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1、(10)申请公布号 CN 103896930 A (43)申请公布日 2014.07.02 CN 103896930 A (21)申请号 201410130379.8 (22)申请日 2014.04.02 C07D 409/10(2006.01) (71)申请人 安徽联创药物化学有限公司 地址 230088 安徽省合肥市经开区繁华大道 工投立恒工业广场 B-9 幢 (72)发明人 葛德培 吴其华 (54) 发明名称 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种卡格列净半水合物药用晶 型的制备方法， 其步骤如下 ： 步骤一， 取卡格列净 原料药， 加入有机溶剂， 加热溶解。
2、， 然后加水冷却 至 3040 ； 步骤二， 在搅拌的条件下加入有机溶 剂或在搅拌 3060 分钟后加入晶种 ； 步骤三， 在温 度 1030条件下， 搅拌 410 小时析晶， 过滤， 收 集析出的结晶， 4060真空干燥， 即得满足药物 制剂要求的卡格列净晶型， 纯度高达 99.9%， 本发 明通过严格控制析晶温度、 时间以及过程中溶剂 的用量， 大大地提高了卡格列净晶型的收率， 并且 操作简单， 成本低， 产物纯度高， 适合于卡格列净 的工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要。
3、求书1页 说明书3页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103896930 A CN 103896930 A 1/1 页 2 1. 一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： 步骤一， 取卡格列净原料药， 加入有机溶剂， 加热溶解， 然后加水冷却至 3040 ； 步骤二， 在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌 3060 分钟后加入晶种 ； 步骤三， 在温度 1030条件下， 搅拌 410 小时析晶， 过滤， 收集析出的结晶， 4060 真空干燥， 即得卡格列净半水合物药用晶型。 2. 根据权利要求 1 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 。
4、步骤一中， 所述有机溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 甲醇、 乙醇和甲苯中的至少一种。 3. 根据权利要求 1 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 步骤二中， 所述有机溶剂选自乙醚、 甲基叔丁基醚、 石油醚、 正己烷和环己烷中的至少一种。 4. 根据权利要求 1 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之 比为 1 重量份 :（110） 体积份 :（110） 体积份。 5. 根据权利要求 4 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 步骤一中所述卡格列净原料。
5、药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂的用量之 比为 1 重量份 :（25） 体积份 :（ 25） 体积份。 6. 根据权利要求 1 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 步骤一中， 所述卡格列净原料药与所述水的重量之比为 1:（1.010） 。 7. 根据权利要求 6 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 所述卡格列净原料药与所述水的重量之比为 1 ：（15） 。 8. 根据权利要求 1 所述的一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 步骤三中， 所述析晶的温度为 040。 9. 根据权利要求 8 所述的一种卡格列净半水合。
6、物药用晶型的制备方法， 其特征在于， 所述析晶的温度为 1030。 权 利 要 求 书 CN 103896930 A 2 1/3 页 3 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物晶型制备的技术领域， 具体地涉及一种卡格列净半水合物药用晶 型的制备方法。 背景技术 0002 卡格列净， 英文名 Canagliflozin， 分子式为 C24H25FO5S， 分子量为 444.52， 结构式 如下 ： 卡格列净 （canagliflozin） 是 FDA 批准的首个 SGLT2 抑制剂， 用于治疗成年患者的 II 型糖尿病。SGLT 一种葡萄糖转运蛋白， 有两种亚型即。
7、 SGLT1 和 SGLT2， 分别分布于小肠粘膜 和肾小管， 能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净能抑制 SLCT2， 使肾小管中的葡萄糖不能顺 利重吸收进入血液而随尿液排出， 从而降低血糖浓度。 由于葡萄糖经肾脏排入尿液， 伴随有 肾功能损害、 症状性低血压、 真菌感染等副作用。9 项涉及 10285 名患者的临床试验证明了 Invokana的安全性和有效性， 既可以单用也可以联合其他降血糖药物。 在一项为期26周的 双盲对照试验中， 584 名 II 型糖尿病患者被分成三组， 即 100mg 卡格列净组、 300mg 卡格列 净组和安慰剂组， 相比于安慰剂， 100mg 卡格列净组平均额外降。
8、低 HbA1c 0.91%， 300mg 卡格 列净组平均额外降低 HbA1c 1.16%。 0003 卡格列净存在无水物和半水合物， 根据上市制剂可确定其为半水合物， 其中半水 合物有无定形和药用晶型两种形态。公开号为 WO2008069327A1、 公开日为 2008 年 6 月 12 日的 PCT 专利申请文献、 公开号为 CN101573368A、 公开日为 2009 年 11 月 04 日的中国专利 申请文献均公开了化合物 （I） 半水合物及其特定晶型， 但未涉及具体的晶型的制备方法。 发明内容 0004 有鉴于此， 本发明的目的是提供一种收率高、 纯度高、 方法简单的卡格列净半水合。
