醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103071146 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103071146 A *CN103071146A* (21)申请号 201210581223.2 (22)申请日 2012.12.27 A61K 38/12(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 北京济圣康泰国际医药科技有限公 司 地址 100071 北京市丰台区丰管路16号9号 楼西国贸科技孵化广场 40。

2、49 室 申请人 北京优诺维医药科技有限公司 (72)发明人 何其林 张艳红 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 钟守期 张广育 (54) 发明名称 醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、 制剂 及其制备方法。其中， 所述组合物包含 ： a） 醋酸卡 泊芬净 ； b） pH 调节剂 ； c） 水， 优选注射用水 ； 和 d） 任选的药学上可接受的辅料。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 15 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书15。

3、页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103071146 A CN 103071146 A *CN103071146A* 1/2 页 2 1. 一种醋酸卡泊芬净组合物， 包含 ： a） 醋酸卡泊芬净 ； b） pH 调节剂 ； c） 水， 优选注射用水 ； 和 d） 任选的药学上可接受的辅料 ； 其中， 先将 pH 调节剂、 任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的 水混合， 以将混合物的 pH 值调节为 3.08.0， 再加入醋酸卡泊芬净， 并且所述组合物中不包 含额外的 pH 调节剂 ； 如果存在的话， 将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。 2. 如权利要求 1。

4、 所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于所述 b） pH 调节剂选自有机 酸、 无机酸、 有机碱、 无机碱和 / 或缓冲剂中的一种或多种 ； 其中， 所述有机酸或无机酸为柠檬酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 乳酸、 马来酸、 醋酸、 酒 石酸、 丙酸、 琥珀酸、 草酸、 苹果酸、 谷氨酸中的一种或多种， 优选柠檬酸、 丙酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种 ； 所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨、 胺中的一种或多种 ； 所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸二氢钠、 磷酸 氢二钠、 柠檬酸、 苹果酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸、 醋。

5、酸、 丙酸、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种 ； 或 者由彼此不同的物质 A 和物质 B 组成 ： 其中， 物质 A 选自柠檬酸钠、 氢氧化钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸氢二 钠中的一种或多种， 优选柠檬酸钠、 氢氧化钠、 磷酸氢二钠、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或多 种 ； 物质 B 选自柠檬酸、 磷酸二氢钠、 苹果酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸、 醋酸和丙酸中的一种或多 种， 优选柠檬酸、 磷酸二氢钠、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于所述 b） pH 调节剂为有 机酸或缓冲剂， 所述缓冲剂由物质 。

6、A 和物质 B 组成， 并且以 A-B 的形式表示， 所述缓冲剂为 ： 柠檬酸钠 - 柠檬酸、 氢氧化钠 - 柠檬酸、 磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠 - 磷酸、 磷酸 氢二钠 - 盐酸、 氢氧化钠 - 苹果酸、 苹果酸钠 - 苹果酸、 丙酸钠 - 丙酸、 乳酸钠 - 乳酸、 醋酸 钠 - 醋酸、 氢氧化钠 - 乳酸和氢氧化钠 - 磷酸中的一种或多种。 4. 如权利要求 1-3 任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于所述 b） pH 调节剂 为柠檬酸钠 - 柠檬酸、 氢氧化钠 - 柠檬酸或柠檬酸。 5. 如权利要求 1-4 任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于使用 b）。

7、 pH 调节 剂将所述组合物的 pH 值调节为 3.08.0， 优选为 3.57.5， 更优选为 4.07.0， 更优选为 4.57.0， 更优选为 5.07.0， 最优选为 4.86.8。 6. 如权利要求 1-5 任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于当 pH 调节剂为 物质 A 和 B 组成的缓冲剂时， 所使用的物质 A 的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为约 0.001:1 约 1:1， 更优选为约 0.01:1 约 0.1:1， 更优选为约 0.01:1 约 0.08:1， 特别优选 为约 0.04:1、 约 0.05:1 或约 0.08:1。 7. 如权利要求 1-6 中任一项。

