制备酰胺化合物的方法.pdf

本发明涉及一种用于制备高纯度高质量的酰胺化合物，特别是内酰胺的方法。本发明的第一个实施方式的特征在于将回收到肟形成步骤中的溶液中卤化物、醛类化合物、醇类化合物和腈类化合物中每个的量控制在0.4mol%或更少，基于作为起始原料的酮。本发明的第二个实施方式的特征在于通过氢化和/或结晶纯化一种或多种选自环酮，肟和酰胺化合物的化合物以除去含有双键的杂质。本发明的第三个实施方式的特征在于具有环状桥结构的杂质的含量通过使用经重结晶纯化的环烷酮控制。

权利要求书
1.  一种内酰胺，包含具有环状桥结构的，以重量计为50ppm或更少的杂质。

2.  如权利要求1所述的内酰胺，其中所述具有环状桥结构的杂质是具有双环和/或三环环状结构的内酰胺。

3.  一种用于通过环烷酮肟的贝克曼重排制备内酰胺的方法，其中贝克曼重排反应溶液中含有以重量计300ppm或更少的具有环状桥结构的杂质，基于作为所需产物的内酰胺。

4.  如权利要求3中所述制备内酰胺的方法，其中所述具有环状桥结构的杂质是具有双环和/或三环环状结构的酰胺化合物。

5.  如权利要求3所述制备内酰胺的方法，其中所述环烷酮肟通过环烷酮与羟胺反应制备。

6.  如权利要求5中所述制备内酰胺的方法，其中所述环烷酮通过丁二烯加成反应制备。

7.  如权利要求5所述制备内酰胺的方法，其中环烷酮含有的所述具有环状桥结构的酮以重量计为500ppm或更少。

8.  如权利要求7中所述制备内酰胺的方法，其中具有环状桥结构的酮是具有双环环状结构的酮和/或具有三环环状结构的酮。

9.  如权利要求5所述制备内酰胺的方法，其中环烷酮是具有8至20个碳原子的环烷酮，其通过重结晶纯化。

10.  如权利要求3所述制备内酰胺的方法，其中内酰胺是十二内酰胺。

说明书制备酰胺化合物的方法
本申请为2011年3月15日递交的申请号为201180024285.7，发明名称为制备酰胺化合物的方法的分案申请。 
技术领域
本发明涉及一种制备酰胺化合物例如，内酰胺的方法，其用作药物、农药、染料和聚酰胺的起始原料。 
背景技术
常见的用于制备酰胺化合物的工业方法包括由相应的酮和羟胺制备肟化合物和然后进行肟化合物的贝克曼(Beckmann)重排，例如，一种工业上有用的ε-己内酰胺，其通过环己酮肟的贝克曼重排制得。重排通常使用浓硫酸和发烟硫酸进行，因为需要使用化学计量的或更高量的这些强酸，这会在中和过程产生远大于产物ε-己内酰胺的量的作为副产物的盐，例如硫酸铵盐。换句话说，所述方法因此需要许多设备和大量起始原料以及用于制备例如硫酸的大量辅助原料和处理诸如硫酸铵的副产物的能量。 
相反的，使用催化剂的液相贝克曼重排反应无需辅助原料并产生较少的副产物，因此，有望用于实际应用。液相贝克曼重排中的催化剂已被广泛研究。例如，公开于专利文献No.1中的一种包含芳环化合物可被使用，其(i)含有至少一个含有离去基的碳原子作为芳香环成员以及(ii)含有至少三个具有吸电子基的杂原子和/或碳原子作为芳香环成员，其中(iii)具有吸电子基的其中两个杂原子和/或碳原子在含有离去基的碳原子邻位或对位的位置。实际使用的贝克曼重排的催化剂例子包括三氯三嗪（也被称为氰脲酰氯、2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪，缩写为"TCT"）和六氯磷腈(专利文献No.13)。 
专利文件No.2描述了贝克曼重排反应可使用专利文件No.1中公开的催化剂在非极性溶剂中进行。专利文件No.3和No.4描述了使用专利文件No.1中公开的催化剂的类似化合物进行肟化合物的贝克曼重排反应的方法。专利文件No.5和No.6公开了使用例如亚硫酰氯的酰基氯作为催化剂的肟化 合物的贝克曼重排反应。 
专利文献Nos.7和8公开了通过使用专利文献No.1公开的催化剂进行贝克曼重排制备酰胺化合物的具体方法，但未具体描述溶剂等的回收。 
内酰胺主要用作纱线、纤维、薄膜等的聚合物或共聚物，而且在某些情况下的必须具有满足严格的标准值的纯度。 
典型标准值的示例包括这些基于吸光度的，例如透光率差异（LT.diff，后续详述），UV值（在宽度为1cm的室中测定50%重量的内酰胺溶液的UV吸光度（波长为290nm），以及PAN值（ISO标准8660）。 
作为改进这些标准值中UV值和PAN值的方法，许多技术已被公开，包括对内酰胺产物的蒸馏，溶剂洗涤，结晶/重结晶，酸处理，碱处理，氧化，氢化等。例如，专利文献No.14描述了PAN值可通过在镍催化剂上氢化己内酰胺然后通过蒸馏进行纯化时，阻止镍催化剂进入再沸器进行改进。 
专利文献No.15公开了以环十二酮为起始原料中的杂质对所要获得的化合物十二内酰胺的透光率差异的影响。 
已知用于获得较低UV值的方法是在催化剂的存在下氢化内酰胺。例如，专利文献No.9公开了通过在悬浮的氢化催化剂的存在下，氢化使用贝克曼重排反应制得的己内酰胺。进一步的，专利文献No.10和11公开了使用活性炭和离子交换树脂处理己内酰胺后氢化己内酰胺的方法。专利文献No.12公开了在氢化催化剂的存在下氢化由环化水解氨基腈制得的内酰胺的方法。 
上述技术文件涉及对使用诸如硫酸的强酸通过肟的贝克曼重排制备内酰胺的标准值的改进。它们均未公开用于提高内酰胺的上述标准值的纯化方法，所述内酰胺通过不会产生大量作为贝克曼重排反应的副产物的硫酸铵制造过程制得。并且，上述技术文件显示了处理方法和UV值，PAN值等之间的关系，但未明确导致标准值变劣的物质，或未显示出成因物质(causative substances)的浓度和标准值之间的关系。 
另一方面，上述标准值仅在以下情况下是有效的，即当酰胺化合物中的杂质显示为具有UV吸收或与高锰酸钾反应，而这不能有助于检测其他杂质。 
出现的内酰胺不是所需的内酰胺并且酰胺化合物不是所需的，因为它 们可能会抑制聚合并降低聚合物的物理性能。然而，当其是杂质时，内酰胺和/或酰胺化合物具有不同于产物内酰胺的结构，但上述标准值并不是总是改变，因此有必要建立一种用于检测和分析这些杂质的方法以及用于减少这些杂质的措施。 
现有技术文献
专利文献
专利文献No.1:日本特开专利公开号No.2006-219470。 
专利文献No.2:国际公开No.WO07/125002。 
专利文献No.3:日本特开专利公开号No.2008-156277。 
专利文献No.4:日本特开专利公开号No.2008-162935。 
专利文献No.5:日本特开专利公开号No.1976-041376。 
专利文献No.6:日本审查专利公开号No.1977-012198。 
专利文献No.7:国际公开No.WO08/096873。 
专利文献No.8:国际公开No.WO09/069522。 
专利文献No.9:德国专利No.1,253,716。 
专利文献No.10:德国专利No.1,004,616。 
专利文献No.11:东德专利No.75083。 
专利文献No.12:美国专利No.5,496,941。 
专利文献No.13:日本特开专利公开号No.2009-298706。 
专利文献No.14:日本特开专利公开号No.2006-528649。 
专利文献No.15:日本特开专利公开号No.2004-099585。 
发明内容
发明要解决的技术问题 
本发明的目的之一是提供一种通过对肟的贝克曼重排制备酰胺化合物的方法，其中制备得到了高质量的酰胺化合物而没有产生大量的副产物，例如硫酸铵。 
解决技术问题的手段 
本发明涉及以下内容。 
[1]一种制备酰胺化合物的方法，包括： 
在有机溶剂的存在下，酮和羟胺反应得到肟(下文中，称之为肟形成步骤)， 
使用贝克曼重排催化剂对所述肟进行贝克曼重排以得到酰胺化合物(下文中，称之为重排步骤)，和 
分离所制备的酰胺化合物和所述溶剂，并回收所分离的溶剂至所述肟形成步骤(下文中，称之为溶剂回收步骤)； 
其中在所述溶剂回收步骤中回收的并回收至所述肟形成步骤中的溶剂中的卤化物、醛类化合物、醇类化合物和腈类化合物的每个的量控制在0.4mol%或更少，基于作为起始原料的酮。 
[2]如[1]中所述制备酰胺化合物的方法，其中肟形成步骤中反应溶液中醛肟化合物和偕胺肟化合物每个的量控制在0.4mol%或更少，基于肟。 
[3]如[1]中所述制备酰胺化合物的方法，其中贝克曼重排催化剂包含卤素原子。 
[4]如[1]中所述制备酰胺化合物的方法，其中有机溶剂是芳香烃。 
[5]如[1]中所述制备酰胺化合物的方法，其中酮是环十二酮。 
[6]内酰胺，包括以重量计15ppm或更少的含双键杂质。 
[7]如[6]中所述制备内酰胺的方法，包括： 
环酮和羟胺反应以得到式(1)表示的肟： 

