一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103910682 A (43)申请公布日 2014.07.09 CN 103910682 A (21)申请号 201410123703.3 (22)申请日 2014.03.30 201310632552.X 2013.11.28 CN C07D 235/08(2006.01) C07D 235/18(2006.01) (71)申请人 大连理工大学 地址 116024 辽宁省大连市甘井子区凌工路 2 号 (72)发明人 于晓强 包明 冯秀娟 周晓玉 穆罕默德谢里夫马祐 (74)专利代理机构 大连理工大学专利中心 21200 代理人 梅洪玉 (54) 发明名称 一种基于。

2、邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物 制备方法 (57) 摘要 本发明属于精细化工领域， 涉及一种苯并咪 唑化合物的合成方法改进及相关化学技术。其特 征在于 ： 使用邻苯二胺和 1,3- 二羰基化合物为原 料， 在质子酸催化下合成苯并咪唑化合物。本发 明主要是提供一种新的合成苯并咪唑化合物的方 法， 该方法具有反应条件温和、 方法步骤简单、 原 料易得、 官能团兼容性好等优点。 由于苯并咪唑是 一种重要的生物活性基团， 在药学领域有着非常 广泛的应用 ； 因此， 本发明具有较大的使用价值 和社会经济效益。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 12。

3、 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图12页 (10)申请公布号 CN 103910682 A CN 103910682 A 1/1 页 2 1. 一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法， 其特征在于， 以邻苯二胺和 1,3- 二羰基化合物为原料， 加入有机溶剂， 通过质子酸催化环化反应， 合成一系列苯并咪唑 类化合物， 其特征是合成路线如下 ： 式中 ： R1为氢、 烷基、 烯基、 炔基、 芳基、 烃氧基、 卤素 ； R2为烷基、 烯基、 炔基、 芳基。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 邻苯二胺与 1。

4、,3- 二羰基化合物的物 质的量比为 1:1-4。 3. 根据权利要求书 1 或 2 的制备方法， 其特征在于， 所述质子酸催化剂选自脂肪羧 酸、 芳香羧酸、 脂肪基磺酸或芳基磺酸 ； 其中， 邻苯二胺与质子酸催化剂的物质的量比为 1:0.05-0.5。 4. 根据权利要求 1 或 2 的制备方法， 其特征还在于， 所述有机溶剂选自苯、 甲苯、 1,4- 二氧六环、 二甲基亚砜、 乙醇、 甲醇、 叔丁醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 正丁醚、 四氯 化碳、 己二酸二甲酯、 乙酸乙酯、 石油醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 丙酮、 乙腈、 环己烷或正 己烷中一种或两种以上的混合溶剂， 所述。

5、有机溶剂的加入量为邻苯二胺质量的 10-100 倍。 5. 根据权利要求 3 的制备方法， 其特征还在于， 所述有机溶剂选自苯、 甲苯、 1,4- 二氧 六环、 二甲基亚砜、 乙醇、 甲醇、 叔丁醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 正丁醚、 四氯化碳、 己 二酸二甲酯、 乙酸乙酯、 石油醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 丙酮、 乙腈、 环己烷或正己烷中一 种或两种以上的混合溶剂， 所述有机溶剂的加入量为邻苯二胺质量的 10-100 倍。 6. 根据权利要求 1、 2 或 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的反应温度为 20-150。 7. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在。

6、于， 所述的反应温度为 20-150。 8. 根据权利要求 4 所述的制备方法， 其特征在于， 所述的反应温度为 20-150。 权 利 要 求 书 CN 103910682 A 2 1/4 页 3 一种基于邻苯二胺环化的苯并咪唑类化合物制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药化工中间体的制备方法， 尤其是苯并咪唑类化合物的制备方法。 背景技术 0002 苯并咪唑类化合物是一类重要的生物活性分子或有机合成中间体， 在多个领域有 着非常广泛的应用。关于苯并咪唑化合物的合成， 通常采用如下两种方法 ： 0003 （1） 邻笨二胺类化合物与羧酸或醛的缩合反应 0004 0005 该方法的反应条件。

7、非常苛刻， 如需要强酸、 高温反应条件， 或者需要强氧 化 剂， 且 原 料 醛 不 易 制 备 和 储 存 参 见 ： (a)Chhanda,M.;Pradip,K.T.Tetrahedron Lett.2008,49,62376240.(b)Suleman,M.I.;Vinod,K.M.;Sisir,K.M.Tetrahedron Lett.2013,54,579583.。 0006 （2） 铜催化 CN 键交叉偶联反应 0007 0008 该方法的反应体系较复杂， 如不仅需要铜盐催化剂， 还需要配体、 碱等添 加 剂，且 反 应 温 度 较 高 参 见 (a)Yang,D.;Fu,H.;。