8、所述的醋酸卡泊芬净组合物， 其特征在于所述药学上可 接受的辅料为支撑剂， 所述支撑剂选自甘露醇、 山梨醇、 右旋糖苷、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖和氯 权 利 要 求 书 CN 103071146 A 2 2/2 页 3 化钠中的一种或多种 ； 优选地， 所使用的支撑剂的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为 0.110.0:1， 更优选为 0.25.0:1， 最优选为 0.52.0:1。 8. 如权利要求 1-7 中任一项所述的醋酸卡泊芬净组合物的制备方法， 包括 ： 1） 将 pH 调节剂、 任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的水混 合， 以将混合物的 pH 值调节至所需的 pH 。

9、值 ； 2） 加入醋酸卡泊芬净 ； 3） 任选地， 将所得的混合物除菌、 过滤、 灌装和 / 或冻干 ； 其中， 在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的 pH 调节剂 ； 如果存在的话， 将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。 9.有机酸、 无机酸、 有机碱、 无机碱和/或缓冲剂中的一种或多种的组合作为唯一的pH 调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的用途， 其特征在于所述 pH 调节剂在醋酸卡泊芬净 之前加入 ； 其中， 所述有机酸或无机酸为柠檬酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 乳酸、 马来酸、 醋酸、 酒 石酸、 丙酸、 琥珀酸、 草酸、 苹果酸、 谷氨酸中的一种或多种， 优选柠檬。

10、酸、 丙酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种 ； 所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨、 胺中的一种或多种 ； 所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸二氢钠、 磷酸 氢二钠、 柠檬酸、 苹果酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸、 醋酸、 丙酸、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种 ； 或 者由彼此不同的物质 A 和物质 B 组成 ： 其中， 物质 A 选自柠檬酸钠、 氢氧化钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸氢二 钠中的一种或多种， 优选柠檬酸钠、 氢氧化钠、 磷酸氢二钠、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或多 种 ； 物质 B 选自柠檬酸、 磷。

11、酸二氢钠、 苹果酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸、 醋酸和丙酸中的一种或多 种， 优选柠檬酸、 磷酸二氢钠、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种。 10. 如权利要求 9 所述的用途， 其特征在于所述 pH 调节剂为有机酸或缓冲剂， 所述缓 冲剂由物质 A 和物质 B 组成， 并且以 A-B 的形式表示， 所述缓冲剂为 ： 柠檬酸钠 - 柠檬酸、 氢 氧化钠 - 柠檬酸、 磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠 - 磷酸、 磷酸氢二钠 - 盐酸、 氢氧化 钠-苹果酸、 苹果酸钠-苹果酸、 丙酸钠-丙酸、 乳酸钠-乳酸、 醋酸钠-醋酸、 氢氧化钠-乳 酸和氢氧化钠-磷酸中的一种或多种 ； 优选。

12、地， 所述pH调节剂为柠檬酸钠-柠檬酸、 氢氧化 钠 - 柠檬酸或柠檬酸。 权 利 要 求 书 CN 103071146 A 3 1/15 页 4 醋酸卡泊芬净组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制备技术领域， 具体涉及一种醋酸卡泊芬净组合物、 其制剂及其 制备方法。 背景技术 0002 卡泊芬净 （caspofungin） 结构式如式 I 所示， 其于 2001 年上市， 由美国默克公司 研究开发， 是一种半合成刺白菌素 B 衍生物， 是 - 葡聚糖合成酶抑制剂。具有这类结构的 化合物对于很多对唑类药物产生耐药性的真菌具有良好的抗菌活性， 且对真菌细胞的选择 性较强， 对人。

13、体正常细胞影响不大， 具有低毒高效的临床效果。研究显示， 卡泊芬净对念珠 菌病有效率为90%(优于两性霉素B的67%)， 不良反应发生率为8%(明显低于两性霉素B的 25%)。因此， 这类药物成为抗真菌药物开发的热点。 0003 0004 该化合物很不稳定， 尤其是在酸、 碱、 温度、 湿度和光照条件下均不稳定， 容易发生 降解、 聚合和氧化。目前上市的醋酸卡泊芬净原料药需在 -70的条件下储存。 0005 授权公告号为 CN1132624C 的中国专利描述 ： 之前曾用酒石酸盐作缓冲剂与卡泊 芬净制成冻干剂来克服该化合物的不稳定， 然而该制剂稳定性较差。因此该专利中改用醋 酸盐作为缓冲剂制备。