其中m表示等于或大于3的整数；以及 
使用贝克曼重排催化剂对肟进行贝克曼重排以得到内酰胺； 
其中所述重排催化剂为具有以下基团的化合物： 
-Z-X        (2) 
其中Z表示P、N、S、B或Si原子，X表示卤素原子，并且Z除了连接X之外还连接至一个或两个或更多个原子或基团，或 
符合所有以下条件(i)至(iii)的含芳环化合物；和 
通过氢化和/或结晶纯化一种或多种选自环酮，肟和内酰胺基团的化合物； 
(i)所述含芳环化合物含有至少一个含有卤素原子作为离去基的碳原子作为芳香环成员， 
(ii)所述含芳环化合物含有至少三个具有吸电子基的杂原子和/或碳原子作为芳香环成员，和 
(iii)具有吸电子基的杂原子和/或碳原子中的两个在含有卤素原子作为离去基的碳原子的邻位或对位的位置。 
[8]如[7]中所述的制备内酰胺的方法，其中环酮通过氢化纯化。 
[9]如[7]或[8]中所述的制备内酰胺的方法，其中肟通过结晶纯化。 
[10]如[7]至[9]任一中所述的制备内酰胺的方法，其中肟通过氢化纯化。 
[11]如[7]至[10]任一中所述的制备内酰胺的方法，其中通过肟的贝克曼重排制备的内酰胺通过氢化纯化。 
[12]如[7]至[11]任一中所述的制备内酰胺的方法，其中所述内酰胺是十二内酰胺。 
[13]内酰胺，包含具有环状桥结构的以重量计为50ppm或更少的杂质。 
[14]如[13]所述的内酰胺，其中具有环状桥结构的杂质是具有双环和/或三环环状结构的内酰胺。 
[15]一种通过环烷酮肟的贝克曼重排制备内酰胺的方法，其中贝克曼重排反应溶液中含有的具有环状桥结构的杂质以重量计为300ppm或更少，基于作为所需产物的内酰胺。 
[16]如[15]中所述的制备内酰胺的方法，其中所述具有环状桥结构的杂质是具有双环和/或三环环状结构的酰胺化合物。 
[17]如[15]或[16]中所述的制备内酰胺的方法，其中所述环烷酮肟通过环烷酮与羟胺反应制备。 
[18]如[17]中所述的制备内酰胺的方法，其中所述环烷酮通过丁二烯加成反应制备。 
[19]如[17]或[18]中所述的制备内酰胺的方法，其中含在所述环烷酮 中的具有环状桥结构的酮以重量计为500ppm或更少。 
[20]如[19]中所述的制备内酰胺的方法，其中所述具有环状桥结构的酮是具有双环环状结构的酮和/或具有三环环状结构的酮。 
[21]如[17]至[20]任一中所述制备内酰胺的方法，其中所述环烷酮是具有8至20个碳原子的环烷酮，其通过重结晶纯化。 
[22]如[15]至[21]任一中所述制备内酰胺的方法，其中所述内酰胺是十二内酰胺。 
发明的效果 
根据本发明，通过从溶剂中除去导致贝克曼重排催化剂活性降低的副产物和其前体，可使用少量催化剂制备出高产率的酰胺化合物。并且，根据本发明，具有高纯度的高质量酰胺化合物可通过简便方法获得。
附图说明
图1显示了酰胺化合物的制备图。 
具体实施方式
本发明的贡献在于确定了导致贝克曼重排催化剂活性降低的杂质，导致透光率差异增加的杂质以及导致酰胺化合物聚合率降低的杂质，并发现了可除去这些杂质的方法。本发明涉及一种制备高质量酰胺化合物特别是内酰胺的方法，尤其是根据以下一至三方面。 
本发明的第一个方面涉及一种用于确定和除去导致贝克曼重排反应转化率降低的杂质。 
本发明的第二个方面涉及一种用于确定和除去具有双键的杂质，所述杂质作为导致酰胺化合物的透光率差异增加的物质。 
本发明的第三个方面涉及一种用于除去具有环状桥结构的杂质的方法。 
首先，将描述在每个方面中的杂质的特征以及除去它们的方法。关于第一至第三方面有共性的内容将在之后描述。 
抑制贝克曼重排反应的杂质
本发明的第一个方面涉及提供一种用于确定和除去导致贝克曼重排反应转化率降低的杂质。 
酰胺化合物通过以下制备方法制得，包括： 
(1)用于制备相应的肟的"肟形成步骤"；和 
(2)使用贝克曼重排催化剂对所述肟进行贝克曼重排以得到酰胺化合 物的"重排步骤"。在此，优选进一步进行"溶剂回收步骤"以在贝克曼重排反应后将反应溶液分离为酰胺化合物和溶剂，并将后者回收至肟形成步骤。 
我们研究了，重排步骤中用于贝克曼重排反应的反应溶液中的杂质对反应的影响。结果我们发现醛肟、偕胺肟和醇抑制了贝克曼重排反应(参见实施例A)。当溶剂在贝克曼重排反应后通过溶剂回收步骤回收时，优选避免溶剂中抑制贝克曼重排反应的物质的累积以及避免回收溶剂被这些物质污染。 
据认为，用于贝克曼重排反应的反应溶液中含有醛肟、偕胺肟和醇是由于以下原因。 
已知醛肟和偕胺肟可分别地通过羟胺与醛和腈反应形成(Kyoritsu Shuppan Co.,Ltd.,"Chemical Dictionary(Kagaku Daiziten)"，缩印本，第34期，第1卷，6月1日，1993，p.244和p.418)。已知腈通过醛肟的脱水反应形成(Kyoritsu Shuppan Co.,Ltd.,"Chemical Dictionary"，缩印本，第34期，第2卷，6月1日，1993，p.99至p.100)以及醛通过R-CHCl2的水解形成(Kyoritsu Shuppan Co.,Ltd.,"Chemical Dictionary"，缩印本，第34期，第1卷，6月1日，1993，p.412)。并且对于R-CHCl2，Kyoritsu Shuppan Co.,Ltd.,"Chemical Dictionary"，袖珍版，第34期，第2卷，6月1日，1993，p.1071描述了相应于R-CHCl2的二氯甲苯由甲苯和三氯化磷形成。 
