积计算， 即得。 0032 本发明的盐酸氨溴索注射液有关物质的测定采用高效液相色谱法， 并通过以下步 骤。
22、实现 ： 色谱条件及系统适用性试验 ： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以 0.01mol/L 磷酸 氢二铵溶液 （用磷酸调节 pH 值至 7.0） 乙腈 （50 ： 50） 为流动相 ； 检测波长为 248nm， 理论 板数按盐酸氨溴索峰计算不低于 5000。 0033 测定法 ： 精密量取本品 1ml， 置 10ml 量瓶中， 加流动相溶解并稀释制成每 1ml 中含 0.75mg 的溶液， 作为供试品溶液 ； 精密量取 1ml， 置 100ml 量瓶中， 用流动相稀释至刻度， 摇 匀， 过滤， 作为对照溶液 ； 取对照溶液 20l， 注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分 色谱峰。
23、的峰高约为满量程的 25% ； 精密量取供试品溶液与对照溶液各 20l， 分别注入液相 色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 2 倍， 依据峰面积采用主成分自身对照法进行 计算。 0034 本发明的盐酸氨溴索注射液细菌内毒素检测方法参照中国药典 2010 年版附录 XI E。 0035 本发明人经过大量创造性的劳动， 提供了可工业化生产的盐酸氨溴索注射液， 具 说 明 书 CN 102988281 A 6 5/10 页 7 有如下优点 ： 本发明提供的盐酸氨溴索注射液， 所用枸橼酸、 聚乙二醇 400 辅料用量少， 成本更低， 更有利于减少不良反应的发生。 0036 本发明提供的盐酸氨溴索。
24、注射液无需充氮保护， 可耐受 “121热压灭菌 15 分钟” 过度杀灭法工艺过程， 减少了氮气管道过滤等设备投入， 进一步降低成本， 同时减低染菌风 险， 有利于用药安全。 0037 本发明提供的盐酸氨溴索注射液稳定性好， 可反复冻融， 稳定性良好， 便于高寒地 区运输， 同时可以与 pH 高于 pH 高于 10 的溶液配伍后依然稳定、 不会析出的盐酸氨溴索注 射液， 具有更好的用药适应性和安全性。 0038 本发明提供的盐酸氨溴索注射液， 不含磷元素， 车间产生的设备及工艺管道清洁 废水不会使水体富营养化， 降低了清洁废水处理难度， 更有利于环境保护。 具体实施方式 0039 以下通过具体实。
25、施例， 对本发明作更为详细的说明， 但本发明不仅限于这些实施 例。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进， 均属于本发 明的范围。 0040 实施例 1 盐酸氨溴索 15g 枸橼酸 0.01g 聚乙二醇 400 2g 氯化钠 16g 注射用水 2000g - 制法 ： 1） 称取处方量 90% 注射用水， 加入处方量枸椽酸， 搅拌溶解 ； 2） 称取处方量聚乙二醇 400 加入至药液中， 搅拌均匀 ； 3） 称取处方量盐酸氨溴索加至药液中， 搅拌溶解 ； 4） 称取处方量氯化钠， 加入至药液中， 搅拌溶解 ； 5） 按照药液体积 0.1%（w/v） 比例称取药用活性炭，。
26、 加入至药液中， 搅拌 20 分钟， 过滤 除炭， 0.45m 滤器过滤， 适量注射用水冲洗管道及滤器， 定容至全量 ； 6） 取样中间产品检测 ； 7） 0.22m 滤器过滤， 灌装、 熔封 ； 8） 121热压灭菌 15 分钟 ； 9） 检漏、 灯检、 包装、 成品检验、 入库。 0041 实施例 2 盐酸氨溴索 15g 枸橼酸 0.02g 聚乙二醇 400 5g 氯化钠 17g 说 明 书 CN 102988281 A 7 6/10 页 8 注射用水 2000g - 制法 ： 1） 称取处方量 90% 注射用水， 加入处方量枸椽酸， 搅拌溶解 ； 2） 称取处方量聚乙二醇 400 加入至。
27、药液中， 搅拌均匀 ； 3） 称取处方量盐酸氨溴索加至药液中， 搅拌溶解 ； 4） 称取处方量氯化钠， 加入至药液中， 搅拌溶解 ； 5） 按照药液体积 0.1%（w/v） 比例称取药用活性炭， 加入至药液中， 搅拌 20 分钟， 过滤 除炭， 0.45m 滤器过滤， 适量注射用水冲洗管道及滤器， 定容至全量 ； 6） 取样中间产品检测 ； 7） 0.22m 滤器过滤， 灌装、 熔封 ； 8） 121热压灭菌 15 分钟 ； 9） 检漏、 灯检、 包装、 成品检验、 入库。 0042 实施例 3 盐酸氨溴索 15g 枸橼酸 0.03g 聚乙二醇 400 10g 氯化钠 18g 注射用水 200。