14、卡泊芬净注射剂， 其稳定性相对用酒石酸盐作缓冲剂得到提高。该专 利认为主要是醋酸盐提高了产品的稳定性。 据该专利描述 ： 配制水溶液时， 先用醋酸将辅料 溶液 pH 值调至 3.7， 再加醋酸卡泊芬净， 再用氢氧化钠溶液调 pH 值至 56。 0006 公开号为 CN102166186A 的中国专利申请中描述 ： 添加硫酸盐、 枸橼酸盐、 磷酸盐、 乳酸盐或其混合物作为卡泊芬净制剂的缓冲剂， 提高产品稳定性。 据该专利描述 ： 其制备过 程先将赋形剂溶于水， 加入卡泊芬净， 再加入缓冲盐， 再用氢氧化钠或盐酸调 pH 值。 发明内容 说 明 书 CN 103071146 A 4 2/15 页 。

15、5 0007 本发明提供了一种醋酸卡泊芬净组合物， 包含 ： 0008 a） 醋酸卡泊芬净 ； 0009 b） pH 调节剂 ； 0010 c） 水 ； 和 0011 d） 任选的药学上可接受的辅料。 0012 其中， 先将 pH 调节剂、 任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部 量的水混合， 以将混合物的 pH 值调节为 3.08.0， 再加入醋酸卡泊芬净， 并且所述组合物中 不包含额外的 pH 调节剂 ； 0013 如果存在的话， 将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。 0014 本发明还提供了一种醋酸卡泊芬净注射制剂及其制备方法， 该注射制剂由本发明 的上述醋酸卡泊。

16、芬净组合物经干燥而成。 0015 本发明还提供了一种所述醋酸卡泊芬净组合物的制备方法， 包括 ： 0016 1） 将 pH 调节剂、 任选的药学上可接受的辅料中的一种或多种和部分或全部量的 水混合， 以将混合物的 pH 值调节至所需的 pH 值 ； 0017 2） 加入醋酸卡泊芬净 ； 0018 3） 任选地， 将所得的混合物除菌、 过滤、 灌装和 / 或冻干 ； 0019 其中， 在加入醋酸卡泊芬净后不再加入额外的 pH 调节剂 ； 0020 如果存在的话， 将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入。 0021 本发明还提供了一种有机酸、 无机酸、 有机碱、 无机碱和 / 或缓冲剂中的。

17、一种或多 种的组合作为唯一的 pH 调节剂在制备醋酸卡泊芬净组合物中的用途。 0022 根据本发明， 所述醋酸卡泊芬净组合物优选为药液， 更优选为醋酸卡泊芬净制剂， 更优选为注射制剂， 最优选为冻干粉针剂。 0023 优选地， 所述 pH 调节剂选自有机酸、 无机酸、 有机碱、 无机碱和 / 或缓冲剂中的一 种或多种。 0024 所述有机酸或无机酸为 ： 例如柠檬酸、 盐酸、 氢溴酸、 磷酸、 硫酸、 乳酸、 马来酸、 醋 酸、 酒石酸、 丙酸、 琥珀酸、 草酸、 苹果酸、 谷氨酸中的一种或多种， 优选柠檬酸、 丙酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种。 0025 所述有机碱或无机碱为。

18、例如氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨、 胺中的一种或多种。 0026 所述缓冲剂可以选自柠檬酸钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸二氢钠、 磷 酸氢二钠、 柠檬酸、 苹果酸、 磷酸、 盐酸、 乳酸、 醋酸、 丙酸、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或多种。 0027 所述缓冲剂还可以由彼此不同的物质 A 和物质 B 组成。 0028 其中， 物质 A 选自柠檬酸钠、 氢氧化钠、 乳酸钠、 醋酸钠、 丙酸钠、 苹果酸钠、 磷酸氢 二钠中的一种或多种， 优选柠檬酸钠、 氢氧化钠、 磷酸氢二钠、 乳酸钠和醋酸钠中的一种或 多种。 0029 其中， 物质 B 选自柠檬酸、 磷酸二氢钠、 苹果酸、 磷酸。