已知醇可通过R-CH2Cl的水解或醛的碱性分解形成(Kyoritsu Shuppan Co.,Ltd.,"Chemical Dictionary"，缩印本，第34期，第8卷，6月1日，1993，p.466)。 
因此抑制贝克曼重排反应的上述醛肟、偕胺肟和醇可能会从这些反应中形成。 
实际上，在可用于贝克曼重排反应的催化剂和溶剂的组合中，例如，室温下用甲苯稀释的亚硫酰氯，苄基氯、二氯甲苯和苯甲醛通过气相色谱进行监测。可推断的是在每个形成酰胺化合物的过程中，进行了一系列的形成上述醛肟和偕胺肟的反应。 
重排步骤和肟形成步骤经常使用共同的溶剂。因此，优选能避免在溶剂回收步骤中醛肟、腈和作为醛肟前体的醛以及例如R-CH2Cl和R-CHCl2的氯化物对回收的溶剂的污染。而且，为防止醇的累积，有必要避免不仅是醇本身还有氯化物和醛对回收的溶剂的污染。通过除去这些化合物，形成上述抑制贝克曼重排反应的物质的路径可被阻断，而且酰胺化合物可使用少量贝 克曼重排催化剂稳定制备。 
可接受的抑制贝克曼重排反应的物质的累积量基于以下因素而变化：肟形成步骤中作为起始原料的酮的类型，重排步骤中贝克曼重排催化剂的类型和量，溶剂的类型等。例如，当在肟形成步骤，使用环十二酮作为起始原料的酮时，且在重排步骤，使用亚硫酰氯作为贝克曼重排催化剂以及使用甲苯作为溶剂时，从肟形成步骤进入重排步骤的肟溶液中含有作为副产物的偕胺肟的量优选0.4mol%或更少，更优选0.1mol%或更少，基于作为起始原料的酮的量。 
当重排步骤的重排反应溶液中偕胺肟的量太大时，少量催化剂则不能促进重排反应完成，导致残留有肟。可通过增加贝克曼重排催化剂的量来完成贝克曼重排反应，但这是不希望的，因为需要大量的催化剂。 
醛肟和醇相较于偕胺肟对重排反应具有较小影响，因此只要它们的含量在可接受的偕胺肟的量的相似范围内，可含有它们。 
如上所述，作为副产物的偕胺肟和醛肟形成于肟形成步骤。因此为了避免影响重排反应，通过溶剂回收步骤回收的溶剂中的氯化物、醛、醇和腈的量各自优选控制在0.4mol%或更少，更优选0.1mol%或更少，基于肟-形成中作为起始原料的酮的量。 
上述副产物可通过下述方法被除去，使得达到可接受的水平。 
贝克曼重排反应后的反应溶液(下文中，称之为"重排溶液")是经"后处理"的，通常使用分离方法，例如过滤、浓缩、蒸馏、萃取、结晶、重结晶、吸收和柱色谱或其组合(之后详述)，某些上述副产物可通过后处理除去。溶液可用水或碱性物质洗涤，或用酸处理水解以及通过萃取除去上述副产物。例如，腈可用例如硫酸和氢氧化钠的强酸或碱水解，以转化为羧酸。 
在后处理后，在溶剂回收步骤中，将重排溶液分离为溶剂和酰胺化合物，并将溶剂再循环至肟形成步骤。在溶剂回收步骤，在重排步骤生成的以及溶解于反应溶液的来自贝克曼重排催化剂的离去基团的成分、残留的贝克曼重排催化剂、副产物等被除去。 
在溶剂回收步骤，用于分离溶剂和所需的酰胺化合物的方法包括蒸馏、萃取、结晶或重结晶，蒸馏通常被使用。这里，溶剂回收步骤控制了回收的溶剂中杂质的含量至上述可接受的水平范围内。 
在溶剂回收步骤中，当通过蒸馏收集溶剂和除去杂质，来自溶剂的副产物(例如，苄基氯、二氯甲苯、苯甲醛、苯甲醇、苯并腈等，当溶剂是甲苯)比来自作为反应原料酮的副产物(例如，1-氯十二烷、十二腈、12-氯十二烷腈等，当酮是环十二酮)通常具有更接近于溶剂的沸点，因此防止被来自溶剂的副产物污染是重要的。通过蒸馏对溶剂的收集可通过一个蒸馏流程进行，但更优选可以合并多个蒸馏流程以将包含副产物的馏分返回至之前的蒸馏步骤以防止收集溶剂的损失，以及通过部分地排出副产物来阻止副产物累积以纯化溶剂。而且，也优选为了方便分离/除去，通过在重排溶液的后处理采用例如，酸处理、碱处理、氧化、还原等，将副产物转化为对重排反应无影响的物质或容易分离的化合物。例如，包括通过酸处理或碱处理将腈水解为羧酸、以及将醛还原为醇。 
防止透光率差异增加以及导致透光率差异增加的杂质的方法
本发明的第二个方面是提供了一种具有透光率差异优选为35%或更少，更优选小于35%的酰胺化合物及其制备方法。我们也确定了导致透光率差异增加的杂质。 
酰胺化合物的透光率差异
当酰胺化合物用作聚合物的起始原料时，抑制聚合物质、导致物理性质变劣的物质以及导致退化和染色的物质的存在是不利的。对其评价的尺度包括透光率差异(差异透光率，下文中称之为"LT.diff.")，UV值PAN值。这里，透光率差异是对于酰胺化合物质量的标准值之一，其是包含有样品和无样品的0.00909N的高锰酸钾的甲醇溶液在410nm的吸光度差异。 
即使在上述重排溶液的后处理或蒸馏纯化后，酰胺化合物，尤其是内酰胺，可能不具有优选35%或更少，更优选小于35%，进一步优选25%或更少的透光率差异，因此对某些应用来说可能具有令人不满意的质量。而当尝试用酸处理、碱处理、氧化处理、萃取纯化和结晶纯化通常方法来纯化例如内酰胺的酰胺化合物时，未观察到LT.diff.的显著减少。 
我们推断当下文所述的重排催化剂，尤其是催化剂a或催化剂b(催化剂a和催化剂b将在之后详述)用于重排步骤时，透光率差异的增加是由与催化剂相关形成的杂质的引起，即，肟、溶剂和醛的卤化物、烯烃、醛肟等产生于包括溶剂回收的一系列反应。 
我们发现首先酰胺化合物，尤其是内酰胺可通过氢化纯化，在蒸馏纯化后或不进行蒸馏纯化，以获得具有35%或更少的LT.diff.的高纯度的内酰胺，尤其是十二内酰胺(参见实施例B)。氢化纯化酰胺化合物的方法将于之后描述。 
具有双键的杂质
