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1、(10)申请公布号 CN 103896888 A (43)申请公布日 2014.07.02 CN 103896888 A (21)申请号 201410122180.0 (22)申请日 2014.03.28 C07D 307/52(2006.01) C07C 59/265(2006.01) C07C 51/41(2006.01) (71)申请人 常州兰陵制药有限公司 地址 213022 江苏省常州市天宁区劳动东路 352 号 (72)发明人 虞小平 殷侃 樊榕 徐芳芳 (74)专利代理机构 常州市江海阳光知识产权代 理有限公司 32214 代理人 孙晓晖 (54) 发明名称 枸橼酸铋雷尼替丁的制。
2、备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备 方法， 具有以下步骤 ： 由雷尼替丁与枸橼酸铋 在 90 95的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷 尼替丁的溶液 ； 将步骤得到的含有枸橼酸铋 雷尼替丁的溶液降温至 50 60， 加入活性炭， 保温脱色2030min ； 抽滤， 将滤液加入自制无 水乙醇中并搅拌结晶， 抽滤， 滤饼经干燥即得枸橼 酸铋雷尼替丁。所述的自制无水乙醇是向市售的 工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌， 然后过滤得 到。 本发明的方法通过对无水乙醇进行处理， 从而 大大降低了无水乙醇中的微量杂质， 进而减少了 枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂的产生， 可使该最 大单杂的含量。
3、降至0.5%以下， 最低可降至0.3%以 下， 从而大大提高了产品质量。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103896888 A CN 103896888 A 1/1 页 2 1. 一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于具有以下步骤 ： 由雷尼替丁与枸橼酸铋在 90 95的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶 液 ； 将步骤得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至 50 60， 加入活性炭， 保温 脱色 20 30min ； 抽滤， 将滤液加入自制。
4、无水乙醇中并搅拌结晶， 抽滤， 滤饼经干燥即得枸橼酸铋雷尼 替丁 ； 所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌， 然后过滤得到。 2. 根据权利要求 1 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述的钠盐为 硼氢化钠、 硫代硼氢化钠、 三仲丁基硼氢化钠、 重亚硫酸钠、 亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫 酸钠中的一种。 3. 根据权利要求 2 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述的钠盐为 重亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠或者硫代硫酸钠。 4. 根据权利要求 1 至 3 之一所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述 的自制无水乙醇是向市售的。
5、工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌， 经检测合格后过滤得到 ； 所述的检测合格是将无水乙醇与检测试剂混合 5min 后溶液仍为无色。 5. 根据权利要求 4 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述的检测试 剂是将染色剂加水溶解后， 加入所述钠盐和浓盐酸并搅拌， 然后再加入活性炭继续搅拌， 接 着抽滤， 向滤液中加水得到的无色溶液。 6. 根据权利要求 5 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述染色剂为 品红、 橘黄 G、 刚果红、 卡红、 次甲基蓝、 美蓝中的一种。 7. 根据权利要求 6 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述染色剂为 品红、。
6、 橘黄 G 或者刚果红。 8. 根据权利要求 1 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 步骤的方法 如下 ： 将盐酸雷尼替丁用水溶解后与弱碱性物质反应， 得到含有雷尼替丁的溶液， 然后加入 枸橼酸铋并升温至 90 95反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。 9. 根据权利要求 8 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述的弱碱性 物质为氨水、 氢氧化钙、 碳酸钠、 碳酸氢钠以及三乙胺中的一种。 10. 根据权利要求 9 所述的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 其特征在于 ： 所述的弱碱性 物质为氨水。 权 利 要 求 书 CN 103896888 A 2 1/4 页 3。