19、、 盐酸、 乳酸、 醋酸和丙酸中的 一种或多种， 优选柠檬酸、 磷酸二氢钠、 磷酸、 盐酸、 乳酸和醋酸中的一种或多种。 0030 合适的缓冲剂优选为 （以 A-B 的形式表示） ： 柠檬酸钠 - 柠檬酸、 氢氧化钠 - 柠檬 酸、 磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠 - 磷酸、 磷酸氢二钠 - 盐酸、 氢氧化钠 - 苹果酸、 苹果酸钠 - 苹果酸、 丙酸钠 - 丙酸、 乳酸钠 - 乳酸、 醋酸钠 - 醋酸、 氢氧化钠 - 乳酸和氢氧化 说 明 书 CN 103071146 A 5 3/15 页 6 钠 - 磷酸中的一种或多种。其中， 符号 “-” 表示前后两种物质共同组成一种缓冲剂。 。

20、0031 在一个优选的实施方案中， 所述 pH 调节剂仅为柠檬酸钠 - 柠檬酸。 0032 在一个优选的实施方案中， 所述 pH 调节剂仅为氢氧化钠 - 柠檬酸。 0033 在一个优选的实施方案中， 所述 pH 调节剂仅为柠檬酸。 0034 在一个优选的实施方案中， 当缓冲剂由不同的物质组成时， 所述不同的物质可以 同时加入或分别加入。优选地， 物质 A 和 B 可以同时加入或分别加入。 0035 当分别加入时， 对于加入次序并没有特别限定。 即， 可以先加入A后加入B， 或者先 加入 B 后加入 A。 0036 优选地， 使用pH调节剂将所得组合物的pH值调节为约3.0约8.0， 优选为约3。

21、.5 约 7.5， 更优选为约 4.0 约 7.0， 更优选为约 4.5 约 7.0， 最优选为约 4.8 约 6.8。此外， 其 pH 值还可以约为 5.0、 5.3、 5.5、 5.6、 5.7、 5.8、 5.9、 6.0、 6.1、 6.4 或 6.6。 0037 其中， 所述 pH 调节剂的用量可以由本领域技术人员通过有限的实验进行调整以 获得期望的 pH 值。一般来讲， 当 pH 调节剂为物质 A 和 B 组成的缓冲剂时， 所使用的物质 A 的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为约 0.001:1 约 1:1， 更优选为约 0.01:1 约 0.1:1， 更优选为约 0.01:1 约 。

22、0.08:1， 特别优选为约 0.04:1、 约 0.05:1 或约 0.08:1。 0038 任选地， A 和 B 可以独立地以溶液的形式加入。在此情况下， A 或 B 的溶液浓度可 以为 0.012mol/L。 0039 在一个实施方案中， 所述药学上可接受的辅料包括支撑剂。 本领域技术人员了解， 支撑剂可用于注射剂、 特别是冻干粉针剂中。本发明合适的支撑剂包括但不限于选自甘露 醇、 山梨醇、 右旋糖苷、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖和氯化钠中的一种或多种， 优选为蔗糖、 甘露醇和 乳糖中的一种或多种。 0040 所使用的支撑剂的总量可以由本领域的技术人员根据具体的制剂进行调整。一 般来讲， 所。

23、使用的支撑剂的总量与醋酸卡泊芬净的质量比优选为 0.110.0:1， 更优选为 0.25.0:1， 最优选为 0.52.0:1。优选地， 在本发明组合物的制备方法中先溶解支撑剂。 0041 本发明中所述的水优选为注射用水。在与醋酸卡泊芬净、 pH 调节剂和 / 或任选的 药学上可接受的辅料中的一种或多种混合时， 可以使用部分或全部量的水。当使用部分量 的水进行混合时， 可以在所述混合后， 任选地分一次或多次补加水至全部量。 所述部分量的 水优选为全部量的水的 10%99%， 优选为 30%95%， 更优选为 50%95%， 最优选为 60%95%。 0042 所述干燥优选为冷冻干燥。优选地， 。

24、在干燥前还进行除菌、 过滤和 / 或灌装步骤。 0043 在一个优选的实施方案中， 本发明进一步提供了一种醋酸卡泊芬净组合物的制备 方法， 包括以下步骤 ： 0044 1） 称取支撑剂， 溶于部分或全部注射用水中， 搅拌至溶解 ； 0045 2） 向步骤 1） 得到的溶液中加入缓冲剂 （即物质 A） ， 并采用所述缓冲剂中的酸或碱 （即物质 B） 溶液调节 pH 值， 搅拌均匀 ； 0046 3） 向步骤 2） 得到的溶液中加入醋酸卡泊芬净原料， 搅拌使溶解， 不再加入额外的 pH 调节剂并且如果存在的话， 将余量的水任选在加入醋酸卡泊芬净之前或之后加入， 即得 所述组合物。 0047 任选地。