并且，我们通过气相色谱-质谱对蒸馏纯化得到的十二内酰胺进行分析，并发现具有双键的杂质十二烯酸-12-内酰胺(具有多个异构体)的浓度和透光率差异之间存在对应关系(参见实施例C)。贝克曼重排反应中具有双键的杂质的例子包括当作为起始原料的酮为环十二酮时，杂质是十二烯酸-12-内酰胺，和当酮是环己酮时，杂质为己烯酸-6-内酰胺。 
通过控制具有双键的杂质的含量，可获得具有透光率差异(LT.diff.)优选为35%或更少的酰胺化合物。酰胺化合物中的这些杂质可接受的水平优选是15ppm或更少，更优选10ppm或更少。如果杂质的浓度高于这个可接受的水平，透光率差异会变得高于35%。 
制备酰胺化合物的方法包括的如上所述肟形成步骤和重排步骤，以及通常肟形成步骤从作为起始原料的酮得到肟，以及重排步骤从肟得到酰胺化合物(参见以图1)。我们已发现上述具有双键的杂质不仅可通过酰胺化合物的氢化纯化除去也可通过选自以下至少一种纯化方法降低其到可接受的水平：酰胺化合物的氢化纯化、肟的结晶纯化或氢化纯化、和作为起始原料的酮的氢化纯化，这可得到高质量的酰胺化合物。下文将描述酰胺化合物的氢化纯化、酮的氢化纯化、肟的氢化纯化和肟的结晶纯化。 
酰胺化合物的氢化纯化
对于酰胺化合物的氢化纯化，通过重排步骤形成的含有酰胺化合物的反应混合物(重排溶液)或经过后处理的重排溶液可用于氢化，所述后处理例如用水洗涤和/或用如以下所述的参考实施例B5所示的碱进行洗涤以除去重排溶液中残留的催化剂和/或催化剂残渣。在该情况下，重排溶剂的存在使得氢化可在较低的温度。当重排溶液未进行后处理而通过氢化纯化时，根据重排催化剂的类型，由于剩余的重排催化剂和/或催化剂残渣氢化催化剂有可能中毒。而且，当包含易于氢化的重排溶剂时，对氢化催化剂的类型和氢化条件的可能存在限制。经过后处理的反应混合物，例如用水洗涤和/或用碱进行洗涤，相较于未经后处理的重排溶液，较少受到重排催化剂和/或催化剂残渣的影响，但它们可能在氢化催化剂的类型和氢化条件等有所限制。 
可选地，关于酰胺化合物的氢化纯化，除去用于贝克曼重排反应的溶剂后的重排溶液或在除去溶剂后通过蒸馏纯化的反应混合物(即，无溶剂的)可被氢化。蒸馏纯化后的反应混合物不受催化剂残渣的影响，并且氢化催化剂的类型和氢化条件可选自宽泛的范围，因此优选作为氢化的对象。并且，其可溶于耐受氢化还原条件的溶剂中，然后被氢化。合适的溶剂的例子包括具有1至3个碳原子的脂肪醇(例如，甲醇和乙醇)和脂肪烃(例如，己烷、庚烷、辛烷和环十二烷)，并且根据氢化条件，可使用芳香烃(例如，苯、甲苯和二甲苯)。 
氢化过程是在氢化催化剂存在下进行。这里，氢化催化剂是以催化剂在系统中是悬浮的悬浮床形式，固定床和其他常用于氢化过程的形式使用。典型地，氢化催化剂可使用本体催化剂、负载催化剂等。 
合适的氢化催化剂可源自选自以下的一种金属或多种金属的组合：铁(Fe)、镍(Ni)、铜(Cu)、钴(Co)、钌(Ru)、铑(Rh)、钯(Pd)、锇(Os)、铱 (Ir)、金(Au)和铂(Pt)。 
催化剂载体可选自，例如，活性炭(C)、氧化铝(Al2O3)、二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化镁(MgO)、氧化锆(ZrO2)或氧化锌(ZnO)、氧化钙(CaO)、硅藻土、粘土矿物、氧化镧(La2O3)或诸如氧化铈(Ce2O3)的稀土金属氧化物。进一步的，可使用这些氧化物的混合物或其络合氧化物。进一步的，硅酸盐或镁、铝或硼的磷酸盐可使用作为催化剂载体。 
氢化催化剂可为颗粒或粉末的，并且作为颗粒催化剂可以是球形、圆柱形、无定形和特殊形状的催化剂。 
具体例子包括负载于活性炭的钯或铂(Pd/C、Pt/C)、Ni/氧化铝(耐硫Ni/Al2O3等)和Ni/硅藻土，和所谓的稳定的镍催化剂，其中镍的活性是被控制的(通过对负载于纯化的硅藻土的镍盐进行干燥还原来稳定的催化剂)，其廉价且易于操作，因此是特别优选的催化剂。进一步的，使用经过预处理的，例如预还原的耐硫Ni/Al2O3等。 
氢化可使用催化剂仅在一步中进行，也可在多步骤中进行。例如，当重排溶液或经水洗涤或经碱洗涤的反应混合物被氢化，氢化可使用高耐毒，例如硫和氯等催化剂(所谓的"保护催化剂")在反应容器中进行，以及使用通常使用的氢化催化剂在另外的反应容器中进行，这些反应容器串联连接。 
对于负载型催化剂，催化剂成分的浓度为，以金属重量计，优选0.01至80%以重量计，更优选0.1至50%以重量计，基于催化剂的总重量。 
可进一步添加促进催化剂活性的添加剂；例如，锆、镁、铜、铬、钛、钼、钨、铁或锌。 
这些添加剂通常以50%以重量计或更少的量加入，优选0.1至10%以重量计，基于催化活性金属。 
这些负载型或非负载型催化剂的制备描述于许多文献中。例如Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry，第5版，第A5卷，pp.348至350。 
氢化在大气压或0.1至10MPa压力下进行，优选0.1至5MPa，更优选0.1至1MPa。 
通常，氢化温度优选大于等于50℃且小于等于170℃以及进一步优选大于等于70℃且小于等于160℃，因为这样可防止酰胺化合物的聚合。例如，当酰胺化合物是ε-己内酰胺，温度更优选低于160℃。例如，当酰胺 化合物是十二内酰胺且氢化在非溶剂系统进行，温度优选高于十二内酰胺的熔点(152℃)。 
酮化合物的氢化纯化
当酮在肟形成步骤作为起始原料时，制备的酮可被具有双键的杂质所污染。例如，当环酮是环己酮时，具有双键的杂质是环己烯酮，和当环酮是环十二酮时，所述杂质是环十二烯酮。 