9、 物药用晶型的制备方法。 0005 为实现本发明的目的， 采用如下方案 ： 一种卡格列净半水合物药用晶型的制备方 法， 包括如下步骤 ： 步骤一， 取卡格列净原料药， 加入有机溶剂， 加热溶解， 然后加水冷却至 3040 ； 步骤二， 在搅拌的条件下加入有机溶剂或在搅拌 3060 分钟后加入晶种 ； 步骤三， 在温度 1030条件下， 搅拌 410 小时析晶， 过滤， 收集析出的结晶， 4060 说 明 书 CN 103896930 A 3 2/3 页 4 真空干燥， 即得卡格列净半水合物药用晶型。 0006 步骤一中， 所述有机溶剂选自乙酸乙酯、 丙酮、 甲醇、 乙醇和甲苯中的至少一种。 0。
10、007 步骤二中， 所述有机溶剂选自乙醚、 甲基叔丁基醚、 石油醚、 正己烷和环己烷中的 至少一种。 0008 步骤一中所述卡格列净原料药:步骤一中所述有机溶剂:步骤二中所述有机溶剂 的用量之比为 1 重量份 :（110） 体积份 :（ 110） 体积份， 优选 1 重量份 :（25） 体积 份 :（ 25） 体积份。 0009 步骤一中， 所述卡格列净原料药与所述水的重量之比 1:（1.010） ， 优选 1 ： （1.05.0） 。 0010 步骤三中， 所述析晶的温度为 040， 该范围包括了归属于其中的任何具体点值， 例如可以为 0、 5、 10、 15、 20、 25、 30、 35。
11、或 40， 也包括这些具体点值中的 任何两个点值构成的数值范围， 优选 1030。 0011 与现有技术相比， 本发明具有如下的有益效果 ： 根据特定的多晶型可以产生不同 光谱的性质， 本发明通过粉末 X- 射线衍射检测本发明所述制备方法制备的产物为卡格列 净晶型， 并且通过差式扫描量热法 （TGA-DSC） 测定了晶体的熔点。本发明通过严格控制析 晶温度、 时间以及过程中溶剂的用量， 大大地提高了卡格列净晶型的收率和纯度， 产率最高 能够达到 85%， 纯度高达 99.9%， 同时该方法操作简便， 成本低， 适合于高纯度、 高产率的卡 格列净的工业化生产， 具有很高的经济效益。 附图说明 0。
12、012 图 1 是本发明制备的卡格列净晶型的粉末 X-ray 图谱 ； 图 2 是本发明制备的卡格列净晶型的粉末 TGA-DSC 图谱。 具体实施方式 0013 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。 以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明， 但不以任何形式限制本发明。 应当指出的是， 对本领域的普通技术 人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进。 这些都属于本发明 的保护范围。 0014 实施例 1 取卡格列净原料药粗品10g， 加乙酸乙酯20ml， 加热溶解， 再加入水10ml， 冷却至30， 搅拌下， 加入石油醚20ml， 搅拌30分钟， 10搅。
13、拌析晶4 h， 过滤， 60真空干燥得卡格列净 晶型产物 8.0g， 收率为 80%， 纯度为 99.6%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图谱如图 2 所示。 0015 实施例 2 取卡格列净原料药粗品10g， 加乙酸乙酯30ml， 加热溶解， 再加入水20ml， 冷却至35， 搅拌下， 加入正己烷 40ml， 搅拌 45 min， 20搅拌析晶 6 h， 过滤， 55真空干后得卡格列 净半水合物药用晶型产物 7.5g， 收率为 75%， 纯度为 99.9%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图谱如图 2 所示。 0016 实施例 3 说。
14、 明 书 CN 103896930 A 4 3/3 页 5 取卡格列净原料药粗品10g， 加乙酸乙酯50ml， 加热溶解， 再加入水10ml， 冷却至40， 搅拌下， 加入甲基叔丁基醚50ml， 搅拌60 min， 30搅拌析晶10 h， 过滤， 50真空干后得卡 格列净晶型产物 6.8g， 收率为 68%， 纯度为 99.3%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图 谱如图 2 所示。 0017 实施例 4 取卡格列净原料药粗品10g， 加丙酮30ml， 加热溶解， 再加入水10ml， 冷却至30， 搅拌 30 min， 加入晶种， 15搅拌析晶 6 h， 过滤， 4。
15、5真空干燥后得卡格列净晶型产物 8.2g， 收 率范围 82%， 纯度为 99.5%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图谱如图 2 所示。 0018 实施例 5 取卡格列净原料药粗品10g， 加丙酮40ml， 加热溶解， 再加入水20ml， 冷却至35， 搅拌 45 min， 加入晶种， 25搅拌析晶 8 h， 过滤， 40真空干燥后得卡格列净晶型产物 8.5g， 收 率范围 85%， 纯度为 99.9%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图谱如图 2 所示。 0019 实施例 6 取卡格列净原料药粗品10g， 加丙酮50ml， 加热溶解，。
16、 再加入水10ml， 冷却至40， 搅拌 60 min， 加入晶种， 30搅拌析晶10 h， 过滤， 60真空后得卡格列净晶型产物7.1g， 收率范 围 71%， 纯度为 99.4%， 其 X-ray 图谱如图 1 所示， 其 TGA-DSC 图谱如图 2 所示。 0020 以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是， 本发明并不局限于上述 特定实施方式， 本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改， 这并不影 响本发明的实质内容。 说 明 书 CN 103896930 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103896930 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 103896930 A 7 。