25、， 将本发明的组合物除菌、 过滤、 灌装和冻干， 即得醋酸卡泊芬净注射制剂产品。 0048 本发明还提供了通过根据本发明的方法制备得到的醋酸卡泊芬净组合物， 以及所 说 明 书 CN 103071146 A 6 4/15 页 7 得到的醋酸卡泊芬净注射制剂。 0049 除非另外说明， 本发明的百分比和比例是质量比。 0050 采用本发明的方法制备的醋酸卡泊芬净组合物， 优选地， 其最大单杂不超过 1.0%， 优选不超过 0.4%。优选地， 本发明的醋酸卡泊芬净组合物的总杂不超过 1.2%， 优选不超过 1.0， 更优选不超过0.8%。 本发明组合物的澄清度良好， 杂质含量低。 此外， 本发明组。

26、合物的 制备方法操作简便， 工艺简单、 易于工业化生产。 附图说明 0051 图 1 是本发明实施例 12 制备的样品的产品质量检测结果 HPLC 图 ； 0052 图 2 是本发明实施例 13 制备的样品的产品质量检测结果 HPLC 图 ； 0053 图 3 是本发明对比例制备的样品的产品质量检测结果 HPLC 图。 具体实施方式 0054 下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步描述。但是， 下列实施例仅仅是为 了示例性地描述本发明的技术方案， 并不旨在对本发明的保护范围进行任何限制。 0055 为便于与市售对照药进行对比， 采用与市售对照药品相同的配液浓度和灌装量。 0056 本发明所述。

27、实验和实施例中所采用的药品均可自市场购得。 0057 本发明的实施例及筛选例中使用色谱法测定各物质含量， 其测试条件如下 ： 0058 1） 色谱条件 0059 仪器 ： Agilent1100 及色谱工作站 0060 色谱柱 ： YMC Hydrosphere C18,150x4.6mm,3m 0061 流动相 ： 以高氯酸与氯化钠混合溶液 （取高氯酸 1.0ml 和氯化钠 0.75g， 加水溶解 并稀释至 1000ml） 为流动相 A， 乙腈为流动相 B， 按下表进行梯度洗脱 ； 0062 时间 （分钟）流动相 A（%）流动相 B（%） 065.534.5 14.565.534.5 355。

28、050 453565 502080 522080 5365.534.5 6065.534.5 说 明 书 CN 103071146 A 7 5/15 页 8 0063 柱温 ： 25 0064 流速 ： 0.8ml/min 0065 波长 ： 220nm 0066 进样体积 ： 20l 0067 2） 测定法 0068 取供试品溶液20l， 注入液相色谱仪， 记录色谱图。 面积归一法计算最大单杂、 总 杂质及卡泊芬净主峰的含量。 0069 pH 调节剂筛选例 1 ： 0070 考察了使用不同的酸调节醋酸卡泊芬净溶液的 pH 值对产品杂质含量的影响。 0071 实验方法 ： 称取醋酸卡泊芬净适量。

29、 （约相当于卡泊芬净 50mg） ， 先加水制成每 1ml 约含 48.8mg 醋酸卡泊芬净的溶液， 再分别用 0.1M 醋酸、 盐酸、 柠檬酸、 磷酸、 丙酸、 酒石酸、 乳酸和苹果酸调醋酸卡泊芬净溶液 pH 值 6.00.1。溶液置 40 2下放置 16 小时。精 密量取溶液 0.5ml 于 10ml 量瓶中， 用稀释液稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液， 根据上述 测定法 1） 和 2） 检测， 面积归一法计算杂质和主峰含量 （面积百分比） 。考察不同酸对醋酸 卡泊芬净杂质含量的影响。 0072 结果 ： 醋酸卡泊芬净在溶液状态下不稳定， 测得杂质均较高。其中， 以柠檬酸调 pH 值的。