虽然对酮化合物的氢化可使用溶剂进行，但优选在非溶剂体系中直接氢化以避免溶剂氢化。 
氢化催化剂可选自那些源自在酰胺化合物的氢化中所述的金属的氢化催化剂，在这些过渡金属中，尤其是钯(Pd)、钌(Ru)和铂(Pt)优选用于除去杂质，由于它们对双键具有良好的选择性氢化性能，而不会导致环酮氢化。 
这些过渡金属可以盐或溶解于酮的络合物或其溶液，或负载于载体的形式使用。 
催化剂载体可选自，例如，炭(C)或氧化铝(Al2O3)、二氧化硅(SiO2)、二氧化钛(TiO2)、氧化镁(MgO)、氧化锆(ZrO2)或氧化锌(ZnO)、氧化钙(CaO)、氧化钡(BaO)、硅藻土、粘土矿物、氧化镧(La2O3)或诸如氧化铈(Ce2O3)的稀土金属氧化物。 
氢化条件根据酮和催化剂类型而不同；例如，当酮是环十二酮和催化剂金属是钯(Pd)和/或钌(Ru)和/或铂(Pt)，催化剂金属/酮的比率优选为0.001至1%，以重量计，更优选0.01至0.5%以重量计，氢气分压优选0.1至20MPa，更优选0.2至10MPa，反应温度优选75至200℃，更优选90至150℃，以及反应时间(在连续流装置时的平均驻留时间)优选1分钟至10小时，更优选10分钟至3小时。 
当上述氢化条件的某些组合使氢化太温和时，不利地保留了杂质。当氢化太剧烈时，酮的氢化导致醇等的产生，导致了较低的产率同时需要使用额外的纯化装置以除去副产物，这是不希望的。 
肟的氢化纯化
用于氢化纯化包含肟的溶液(下文中，称之为"肟油")的方法对于减小内酰胺的透光率差异也是有效的。 
氢化纯化肟油的催化剂，溶剂和条件如酰胺化合物的氢化中所述。这里， 对于溶剂，在该方法中根据工艺配制优选使用在肟形成步骤中使用的溶剂或重排溶剂。 
肟的结晶纯化
进一步，可对肟进行结晶纯化以除去杂质。对于肟结晶纯化的溶剂没有特别限制，只要其对肟是惰性的并且可适当地溶解肟。例子包括有机酸，例如乙酸、丙酸和三氟乙酸；腈例如乙腈、丙腈和苯并腈；酰胺例如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺；脂肪烃例如己烷、庚烷、辛烷和环十二烷；芳香烃例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和三氟甲苯；硝基化合物例如硝基苯、硝基甲烷和硝基乙烷；酯例如乙酸乙酯和丁酸乙酯；氟代醇例如六氟代丙醇和三氟乙醇；和低级脂肪醇例如甲醇，乙醇和丙醇。 
在这些溶剂中，低级脂肪醇例如甲醇、乙醇和丙醇优选作为溶剂，因为杂质可以高溶解度溶解于这些溶剂中以及较少杂质残留于沉淀晶体。 
然而，低级脂肪醇有可能会与重排催化剂反应，导致贝克曼重排反应活性降低，以及因此基于重排催化剂的选择，结晶的晶体必须进行干燥以除去醇溶剂。 
具有环状桥结构的杂质及除去其的方法
本发明的第三个方面提供了一种确定包含于内酰胺的具有环状桥结构的杂质以及除去其以得到高纯度内酰胺的方法。 
当内酰胺用作聚合物的起始原料时，抑制聚合的物质、降低物理性能的物质和导致退化和着色的物质的存在，会变得不利。采用透光率差异、UV值和PAN值作为对这些的评价措施。虽然使这些评价参数恶化的具体物质还没有确定，但从与以环烷酮为起始原料的具有以上评价参数的内酰胺的杂质分析结果的比较中，相信它们是具有双键的化合物、具有醛基团的化合物和具有羰基基团的化合物(例如参见，日本特开专利公开号No.2004-99585)。 
当含有这些杂质时，例如，其可以转化为所需的内酰胺或如第二方面所述的通过氢化可分离的杂质，由于其具有化学活性的官能团或键。 
我们发现当环烷酮被用作肟形成步骤中制备内酰胺的起始原料时，甚至在上述氢化纯化后仍含有杂质(参见实施例D)。 
我们使用溶剂提取了可通过气相色谱(GC)进行检测的杂质，在所述溶 剂中所需内酰胺具有较低溶解度且其是微溶的，然后对杂质进行浓缩，以及然后用气相色谱-质谱(GC-Mass)对每个杂质进行仔细分析。结果我们检测到分子量比所需内酰胺小2或4以及M/Z片段比所需内酰胺小2或4的多个杂质。大多数的杂质显示，即使在氢化后，在GC(气相色谱)分析的保留时间和GC-质谱分析的母峰和碎片没有变化。该结果暗示了这些酰胺化合物具有环状桥结构的双环或三环环状结构。 
具有环状桥结构，且不具有其他任何反应键例如官能团和/或双键的酰胺化合物杂质(下文中，称之为"具有桥结构的杂质")，使用上述基于透光率差异等的评价方法未检测到，并且即使在氢化后仍在内酰胺化合物中作为杂质残留。进一步的，如果含有痕量的该杂质，由于难以从内酰胺中分离该杂质，即便用气相色谱对产物内酰胺溶液进行直接分析，也不能有效检测到该杂质。 
在本发明的第三个方面，这些内酰胺中具有桥结构的杂质的浓度优选50ppm或更少以重量计，进一步优选30ppm或更少以重量计。高浓度的该杂质是利的，因为在这样的内酰胺进行聚合时，难以增加酰胺化合物的聚合度，导致了被含有环状侧链聚合物所污染。 
我们已分析从环烷酮和羟胺制备的环烷酮肟，以及作为其起始原料的环烷酮，以了解具有环状桥结构的杂质产生的起源。结果我们在作为起始原料的环烷酮中检测到具有相应环状桥结构的酮。 
关于在作为起始原料的环烷酮中的具有环状桥结构的酮，US专利申请No.2010/0191018已经描述了其含有具有双环环状结构的酮，这种酮由环状二酮分子内羟醛缩合而形成，且具有双环环状结构的杂质是不能通过蒸馏纯化而除去的杂质。 
