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1、(10)申请公布号 CN 102988378 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 102988378 A *CN102988378A* (21)申请号 201210468630.2 (22)申请日 2012.11.19 A61K 31/7048(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 何晓涛 地址 222300 江苏省连云港市东海县晶都大 道科教园区 (72)发明人 何晓涛 (74)专利代理机构 江苏银创律师事务所 32242 代理人 何震花 (54) 发明名称 Houttuynoid C 在制备治疗类风。
2、湿关节炎药 物中的应用 (57) 摘要 一种治疗免疫性炎症的Houttuynoid C， 用于 制备治疗类风湿关节炎的药物， 用特非那丁及双 氯灭痛作为对照， Houttuynoid C 疗效明确。本发 明涉及的 Houttuynoid C 在制备治疗类风湿关节 炎药物中的用途属于首次公开， 由于骨架类型属 于全新的骨架类型， 而且其对于类风湿关节炎抑 制活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出 任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用 于类风湿关节炎的防治显然具有显著的进步。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)。
3、发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1.Houttuynoid C在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用， 所述化合物Houttuynoid C 结构如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 102988378 A 2 1/4 页 3 Houttuynoid C 在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及 Houttuynoid C 在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。 背景技术 0002 类风湿关节炎为临床常见病和多发病， 类风湿关节炎属于自身免疫性疾病， 属于 免疫性炎症的范畴。 目前， 对于类风湿关节炎， 目前主要采用。
4、非甾体抗炎药 （双氯灭痛、 阿司 匹林等） 和免疫抑制剂 （6- 巯基嘌呤等） 进行治理， 但这些药物均存在明显的不良反应， 如前 者损伤胃肠道粘膜导致消化性溃疡， 后者作用选择性差， 易于诱发感染等。 因此， 成分明确、 质量可控且安全高效的化合物在研制类风湿关节炎治疗药物方面， 具有潜在的价值。 0003 本发明涉及的化合物 Houttuynoid C 是一个 2012 年发表 （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphan。
5、amixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 的新骨架化 合物， 该化合物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及DEF （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） ， 对于本发明涉及 的 Houttuynoid C 在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途。
6、属于首次公开， 由于骨架类型属 于全新的骨架类型， 而且其对于类风湿关节炎抑制活性强得意想不到， 不存在由其他化合 物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于类风湿关节炎的防治显然具有 显著的进步。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是研究Houttuynoid C在制备治疗类风湿关节炎药物中 的应用。 0005 本发明 Houttuynoid C 对小鼠的口服 LD50 为 3.428 g/kg， 化合物 Houttuynoid C 10， 20mg/kg 口服给药， 明显抑制佐剂关节炎大鼠的原发性和继发性足跎肿胀及醋酸所致小 鼠扭体反应， 表明化合物Houttuyno。
7、id C抑制急慢性炎症和疼痛。 因此， 化合物Houttuynoid C 可以作为治疗类风湿关节炎的药物。 0006 所述化合物 Houttuynoid C 结构如式 （） 所示 ： 0007 说 明 书 CN 102988378 A 3 2/4 页 4 0008 式 （） 0009 本发明涉及的Houttuynoid C在制备治疗类风湿关节炎药物中的用途属于首次公 开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其对于类风湿关节炎抑制活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于类风湿关节 炎的防治显然具有显著的进步。 具体实施方式 0010 本发明。
8、所涉及化合物 Houttuynoid C 的制备方法参见文献 （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 。 0011 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0012 实施例 1 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid C 片剂的。
9、制备 ： 0013 取 20 克化合物 Houttuynoid C， 加入制备片剂的常规辅料 180 克， 混匀， 常规压片 机制成 1000 片。 0014 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid C 胶囊剂的制备 ： 0015 取 20 克化合物 Houttuynoid C， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉 180 克， 混匀， 装胶囊制成 1000 片。 0016 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 0017 实验例 1、 本发明 Houttuynoid C 对大鼠佐剂关节炎的影响 0018 将乳酪分枝杆菌 （Difco） 研磨后与液体石蜡混合， 配成 10m。
10、g/ml， 高压灭菌后制成 弗氏完全佐剂。 雄性SD大鼠右后足跎皮内注射上述佐剂50ul， 同时在尾部距尾根约3cm处 皮内注射 50ul， 分别于注射前和注射后不同时间测量大鼠左、 右足跎容积， 以注射前后的差 值表示肿胀度。自佐剂注射后第 16 天， 大鼠左后足肿胀明显， 按肿胀度及体重将大鼠分组， 实验组口服给予本发明 Houttuynoid C 5.0,10.0,20.0mg/kg， 阳性对照组口服给予双氯灭 痛10mg/kg， 对照组给予等体积的蒸馏水， 每日1次， 连续7天， 在佐剂注射后第16、 22天， 测 量大鼠右后足跎肿胀度 （原发反应） 及左后足跎肿胀 （继发反应） ， 。
11、并于第 22 天按下列标准评 说 明 书 CN 102988378 A 4 3/4 页 5 价大鼠左后足跎病变程度。0 ： 无红肿 ； 1 ： 小趾关节稍肿 ； 2 ： 趾关节和足跎肿胀 ； 3 ： 踝关节 以下的足爪肿胀 ； 4 ： 包括踝关节在内的全部足爪肿胀。 0019 表 1 本发明 Houttuynoid C 对佐剂关节炎大鼠原发性足跎肿胀的影响 （xSD， n=8） 0020 0021 *p0.01， 与对照组比较 0022 表 2 本发明 Houttuynoid C 对佐剂关节炎大鼠继发性足跎肿胀的影响 （xSD， n=8） 0023 0024 *p0.05， *p0.01， 与。
12、对照组比较 0025 由表1、 表2可见， 本发明Houttuynoid C 10.0,20.0mg/kg口服给药， 连续7天， 显 著抑制 大鼠佐剂关节炎的原发性和继发性肿胀， 减轻大鼠足跎的继发性病变。 0026 实验例 2、 本发明 Houttuynoid C 对角叉菜胶致大鼠足跎肿胀的影响 0027 雄性 SD 大鼠， 实验组口服给予本发明 Houttuynoid C 5.0， 10.0， 20.0mg/kg， 阳性 对照组口服给予双氯灭痛 10mg/kg， 对照组给予等体积的蒸馏水， 1 小时候， 各鼠右后足跎 皮下注射灭菌的 1% 角叉菜胶生理盐水 0.1ml， 分别于注射前和注射。
13、后 1、 3 小时测量大鼠右 足跎容积， 以注射前后的差值表示肿胀度。 0028 由表 3 可见， 本发明 Houttuynoid C 10.0,20.0mg/kg 口服给药， 明显减轻角叉菜 说 明 书 CN 102988378 A 5 4/4 页 6 胶所致大鼠足跎肿胀。 0029 表 3 本发明 Houttuynoid C 对角叉菜胶致大鼠足跎肿胀的影响 （xSD， n=8） 0030 0031 *p0.05， *p0.01， 与对照组比较 0032 结论 ： Houttuynoid C 能够显著抑制关节炎症， 可以用来制备抗关节炎症药物。 说 明 书 CN 102988378 A 6 。