8、Hu,L.;Jiang,Y.;Zhao,Y.J.Org. Chem.2009,74,87198725.(b)Peng,J.;Ye,M.;Zong,C.;Hu,F.;Feng,L.;Wang,X.;Wang,Y .;Chen,C.J.Org.Chem.2011,76,716719.。 0009 发明目的 0010 本发明的目的是提供一种步骤简单、 原料易得、 反应条件温和的苯并咪唑化合物 的合成方法。 发明内容 0011 本发明以邻苯二胺和 1,3- 二羰基化合物为原料， 以质子酸为催化剂， 加热反应， 合成一系列苯并咪唑类化合物。合成路线如下 ： 0012 0013 在上述合成方法的反应中， 。

9、所用的质子酸催化剂选自脂肪羧酸、 芳香羧酸、 脂肪基 说 明 书 CN 103910682 A 3 2/4 页 4 磺酸或芳基磺酸 ； 其中， 邻苯二胺与质子酸催化剂的物质的量比为 1:0.05-0.5。 0014 在上述合成方法的反应中， 所用的有机溶剂包括苯、 甲苯、 1,4- 二氧六环、 二甲基 亚砜、 乙醇、 甲醇、 叔丁醇、 异丙醇、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 正丁醚、 四氯化碳、 己二酸二甲酯、 乙酸乙酯、 石油醚、 甲基叔丁基醚、 四氢呋喃、 丙酮、 乙腈、 环己烷或正己烷中一种或两种以 上的混合溶剂， 所述有机溶剂的加入量为邻苯二胺质量的 10-100 倍。 0015 在上述合成。

10、方法的反应中， 反应温度为 20-150。 附图说明 0016 图 1 为化合物 3a 的 1H-NMR。 0017 图 2 为化合物 3a 的 13C-NMR。 0018 图 3 为化合物 3b 的 1H-NMR。 0019 图 4 为化合物 3b 的 13C-NMR。 0020 图 5 为化合物 3c 的 1H-NMR。 0021 图 6 为化合物 3c 的 13C-NMR。 0022 图 7 为化合物 3d 的 1H-NMR。 0023 图 8 为化合物 3d 的 13C-NMR。 0024 图 9 为化合物 3e 的 1H-NMR。 0025 图 10 为化合物 3e 的 13C-NM。

11、R。 0026 图 11 为化合物 3f 的 1H-NMR。 0027 图 12 为化合物 3f 的 13C-NMR。 具体实施方式 0028 下面结合实施例子进一步说明本发明以及本发明方法进行的方式。 这些实施例子 仅是为了进一步阐述本发明而非本发明的保护仅限于此。 0029 实施例 1 ： 2- 甲基苯并咪唑 (3a) 的合成 0030 0031 准确称取邻苯二胺 （54.0mg,0.5mmol） 、 乙酰丙酮 （50.1mg,0.5mmol）和苯甲酸 （3.1mg,0.025mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加入乙醇 (5.0mL)， 置于 20 油浴中。

12、反应 24h。反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚 / 乙酸乙酯作为洗脱剂， 经硅 胶柱分离， 2- 甲基苯并咪唑收率为 88%。 1H NMR(400MHz,d 6-DMSO)2.50(s,3H),7.1 2(dd,J=3.2,6.0Hz,2H),7.55(d,J=3.2Hz,1H),7.56(d,J=3.2Hz,1H),9.25(s,1H),;13C NMR(100MHz,d6-DMSO)14.7,114.3,121.1,139.0,151.5. 0032 实施例 2 ： 2- 乙基苯并咪唑 (3b) 的合成 0033 说 明 书 CN 103910682 A 4 3/4 页 5 00。

13、34 准确称取邻苯二胺 （54.0mg,0.5mmol） 、 3,5- 二庚酮 （256.0mg,2.0mmol） 和苯甲酸 （30.5mg,0.25mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加入 1,4- 二氧六环 (3.0mL)， 置 于 150油浴中反应 36h。反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚 / 乙酸乙酯作为洗脱剂， 经硅胶柱分离， 2- 乙基苯并咪唑收率为 65%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)1.45(t,J=7.6Hz,3 H),3.03(q,J=7.5Hz,2H),7.21(dd,J=2.8,5.6Hz,2H),7.56(d,J=。