同时，如之后实施例D所述，内酰胺中的主要杂质是具有三环环状结构的酰胺。不仅具有三环环状结构的酰胺的存在是未知的，具有三环环状结构的酮作为前者可能的起始原料也是未知的。然而，例如对于环十二酮，我们可假设一种形成路径：在丁二烯的三聚过程中，作为副产物的双环[6,4,0]环十二烷-4,10-二烯的形成，其然后氧化得到二酮，以及之后二酮进行分子内羟醛缩合得到具有三环环状结构的酮。 
为了减少内酰胺中具有环状桥结构的杂质，有必要对作为起始原料的环烷酮进行纯化以除去具有相应环状桥结构的酮。我们已研究了一种用于纯化 起始的环烷酮的方法且已发现一种用于除去起始环烷酮中具有环状桥结构的杂质的方法，这与减少内酰胺中具有环状桥结构的杂质相关。具体地，为了减少内酰胺中具有环状桥结构的杂质，用于反应的环烷酮中具有环状桥结构的酮的量优选500ppm以重量计或更少。下面将描述一种除去内酰胺中具有环状桥结构的杂质的方法。 
除去环烷酮中具有环状桥结构的酮的方法
如上所述，为了除去内酰胺中具有环状桥结构的杂质，除去环烷酮原料中的具有环状桥结构的酮是有效的。在深入研究后，我们已发现环烷酮中作为杂质的具有环状桥结构的酮可通过重结晶从溶剂中除去，在所述溶剂中环烷酮以低溶解度适度溶解。对于所使用的溶剂没有特别限定，只要其对所处理的环烷酮能以低溶解度适度溶解，且进一步，为对环烷酮是不活泼的，其可选自链状烃、脂环烃、氢化稠合芳香化合物、芳香烃、醚和酯。碱性溶剂例如胺是不理想的，由于其与环烷酮形成希弗碱。基于酮和醇的类型以及工艺条件，醇可形成缩醛或半缩醛，导致对其应用的限制。通常当酮和醇均为空间位阻较小时，必须避免它们在酸性条件下的使用。酮和醛不会影响重结晶自身，但却是不理想的，因为如果溶剂残留，它们可与羟胺反应形成肟而不是所需产物。溶剂的量优选大于等于5%以重量计且小于等于80%，更优选大于等于10%且小与等于50%，基于环烷酮。太少量的溶剂是不理想的，由于杂质溶液残留在纯化的环烷酮的晶体之间，导致残留杂质。太大量的溶剂也是不理想的，由于减少了重结晶的单程产率以及需要用于收集和回收溶剂的大型装置，导致能量浪费。 
在本发明重结晶中，溶解环烷酮中的温度为环烷酮的熔点或更低。如果温度高于环烷酮的熔点，其在晶体沉淀时熔化了所含有的杂质。沉淀晶体期间的温度可为任何等于或高于溶剂熔点的温度，但温度低于0oC是不理想的，因为这需要使用冷却介质，导致过高成本。对于重结晶溶剂的量没有特别限定，只要其量在溶解温度下，可溶解环烷酮或更多，但是基于改善单程产率优选为最少的所需量。 
重结晶可在环境压力、加压或减压下进行，但通常在环境压力下进行。通过环烷酮重结晶，作为杂质的具有环状桥结构的酮的含量减少至重结晶前的约1/10至1/50。通过对所获得环烷酮的肟-形成和贝克曼重排，贝克曼重 排反应溶液中具有环状桥结构的杂质可控制在300ppm以重量计或更少，基于作为所需产物的内酰胺，得到的产物内酰胺中含有的具有环状桥结构的杂质在50ppm以重量计或更少。 
将描述用于除去具有环状桥结构的酮的方法，以环十二酮为例。 
优选的以较低溶解度适当溶解环十二酮的重结晶溶剂，包括链状烃例如n-己烷、n-庚烷、n-辛烷、异辛烷、n-癸烷和n-十二烷；脂环烃例如环己烷、环戊烷和环辛烷；氢化稠合芳香化合物例如四氢化萘和十氢化萘；芳香烃例如苯、甲苯和二甲苯；醚例如二乙醚；和酯例如乙酸乙酯和丁酸乙酯。醇例如甲醇和乙醇也可用于纯化环十二酮。在这些重结晶溶剂中，优选具有6至8个碳原子的链状脂肪烃，例如n-己烷、n-庚烷和n-辛烷；具有5至8个碳原子的脂环烃例如环戊烷、环己烷和环辛烷；和具有1至2个碳原子的脂肪醇例如甲醇和乙醇，从而在重结晶中可获得高的单程产率，就溶剂的收集而言，进一步优选n-庚烷、n-辛烷和甲醇。 
溶解环十二酮时的温度优选61℃（环十二酮的熔点）或更低。如果温度高于环十二酮的熔点，其在晶体沉淀时熔化了所含有的杂质。沉淀晶体期间的温度可为任何等于或更高于溶剂熔点的温度，但温度低于0oC是不理想的，由于需要使用冷却介质，导致过高成本。对于重结晶溶剂的量没有特别限定，只要其量在溶解温度下，可溶解环烷酮或更多，但是为提高单程产率优选最少所需量。例如，当如上所述的链状烃或脂肪醇用作溶剂时，溶剂的量优选15%以重量计或更少，更优选10%以重量计或更少，基于环十二酮和溶剂的总重。 
重结晶通常在环境压力下进行。通过环十二酮的重结晶，作为杂质的具有环状桥结构的酮的含量减少至重结晶前的约1/10至1/50。通过环十二酮与羟胺反应的肟-形成和之后的贝克曼重排得到十二内酰胺，其含有的具有环状桥结构的杂质的水平在50ppm以重量计或更少。 
如上所述制备的十二内酰胺可提供具有高聚合度和改进物理性质的高纯度尼龙12。 
如上所述，用于制备酰胺化合物或内酰胺的方法根据以下方面，第一方面的主要特征在于回收到肟形成步骤的溶剂中含有的卤化物、醛类化合物、醇类化合物和腈类化合物的每个的量控制在0.4mol%或更少，基于作为起始 原料的酮； 
第二个方面的主要特征在于选自酮、肟和酰胺化合物的至少一种化合物通过氢化和/或结晶纯化； 
第三个方面的主要特征在于酮是重结晶的， 
且这些方面的多个纯化方法可结合。因此，可获得高质量的酰胺化合物或内酰胺。 
然后，将描述本发明酰胺化合物和用于制备所述酰胺化合物的方法，特别地，用于制备肟的肟形成步骤、使用贝克曼重排催化剂对肟进行贝克曼重排的重排步骤，和通常在重排步骤后的酰胺化合物的纯化步骤。除非其他说明，以下描述共性地适用所述第一至第三方面。 
酰胺化合物
本发明的酰胺化合物优选，但不限于，内酰胺，更优选以式(3)表示的内酰胺。 