30、样品溶液中卡泊芬净含量较高， 单杂和总杂略低于用其它酸调 pH 值的样品溶液。 0073 检测结果 ： 0074 0075 pH 调节剂筛选例 2 ： 0076 实验方法 ： 先分别称取苹果酸钠、 丙酸钠、 乳酸钠、 氢氧化钠、 磷酸氢二钠、 氢氧化 钠、 磷酸氢二钠、 柠檬酸钠、 氢氧化钠、 醋酸钠各约 25mg， 分别加水 8ml 使溶解， 再分别用苹 果酸、 丙酸、 乳酸、 乳酸、 盐酸、 磷酸、 磷酸二氢钠、 柠檬酸、 柠檬酸、 醋酸适量， 调节溶液 pH 值 至 5.90.1， 组成以苹果酸钠 - 苹果酸、 丙酸钠 - 丙酸、 乳酸钠 - 乳酸、 氢氧化钠 - 乳酸、 磷 酸氢二钠 。

31、- 盐酸、 氢氧化钠 - 磷酸、 磷酸氢二钠 - 磷酸二氢钠、 柠檬酸钠 - 柠檬酸、 氢氧化 钠 - 柠檬酸、 或醋酸钠 - 醋酸缓冲剂溶液， 最后分别添加醋酸卡泊芬净约 488mg 使完全溶 解， 加水定容至 10ml， 测得溶液 pH 值为 6.00.1。溶液置 40 2下放置 16 小时， 精密 量取溶液 0.5ml 于 10ml 量瓶中， 用稀释液稀释至刻度， 摇匀， 作为供试品溶液， 根据上述测 说 明 书 CN 103071146 A 8 6/15 页 9 定法 1） 和 2） 检测， 面积归一法计算杂质和主峰含量 （面积百分比） 。考察不同缓冲对对醋 酸卡泊芬净溶液杂质含量的影。

32、响。 0077 结果 ： 醋酸卡泊芬净在溶液状态下不稳定， 测得杂质均较高。其中， 以柠檬酸 钠 - 柠檬酸、 氢氧化钠 - 柠檬酸为缓冲剂的样品溶液中醋酸卡泊芬净含量较高， 单杂、 总杂 均略低于用其它缓冲剂调节 pH 值的样品溶液。 0078 检测结果 ： 0079 0080 以下实施例为本发明组合物 （制剂） 的实施例。 0081 实施例 1 ： 0082 实施例 1 采用的原辅料及配比如表 1 所示。 0083 表 1 0084 0085 制备工艺 ： 0086 称取蔗糖、 甘露醇、 柠檬酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用1mol/L的柠 说 明 书 CN 10307。

33、1146 A 9 7/15 页 10 檬酸调节辅料溶液的 pH 值为 5.5， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均 匀， 测得药液 pH 值为 5.6 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0087 实施例 2 0088 实施例 2 采用的原辅料及配比如表 2 所示。 0089 表 2 0090 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖780mg 甘露醇520mg 磷酸二氢钠25mg 磷酸氢二钠适量 注射用水加至 12.5ml 0091 制备工艺 ： 0092 称取蔗糖、 甘露醇、 磷酸二氢钠， 加入 70% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 0.1m。

34、ol/ L的磷酸氢二钠调节辅料溶液的pH值为6.0， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全 量， 搅拌均匀， 测得药液 pH 值为 6.1 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0093 实施例 3 0094 实施例 3 采用的原辅料及配比如表 3 所示。 0095 表 3 0096 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 甘露醇310mg 柠檬酸钠6.1mg 柠檬酸适量 注射用水加至 12.5ml 0097 制备工艺 ： 0098 称取甘露醇、 柠檬酸钠， 加入 75% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 0.5mol/L 的柠檬 酸调节辅料溶液的 pH 值为 6.4，。

35、 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均 匀， 测得药液 pH 值为 6.6 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 说 明 书 CN 103071146 A 10 8/15 页 11 0099 实施例 4 0100 实施例 4 采用的原辅料及配比如表 4 所示。 0101 表 4 0102 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 甘露醇260mg 磷酸氢二钠60mg 磷酸适量 注射用水加至 12.5ml 0103 制备工艺 ： 0104 称取甘露醇、 磷酸氢二钠， 加入 80% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 0.1mol/L 的磷 酸调节辅料溶液的 pH 。