7、 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化合物制备技术领域， 具体涉及一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方 法。 背景技术 0002 枸橼酸铋雷尼替丁的化学名称为 ： N-2-5-( 二甲氨基） 甲基 -2- 呋喃基甲基硫 代 乙基 -N- 甲基 -2- 硝基 -1,1- 乙烯二胺2- 羟基 -1,2,3- 丙三羧酸铋， 其结构式如 下 ： 。 0003 与由雷尼替丁和枸橼酸铋组成的混合物不同的是， 枸橼酸铋雷尼替丁是由雷尼替 丁与枸橼酸铋反应得到的一种盐。 0004 对 于 反 应 原 料 之 一 的 雷 尼 替 丁， 中 国 专 利 文 献 CN1039419A、 CN12。
8、36779A、 CN1569847A、 CN1903850A、 CN102304107A、 CN102408398A 均公开了直接采用雷尼替丁 （碱） 为 起始原料与枸橼酸铋反应制备枸橼酸铋雷尼替丁。由于雷尼替丁 （碱） 一方面价格相对较 高， 从而导致生产成本较高 ； 另一方面需要单独制备， 且制备过程中需要用有机溶剂进行萃 取， 从而不仅增加操作步骤， 而且增加了对环境的污染。 0005 对于反应温度， 经过试验证实， 如中国专利文献CN1039419A公开的9095是能 够反应得到枸橼酸铋雷尼替丁的， 而在稍低一些的温度， 如 80左右则可以缓慢进行， 但是 在 50以下则反应基本无法进。
9、行。 0006 对于粗品的重结晶溶剂， 经过试验证实， 只有无水乙醇能够有效提纯， 而包括甲 醇、 丙酮在内的其它溶剂都无法有效的进行提纯。 0007 根据 中国药典 （2010 年版） 的规定， 枸橼酸铋雷尼替丁中的最大单杂含量要求 在 1.0% 以下， 总杂含量要求在 2.0% 以下。 0008 而 中国药典 （2010 年版） 也给出了枸橼酸铋雷尼替丁中的最大单杂 N-2-5 -( 二甲氨基） 甲基 -2- 呋喃基甲基硫代 乙基 -2- 硝基乙酰胺 （分子式为 C12H19N304S， 分子量为 301)， 其结构式如下 ： 说 明 书 CN 103896888 A 3 2/4 页 4 。
10、。 0009 对于该最大单杂， 现有技术控制的均不理想， 最低也只能控制在 1.0% 左右， 勉强 符合 中国药典 的要求。 发明内容 0010 本发明的目的在于解决上述问题， 提供一种可将最大单杂含量控制在 0.5% 以下 的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法。 0011 本发明的技术构思如下 ： 由于在制备枸橼酸铋雷尼替丁的过程中必须采用无水乙 醇进行重结晶， 而且无水乙醇的量通常还较大， 而未经处理的无水乙醇中含有非常多的微 量杂质， 因此， 最大单杂极有可能是由于无水乙醇含有的微量杂质导致的， 因此， 可以通过 对无水乙醇进行处理， 从而减少其含有的微量杂质， 进而降低最大单杂的含量。 001。
11、2 实现本发明目的的技术方案是 ： 一种枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法， 具有以下步 骤 ： 由雷尼替丁与枸橼酸铋在 90 95的温度下反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶 液 ； 将步骤得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至 50 60， 加入活性炭， 保温 脱色 20 30min ； 抽滤， 将滤液加入自制无水乙醇中并搅拌结晶， 抽滤， 滤饼经干燥即得枸橼酸铋雷尼 替丁。 0013 所述的自制无水乙醇是向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌， 然后过滤得 到。 0014 所述的钠盐为硼氢化钠、 硫代硼氢化钠、 三仲丁基硼氢化钠、 重亚硫酸钠、 亚硫酸 钠、 亚硫酸氢钠、 硫代硫酸钠中的一种 ； 优。
12、选为重亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠或者硫代硫酸钠。 0015 为了进一步降低最大单杂的含量， 将其控制在 0.3% 以下， 所述的自制无水乙醇是 向市售的工业级无水乙醇中加入钠盐并搅拌， 经检测合格后过滤得到 ； 所述的检测合格是 将无水乙醇与检测试剂混合 5min 后溶液仍为无色。 0016 所述的检测试剂是将染色剂加水溶解后， 加入上述钠盐和浓盐酸并搅拌， 然后再 加入活性炭继续搅拌， 接着抽滤， 向滤液中加水的无色溶液。 0017 所述染色剂为品红、 橘黄 G、 刚果红、 卡红、 次甲基蓝、 美蓝中的一种， 优选为品红、 橘黄 G 或者刚果红。 0018 为了进一步降低成本， 并且减少对环境的。