其中n为3至20，优选3至15。当内酰胺在工业上用于在纱线、纤维、薄膜等中使用的聚合物或共聚物的起始原料时，通常，n是5、7、8、9、10或11。在这些内酰胺中，当n=11时，即十二内酰胺，是特别有用的，由于其提供了表现出优良弹性、抗水性、和抗溶剂性的聚合物。而且，在本发明中，具有n=7或更大的大环内酰胺适于使用。 
将描述制备酰胺化合物的每个步骤。 
肟形成步骤
本发明中，肟形成步骤表示制备肟的步骤。通过肟形成步骤制备的肟可基于所要制备的酰胺化合物适当地选择。当要制备的酰胺化合物是内酰胺时，相应其的肟以式(1)表示。 

其中m表示整数3或更大。 
在该式中，m为3至20，优选3至15。具体的例子包括环丁酮肟、环己酮肟、环庚酮肟、环辛酮肟、环壬酮肟、环癸酮肟、环十一酮肟、环十二酮肟、环十三酮肟、环十四酮肟、环十五酮肟、环十六酮肟、环十八酮肟和环十九酮肟。在这些肟中，环己酮肟、环辛酮肟、环壬酮肟、环癸酮肟、环十一酮肟和环十二酮肟是有用的肟，且环辛酮肟、环壬酮肟、环癸酮肟、环十一酮肟和环十二酮肟更优选的，以及十二酮肟是特别优选的。 
在式(1)中，环可具有取代基或可与其它环稠合。可连接至所述环的取代基的例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、芳烷基和芳香或非芳香杂环。 
烷基可以是，例如，具有1至20个碳原子的烷基，优选具有1至12个碳原子的烷基，进一步优选具有2至8个碳原子的烷基。具体例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基和十五烷基。 
烯基可以是，例如，具有2至20个碳原子的烯基，优选具有2至12个碳原子的烯基，进一步优选具有2至8个碳原子的烯基。具体例子包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-辛烯基。 
炔基可以是，例如，具有2至20个碳原子的炔基，优选具有2至12个碳原子的炔基，进一步优选具有2至8个碳原子的炔基。具体例子包括乙炔基和1-丙炔基。 
环烷基可以是，例如，具有3至20个碳原子的环烷基，优选具有3至15个碳原子的环烷基。具体例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基。 
环烯基可以是，例如，具有3至20个碳原子的环烯基，优选具有3至15个碳原子的环烯基。具体例子包括环戊烯基、环己烯基和环辛烯基。 
芳基的例子包括苯基和萘基。 
芳烷基的例子包括苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。 
芳香或非芳香杂环的例子包括2-吡啶基、2-喹啉基、2-呋喃基、2-噻吩基和4-哌啶基。 
肟可用以下任意工艺制备: 
(i)酮与羟胺的水溶液反应； 
(ii)酮与氨和双氧水在诸如硅酸钛的催化剂存在下反应； 
(iii)在N-羟基亚胺化合物和在N-羟基亚胺化合物的羟基引入保护基(例如，诸如乙酰基的酰基)制得的化合物的存在下，使具有甲基或亚甲基基团的化合物与亚硝酸酯或亚硝酸盐反应(例如，日本特开专利公开号No.2009-298706)；和 
(iv)光亚硝基化(photonitrosating)烷烃； 
本发明中，制备工艺(i)最适宜使用。 
在制备肟的工艺(i)中，由于羟胺是不稳定的，在羟胺盐在酮的存在下在反应容器中进行复分解的方法中，为了安全操作，通常使游离的羟胺与酮进行反应。这里，优选酮和羟胺以等摩尔量反应。 
在制备肟的工艺(iii)中，N-羟基亚胺化合物源自脂肪族聚羧酸酐(环酐)或芳香聚羧酸酐(环酐)例如N-羟基琥珀酸亚胺、N-羟基酞酰亚胺、N,N'-二羟基均四苯甲酸二酰亚胺、N-羟基谷氨酰亚胺(N-hydroxyglutalimide)、N-羟基-1,8-萘二羧基酰亚胺和N,N'-二羟基-1,8,4,5-萘四羧基二酰亚胺。 
酮
对于制备肟的工艺(i)和(ii)中使用的酮没有特别限定，且其可依据所需酰胺化合物而适宜地选择。例如，当所需酰胺化合物是内酰胺，相应的肟可为式(4)表示的化合物。 