28、0g - 制法 ： 1） 称取处方量 90% 注射用水， 加入处方量枸椽酸， 搅拌溶解 ； 2） 称取处方量聚乙二醇 400 加入至药液中， 搅拌均匀 ； 3） 称取处方量盐酸氨溴索加至药液中， 搅拌溶解 ； 4） 称取处方量氯化钠， 加入至药液中， 搅拌溶解 ； 5） 按照药液体积 0.1%（w/v） 比例称取药用活性炭， 加入至药液中， 搅拌 20 分钟， 过滤 除炭， 0.45m 滤器过滤， 适量注射用水冲洗管道及滤器， 定容至全量 ； 6） 取样中间产品检测 ； 7） 0.22m 滤器过滤， 灌装、 熔封 ； 8） 121热压灭菌 15 分钟 ； 9） 检漏、 灯检、 包装、 成品检验。
29、、 入库。 0043 实验例 1 pH 对注射液稳定性影响 以盐酸氨溴索、 枸橼酸、 聚乙二醇 400、 氯化钠、 注射用水为基本组成， 盐酸氨溴索用量 均为15g， 注射用水量均为2000g， 按照表中所示灭菌前pH进行调配溶液， 渗透压值定为295 Osm/kg。利用过度杀灭法 （121热压灭菌 15 分钟） 对 pH 进行筛选考察， 优选 121热压灭 菌 15 分钟稳定的处方。 说 明 书 CN 102988281 A 8 7/10 页 9 0044 由此可见， pH 在 4.34.8 范围内时， 溶液稳定性好 , 以 121热压灭菌 15 分钟作为 产品灭菌工艺， 可以保证人体用药安。
30、全。 0045 实验例 2 活性炭用量对注射液成分的影响 为保证人体用药安全， 应对本品细菌内毒素进行控制， 生产过程中加入适量的针用活 性炭用于吸附物料中的杂质及细菌内毒素等物质， 依据 中国药典 2010 版二部附录 XI E， 以及本品的用法用量 （单次最大用量 2 支， 规格 2ml ： 15mg） ， 计算本品细菌内毒素限值为每 1ml 不得过 75EU， 为保证人体用药安全， 将本品的细菌内毒素水平做更严格的限定。 0046 以 4 号处方 （实施例 2） 为基本方， 取处方量的 90% 注射用水， 配制药液 1800ml， 分 别取 500ml 药液进行实验， 考察活性炭用量对注。
31、射液中成分的影响。 说 明 书 CN 102988281 A 9 8/10 页 10 0047 当活性炭用量为药液体积的 0.10% 时， 细菌内毒素 2EU/ml， 且活性炭用量较少， 可保证人体用药安全。 0048 实验例 3 注射液反复冻融稳定性考察 为了确保本品在低温下的稳定性， 进行了反复冻融试验， 并与勃林格殷格翰公司市售 产品 （沐舒坦） 进行对比实验。 以4号处方 （实施例2） 为基本方配制注射液， 将样品在18 条件放置两天， 然后在 40条件下高温考察两天， 反复进行 3 次， 结果见表。 0049 由上可知， 低温冻融循环试验前后， 本品的各项指标均无明显变化， 可见本品。
32、复 融速度快， 在低温及反复冻融状态下稳定性良好。 0050 实验例 4 与不同 pH 溶液配伍稳定性考察 本品稳定性受 pH 值影响较大， 为保证用药安全， 应进行溶液配伍稳定性考察。并与勃 林格殷格翰公司市售产品 （沐舒坦） 进行对比实验。 0051 4 号处方 （实施例 2） 为基本方配制盐酸氨溴索注射液， 另取两份氢氧化钠加水溶 解配制成 pH10 的溶液各 100ml， 分别将盐酸氨溴索注射液、 市售品与氢氧化钠溶液配伍， 分 别考察配伍 0、 2、 4、 6 小时后室温放置溶液的性状、 可见异物、 含量变化， 结果见表。 0052 由上可知， 本发明提供的盐酸氨溴索注射液可与 pH。
33、10 的溶液配伍， 稳定性良好。 0053 实验例 5 高温影响因素试验 以4号处方 （实施例2） 为基本方配制注射液， 于60条件存放， 并与勃林格殷格翰公司 市售产品 （沐舒坦） 进行对比实验。 说 明 书 CN 102988281 A 10 9/10 页 11 0054 实验例 6 光照影响因素试验 以 4 号处方 （实施例 2） 为基本方配制注射液， 于 4500LX 条件存放， 并与勃林格殷格翰 公司市售产品 （沐舒坦） 进行对比实验。 0055 实验例 7 加速稳定性试验 以 4 号处方 （实施例 2） 为基本方配制注射液， 于 40 2条件存放， 并与勃林格殷格 翰公司市售产品 （沐舒坦） 进行对比实验。 0056 实验例 8 长期稳定性试验 以 4 号处方 （实施例 2） 为基本方配制注射液， 于 25 2条件存放， 并与勃林格殷格 翰公司市售产品 （沐舒坦） 进行对比实验， 结果见表。 说 明 书 CN 102988281 A 11 10/10 页 12 0057 由上可知， 本发明提供的盐酸氨溴索注射液可稳定存放 60 个月。 说 明 书 CN 102988281 A 12 。