13、污染， 上述步骤的方法优选 ： 将盐酸雷 尼替丁用水溶解后与弱碱性物质反应， 得到含有雷尼替丁的溶液， 然后加入枸橼酸铋并升 温至 90 95反应得到含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。 说 明 书 CN 103896888 A 4 3/4 页 5 0019 所述的弱碱性物质为氨水、 氢氧化钙、 碳酸钠、 碳酸氢钠以及三乙胺中的一种， 优 选氨水。 0020 本发明具有的积极效果 ：（1） 本发明的方法通过对无水乙醇进行处理， 从而大大 降低了无水乙醇中的微量杂质， 进而减少了枸橼酸铋雷尼替丁中最大单杂的产生， 可使该 最大单杂的含量降至 0.5% 以下， 最低可降至 0.3% 以下， 从而大大提高了。
14、产品质量， 明显高 于 中国药典 的要求。 （2） 本发明的方法采用盐酸雷尼替丁原料， 先用弱碱性物质对其进 行碱化处理， 然后无需处理直接与枸橼酸铋进行反应， 这样省去了采用有机溶剂提取雷尼 替丁碱基固体的步骤， 既缩短了反应过程， 又避免了使用有机溶剂对环境的污染， 尤其适合 工业化生产。 具体实施方式 0021 （实例 1） 本实例为检测试剂的制备。 0022 取刚果红 0.1g， 加入 80mL 水， 震荡溶解， 显深色， 冷却后加入重亚硫酸钠 1.1g， 再 加入 1mL 的浓盐酸， 搅拌， 接着再加入活性炭， 搅拌， 抽滤， 向滤液中加入 20mL 水， 得到的无 色溶液即为检测试。
15、剂。 0023 （实例 2） 本实例为自制无水乙醇的制备。 0024 取市售的工业级无水乙醇 2000mL， 加入重亚硫酸钠 20g， 加热至 30搅拌 2h。 0025 取5mL溶液样品， 加入10mL实例1制得的检测试剂， 5min后仍为无色， 说明合格。 0026 过滤， 即得自制无水乙醇。 0027 （实施例 1） 本实施例的枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法具有以下步骤 ： 向 500mL 烧瓶内加入 12g 的盐酸雷尼替丁， 然后加入 32mL 的纯化水并搅拌， 待盐酸 雷尼替丁全部溶解后再加入 2.4g 的氨水， 此时 pH 值为 10.5， 继续搅拌 30min 后， 得到含有 雷尼替。
16、丁的溶液 ； 接着加入 15g 的枸橼酸铋， 搅拌下加热至 95并保温反应 10min， 得到含 有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液。 0028 将步骤得到的含有枸橼酸铋雷尼替丁的溶液降温至 55， 加入 2.4g 的活性 炭， 保温脱色 30min。 0029 抽滤， 将滤液加入 1000mL 的实例 2 制得的自制无水乙醇中， 低温 （0 20， 下 同） 搅拌 2 3h， 结晶， 抽滤， 干燥， 得 21.8g 的枸橼酸铋雷尼替丁， 收率为 88%。 0030 经 HPLC 检测， 雷尼替丁含量为 41.0%， 铋含量为 29.3%， 最大单杂含量为 0.25%， 总 杂含量为 0.97%。 00。
17、31 （实施例 2 实施例 3） 各实施例与实施例 1 基本相同， 不同之处见表 1。 0032 表 1 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实例 2 自制无水乙醇1000mL800mL1200mL 枸橼酸铋雷尼替丁 /g21.819.5g21.0 收率 /%888085 说 明 书 CN 103896888 A 5 4/4 页 6 雷尼替丁含量 /%41.041.340.9 铋含量 /%29.330.128.7 最大单杂含量 /%0.250.240.27 总杂含量 /%0.970.881.15 0033 （实例 3） 本实例为自制无水乙醇的制备。 0034 取市售的工业级无水乙醇 2000m。
18、L， 加入重亚硫酸钠 20g， 加热至 30搅拌 1h， 过 滤， 即得自制无水乙醇。 0035 取5mL该自制无水乙醇， 加入10mL实例1制得的检测试剂， 2min后溶液变红， 说明 该自制无水乙醇不算合格。 0036 （实施例 4 实施例 6） 各实施例与实施例1基本相同， 不同之处在于 ： 步骤中向滤液中加入实例3自制无水 乙醇， 结果见表 2。 0037 表 2 实施例 4 实施例 5 实施例 6 实例 3 自制无水乙醇1000mL800mL1200mL 枸橼酸铋雷尼替丁 /g21.319.020.4 收率 /%867883 雷尼替丁含量 /%40.140.439.8 铋含量 /%2。
19、7.928.227.6 最大单杂含量 /%0.410.340.45 总杂含量 /%1.421.371.53 0038 （对比例 1 对比例 3） 各对比例与实施例 1 基本相同， 不同之处在于 ： 步骤中向滤液中加入市售的工业级 无水乙醇， 结果见表 3。 0039 表 3 对比例 1 对比例 2 对比例 3 市售的工业级无水乙醇1000mL800mL1200mL 枸橼酸铋雷尼替丁 /g21.018.720.0 收率 /%857782 雷尼替丁含量 /%38.839.238.3 铋含量 /%26.827.326.4 最大单杂含量 /%1.141.051.21 总杂含量 /%2.051.972.22 说 明 书 CN 103896888 A 6 。