14、2.8Hz,2H),11.49(s,1H); 13C NMR(100MHz,CDCl 3)12.9,23.0,114.9,122.4,138.9,157.2. 0035 实施例 3 ： 2- 乙基 -5- 氯苯并咪唑 (3c) 的合成 0036 0037 准确称取 4- 氯邻苯二胺 （71.0mg,0.5mmol） 、 3,5- 二庚酮 （64.0mg,0.5mmol）和 对甲苯磺酸 （9.5mg,0.05mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加入甲苯 (4.0mL)， 置于 60油浴中反应 24h。反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚 / 乙酸乙酯作为洗脱 。

15、剂， 经硅胶柱分离， 2- 乙基 -5- 氯苯并咪唑收率为 95%。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)1.30(t ,J=7.5Hz,3H),2.82(q,J=7.5Hz,2H),7.12(d,J=8.2Hz,1H),7.46(bs,2H),12.39(s,1H);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)12.1,22.1,110.6,112.0,117.6,119.3,121.3,125.4,157.8. 0038 实施例 4 ： 2- 乙基 -5- 甲氧基苯并咪唑 (3d) 的合成 0039 0040 准确称取 4- 甲氧基邻苯二胺 （69.0mg,0.5mmol） 、 3。

16、,5- 二庚酮 （64.0mg,0.5mmol） 和乙酸 （3.0mg,0.05mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加入甲苯 (4.0mL)， 置于 90油浴中反应36h。 反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂， 经硅 胶柱分离， 2- 乙基 -5- 甲氧基苯并咪唑收率为 65%。1H NMR(400MHz,CDCl3)1.41(t,J=7. 6Hz,3H),2.96(q,J=7.6Hz,2H),3.79(s,3H),6.85(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz, 1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H。

17、);13C NMR(100MHz,CDCl3)12.8,22.9,56.1,97.8,111.5,115.6, 133.8,139.0,156.3,156.7. 0041 实施例 5 ： 2- 苯基苯并咪唑 (3e) 的合成 0042 0043 准 确 称 取 邻 苯 二 胺 （54.0mg,0.5mmol） 、 1,3- 二 苯 基 -1,3- 二 丙 酮 （134.5mg,0.6mmol） 和苯甲酸 （6.1mg,0.05mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加 入乙醇(6.0mL)， 置于70油浴中反应36h。 反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚/乙酸。

18、 乙酯作为洗脱剂， 经硅胶柱分离， 2-苯基苯并咪唑收率为45%。 1H NMR(400MHz,d6-DMSO) 7.33(bs,2H),7.59-7.69(m,5H),8.31(d,J=7.3Hz,2H);13C NMR(100MHz,d6-DMSO)111.6, 119.2,122.0,122.8,126.7,129.3,130.1,130.5,135.3,144.1,151.5. 说 明 书 CN 103910682 A 5 4/4 页 6 0044 实施例 6 ： 2- 甲基 -5- 甲氧基苯并咪唑 (3f) 的合成 0045 0046 准确称取 4- 甲氧基邻苯二胺 （69.0mg,。

19、0.5mmol） 、 乙酰丙酮 （100.1mg,1.0mmol） 和 三氟乙酸 （11.4mg,0.1mmol） ， 并依次加入到 25mL 的 Schlenk 瓶中， 加入四氢呋喃 (3.0mL)， 置于70油浴中反应12h。 反应结束后， 减压除去溶剂， 使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂， 经硅胶柱分离， 2- 甲基 -5- 甲氧基苯并咪唑收率为 73%。1H NMR(400MHz,CDCl3)2.61(s, 3H),3.80(s,3H),6.85(dd,J=2.0,8.7Hz,1H),7.02(s,1H),7.43(d,J=8.7Hz,1H),10.37(s, 1H);13C NMR(1。

20、00MHz,CDCl3)15.1,56.1,97.7,111.5,115.4,133.8,139.0,151.5,156.3。 说 明 书 CN 103910682 A 6 1/12 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 7 2/12 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 8 3/12 页 9 图 3 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 9 4/12 页 10 图 4 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 10 5/12 页 11 图 5 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 11 6/12 页 12 图 6 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 12 7/12 页 13 图 7 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 13 8/12 页 14 图 8 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 14 9/12 页 15 图 9 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 15 10/12 页 16 图 10 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 16 11/12 页 17 图 11 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 17 12/12 页 18 图 12 说 明 书 附 图 CN 103910682 A 18 。