36、值为 5.9， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均 匀， 测得药液 pH 值为 6.0 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0105 实施例 5 0106 实施例 5 采用的原辅料及配比如表 5 所示。 0107 表 5 0108 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖650mg 柠檬酸钠48.4mg 柠檬酸适量 注射用水加至 12.5ml 0109 制备工艺 ： 0110 称取蔗糖、 柠檬酸钠， 加入 95% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 2mol/L 的柠檬酸调 节辅料溶液的 pH 值为 5.9， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全。

37、量， 搅拌均匀， 测 得药液 pH 值为 5.9 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0111 实施例 6 0112 实施例 6 采用的原辅料及配比如表 6 所示。 0113 表 6 0114 说 明 书 CN 103071146 A 11 9/15 页 12 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 乳糖750mg 磷酸氢二钠18.2mg 盐酸适量 注射用水加至 12.5ml 0115 制备工艺 ： 0116 称取乳糖、 磷酸氢二钠， 加入60%的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用0.01mol/L的盐酸 调节辅料溶液的 pH 值为 5.7， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射。

38、用水至全量， 搅拌均匀， 测得药液 pH 值为 5.7 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0117 实施例 7 0118 实施例 7 采用的原辅料及配比如表 7 所示。 0119 表 7 0120 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 乳糖390mg 甘露醇260mg 柠檬酸钠38.5mg 柠檬酸适量 注射用水加至 12.5ml 0121 制备工艺 ： 0122 称取乳糖、 甘露醇、 柠檬酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用1mol/L的柠 檬酸调节辅料溶液的 pH 值为 4.8， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均 匀， 测得药液 p。

39、H 值为 5.0 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0123 实施例 8 0124 实施例 8 采用的原辅料及配比如表 8 所示。 0125 表 8 0126 说 明 书 CN 103071146 A 12 10/15 页 13 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖325mg 甘露醇325mg 苹果酸28.4mg 氢氧化钠适量 注射用水12.5ml 0127 0128 制备工艺 ： 0129 称取蔗糖、 甘露醇、 苹果酸， 加入 85% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 0.05mol/L 的 氢氧化钠调节辅料溶液的 pH 值为 6.8， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解。

40、， 加注射用水至全量， 搅 拌均匀， 测得药液 pH 值为 6.8 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0130 实施例 9 0131 实施例 9 采用的原辅料及配比如表 9 所示。 0132 表 9 0133 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖780mg 甘露醇520mg 柠檬酸钠38.4mg 柠檬酸适量 注射用水加至 12.5ml 0134 制备工艺 ： 0135 称取蔗糖、 甘露醇、 柠檬酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用2mol/L的柠 檬酸调节辅料溶液的 pH 值为 5.8， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均 匀， 。

41、测得药液 pH 值为 5.9 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0136 实施例 10 0137 实施例 10 采用的原辅料及配比如表 10 所示。 0138 表 10 说 明 书 CN 103071146 A 13 11/15 页 14 0139 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖390mg 甘露醇260mg 乳酸钠35mg 乳酸适量 注射用水加至 12.5ml 0140 制备工艺 ： 0141 称取蔗糖、 甘露醇、 乳酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 加0.5mol/L的乳酸调 节辅料溶液的 pH 值为 5.6， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射。

42、用水至全量， 搅拌均匀， 测 得药液 pH 值为 5.7 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0142 实施例 11 0143 实施例 11 采用的原辅料及配比如表 11 所示。 0144 表 11 0145 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖390mg 甘露醇260mg 丙酸钠15mg 丙酸适量 注射用水12.5ml 0146 制备工艺 ： 0147 称取蔗糖、 甘露醇、 丙酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 加1mol/L的丙酸调节 辅料溶液的 pH 值为 5.6， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均匀， 测得 药液 pH 值为 5。

43、.6 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0148 实施例 12 0149 实施例 12 采用的原辅料及配比如表 12 所示。 0150 表 12 说 明 书 CN 103071146 A 14 12/15 页 15 0151 原辅料名称原辅料用量 /80 支 醋酸卡泊芬净4.88g 蔗糖3.12g 甘露醇2.08g 柠檬酸钠227.2mg 柠檬酸适量 注射用水100ml 0152 制备工艺 ： 0153 称取蔗糖、 甘露醇、 柠檬酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 加1mol/L的柠檬酸 调节辅料溶液的 pH 值为 5.9， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射用水至全量， 搅拌均匀。

44、， 测得药液 pH 值为 5.9 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0154 实施例 12 制备样品的产品质量检测结果 HPLC 图见附图 1。 0155 实施例 13 0156 实施例 13 采用的原辅料及配比如表 13 所示。 0157 表 13 0158 原辅料名称原辅料用量 /40 支 醋酸卡泊芬净2.44g 蔗糖1.56g 甘露醇1.04g 醋酸钠100mg 醋酸适量 注射用水50ml 0159 制备工艺 ： 0160 称取蔗糖、 甘露醇、 醋酸钠， 加入90%的注射用水， 搅拌溶解 ； 加1mol/L的醋酸调节 辅料溶液的 pH 值为 5.7， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 加注射。

45、用水至全量， 搅拌均匀， 测得 药液 pH 值为 5.8 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0161 实施例 13 制备样品的产品质量检测结果 HPLC 图见附图 2。 0162 对比例 说 明 书 CN 103071146 A 15 13/15 页 16 0163 对比例采用的原辅料及配比如表 14 所示。 0164 表 14 0165 原辅料名称原辅料用量 /10 支 醋酸卡泊芬净610mg 蔗糖390mg 甘露醇260mg 1mol/L 醋酸适量， 调 pH 值至 3.7 1mol/L 氢氧化钠适量， 调 pH 值至 5.3 注射用水12.5ml 0166 制备工艺 ： 0167 称取。

46、蔗糖、 甘露醇， 加入 90% 的注射用水， 搅拌溶解 ； 然后用 1mol/L 的醋酸调节辅 料溶液的 pH 值为 3.7， 加醋酸卡泊芬净搅拌使溶解， 再用 1mol/L 氢氧化钠调原辅料溶液 pH 值为 5.3， 加注射用水至全量， 搅拌均匀 ； 除菌过滤， 灌装， 冻干即得。 0168 对比例制备样品的 HPLC 图见附图 3。 0169 实施例 14 ： 产品质量检测方法与结果 ： 0170 1. 检测方法 0171 外观性状 ： 目视法。 0172 溶液的澄清度 ： 分别取实施例 1-13 及对比例样品 1 瓶 （含卡泊芬净 50mg） ， 在 10 秒钟内将 10.5ml 的 0。

47、.9%（g/ml） 氯化钠溶液注入瓶中， 开始记时并在 15 秒钟内缓缓倒转 5 次， 立即将所得溶液依法检查 （中国药典 2010 年版二部附录 B） ， 不得比同体积的 0.9% （g/ml） 氯化钠溶液明显浑浊。 0173 pH 值 ： 取上述 “溶液的澄清度” 中测试后的溶液， 在配制后 15 分钟内， 于 25依法 测定 （中国药典 2010 年版二部附录 H） ， pH 值应在 5.07.0 之间。 0174 杂质和醋酸卡泊芬净的含量 ： 取本品适量 （约相当于卡泊芬净 50mg） ， 于 10ml 量瓶 中， 用稀释液定容至刻度， 摇匀 ； 精密量取 0.5ml 于 10ml 量。

48、瓶中， 以 0.01mol/L 醋酸钠溶液 （用冰醋酸调节 pH 值至 4.0） - 乙腈 （4:1,v/v） 的混合溶液为稀释剂稀释至刻度， 摇匀， 即得 供试品溶液。根据上述测定法 1） 和 2） 检测， 面积归一法计算杂质和主峰含量 ( 面积百分 比 )。 0175 2. 检测结果 0176 实施例 1-13 及对比例产品质量检测结果 0177 说 明 书 CN 103071146 A 16 14/15 页 17 0178 实施例 15 ： 影响因素试验结果 0179 1.试验方法 ： 取实施例1-13及对比例样品同置于402高温条件下， 于第10 天取样， 然后再采用实施例14中的检测方法分别考察外观性状、 溶液澄清度、 溶液pH值、 杂 质和主峰含量。 0180 2. 结果 ： 如下表所示， 经影响因素试验 10 天， 实施例 1-13 的单杂和总杂含量均低 于对比例。 0181 实施例 1-13 及对比例影响因素试验结果 0182 说 明 书 CN 103071146 A 17 15/15 页 18 说 明 书 CN 103071146 A。