其中p为3至20，优选3至15。更优选p为5、7、8、9、10、11和尤其优选，p为11。并且，p优选7或更大。 
式(4)表示的酮的例子包括环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮、环辛酮、环壬酮、环癸酮、环十二酮、环十三酮、环十四酮、环十五酮、环十六酮、环十八酮和环十九酮。在这些中，环己酮、环辛酮、环壬酮、环癸酮、环十一酮和环十二酮是有用的酮，以及更优选环辛酮、环壬酮、环癸酮、环十一酮和环十二酮和特别优选环十二酮。 
在式(4)中，环可具有取代基或可稠合至其它环上。取代基可选自如式(1)表示的肟所描述的那些。 
可选择一个或两个或更多酮作为起始原料使用。 
制备酮的工艺
制备作为起始原料的酮的工艺可以是对相应的烃进行氧化。要氧化的烃可以是饱和的或不饱和的烃。对于氧化不饱和的烃，当碳-碳不饱和键在氧化后保留时，不饱和的键必须通过氢化转化为饱和的键。用于氧化烃的氧化剂通常为氧(分子氧)和空气，但双氧水、一氧化二氮等也可使用。 
例如，环酮可通过常用工艺制备，其中相应的环烷烃通过空气氧化。当环烷烃通过空气氧化时，环酮(环烷酮)以与环醇(环烷醇)的混合物形式获得，因此混合物中的环烷醇通过脱氢转化为环酮(环烷酮)。 
例如，当环十二酮作为酮制备时，环十二酮可通过将环十二碳三烯氢化为环十二烷，然后通过空气氧化获得环十二酮/环十二烷醇的混合物，然后将环十二烷醇脱氢的工艺获得。 
当制备环酮时，其也可通过以下工艺制备，其中将作为制备烷烃的起始原料的不饱和化合物氧化，同时双键保留完好，然后氢化双键。采用的工艺 的例子包括，环十二碳三烯通过一氧化二氮氧化得到环十二二烯酮，其保留的双键然后进行氢化以制备环十二酮(例如，日本特开专利公开号No.2007-506695)的工艺，环十二碳三烯被双氧水氧化得到环氧环十二二烯，其双键然后进行氢化得到环氧环十二烷，其进一步异构化以制备环十二酮(例如，日本特开专利公开号No.2000-256340、No.2000-026441、No.2001-302650和No.2001-226311)的工艺。可替换的例子例如包括如下工艺，其中苯中的双键被部分氢化以得到环己烯，其被水合以得到环己醇，然后脱氢化以制备环己酮的工艺，以及异丙基苯被氧化以得到苯酚，然后氢化得到环己酮的工艺。当环酮通过这些工艺中任意一个制备时，在内酰胺中可产生杂质的具有双键的酮和/或具有环状桥结构的酮可保留或生成。 
当环烷酮作为酮制备时，作为其起始原料的环状化合物可通过二烯之间的加成反应进行制备。例如，当制备环十二酮时，起始原料是上述任意工艺中的环十二碳三烯，且其通过丁二烯的三聚制得。特别地，例如，进行丁二烯的加成反应的同时，调节由钛卤化物和烷基铝卤化物(称之为齐格勒催化剂)制备的催化剂的活性，然后将催化剂适宜地钝化以制备环十二碳三烯(例如，德国专利No.1050333，日本特开专利公开号No.1994-254398，No.1993-124982和No.1993-070377)。同样的，例如，环辛二烯可通过二聚丁二烯制备得到。 
羟胺
由于在制备肟的工艺(i)中使用的羟胺是不稳定的，其以诸如羟胺硫酸盐或羟胺碳酸盐的羟胺酸式盐的水溶液形式制备和销售。在进行反应前，将诸如氨水的碱加入溶液中游离羟胺，其用于所述反应。虽然预先游离的羟胺的水溶液可被加入制备肟的工艺中，但通常加入羟胺酸式盐(优选，硫酸盐)的水溶液并且将碱(优选，氨水)加入肟-形成反应器中以游离反应器中的羟胺。 
肟形成步骤的溶剂
在制备肟的步骤中，使用溶剂。优选的，肟高度溶解于该溶剂。合适的溶剂基于肟的类型，当肟是环十二酮肟，优选具有的溶解度参数δ限定于7.5至13.0的溶剂，特别优选8.0至12.5，在该溶剂中环十二酮肟是高度溶解的。 
在此，溶解度参数δ指分子间键作用力例如氢键，且其越大，极性越高。具有相似溶解度参数的物质显示出高度相互兼容性。该参数可从包括 Δ(delta)EV、正常沸点和密度计算出，且ΔEV可从分子结构中估计。 
δ=(ΔEV/V)1/2
其中δ表示溶解度参数，ΔEV表示蒸发内能变化和V表示摩尔体积(参见"Chemistry Handbook,Basic I,Revised5th edition"，由The Chemical Society of Japan出版，Maruzen Co.,Ltd.,p.770.)。 
另外，作为制备肟步骤中使用的溶剂，最好排除在制备肟的过程中可能与起始原料反应的溶剂，即使其显示出良好肟的溶解性。例如，当酮或醛被用作溶剂时，其与羟胺反应以得到酮肟或醛肟。当腈被用作溶剂时，其与羟胺反应生成偕胺肟。当酰胺被用作溶剂时，其与羟胺形成加合物。当胺用作溶剂时，其与酮反应形成希弗碱。因此，这些溶剂虽然显示出对肟的良好溶解性，也不能用作溶剂。 
优选在肟形成步骤和在之后所述的重排步骤使用同样的溶剂，因为这消除了更换溶剂的需要且简化了工艺，使得设备费用和能量消耗减少。这里，重排步骤中的溶剂优选1)以高溶解度溶解酰胺的，2)对酰胺不活泼的，和3)对贝克曼重排催化剂不活泼的。 
当在肟形成步骤和在之后所述的重排步骤使用同样的溶剂时，其对1)和2)可实质没有问题。这是由于通常，酰胺化合物的溶解度参数实质上与其相应的肟的溶解度参数相似，且它们的反应活性之间基本没有差异。相反的，对于3)，用于贝克曼重排的催化剂具有如后所述的吸电子离去基团，因此，最好排除对亲核取代反应敏感的溶剂。特别地，水、醇、胺、硫醇和酰胺优选不用作溶剂。并且，当使用高反应性重排催化剂时，羧酸和羧酸酯优选被排除。 
在之后描述的油/水分离步骤中，优选溶剂易于分离，在水相中具有较少损失且易于在溶剂回收步骤中回收。 
特别地，优选溶剂包括芳香烃，通过氢化稠合多环烃和脂环烃(特别地，具有侧链的脂环烃)制备的化合物。优选的芳香烃的例子包括苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、丙基苯、丁基苯、三甲基苯、四甲基苯和环己基苯；特别优选，苯、甲苯和二甲苯。优选的通过氢化稠合多环烃制得的化合物的例子包括四氢化萘、十氢化萘和二氢化萘；特别优选四氢化萘和十氢化萘。优选的具有侧链的脂环烃的例子包括异丙基环己烷、甲基环己烷、二甲基环己烷和乙基 环己烷；特别优选异丙基环己烷。在这些溶剂中，甲苯或二甲苯最优选。 
对肟-形成反应过程的温度没有特别限定，但由于羟胺以水溶液使用，当反应温度太高时，例如，反应温度在100℃或更高，需要加压容器。另一方面，当反应温度太低时，反应较慢。肟-形成反应因此优选在等于或小于100℃和环境压力下进行，进一步优选在大于或等于60℃，和更优选大于或等于75℃。 
肟形成步骤的反应装置
用于肟形成步骤的反应装置可以是普通反应装置例如分批式反应装置，半-分批式反应装置，管式连续反应装置和连续搅拌釜式流式反应器，优选多级连续搅拌釜式流式反应器。当使用多级连续搅拌釜式流式反应器，羟胺水溶液加入至第一个釜中，酮溶液(上述溶剂中的酮溶液)加入至最后的釜中，水相和油相分别顺序地转入之后和之前的釜中，理想的，反应完成而没有起始原料残留。 
肟形成步骤的反应时间
肟形成步骤的反应时间基于酮、溶剂、诸如温度和反应容器类型的反应条件而不同。当酮是环十二酮，溶剂是甲苯和使用多级连续搅拌釜式流式反应器时，反应时间1至20小时，优选5至15小时。如果反应时间太短，不利地，起始原料、羟胺和/或环十二酮残留，其必须被回收。如果反应时间太长，反应容器不利地变得更大。可加入诸如表面活性剂的添加剂以改进油和水相之间的传质速率以减少反应时间。 
油/水分离步骤
本发明中，油/水分离步骤指当肟形成步骤后将反应溶液分离为油相和水相且获得包含肟的油相的步骤。分离为油和水相使用常规分离方法例如静置分离，离心和使用旋风分离器分离进行。在工业连续步骤中，从肟形成步骤的反应装置将反应溶液加入到分离装置，在其中所述溶液被分离为油和水相，然后排出。基于肟形成步骤的反应装置的类型，油和水相可从反应装置中排出。 
然后，从在油/水分离步骤中的油相获得的含肟溶液中除去部分溶剂和溶解的水，然后加入重排步骤。溶液中水含量是1000ppm或更少，优选500ppm或更少，更优选100ppm或更少。水与溶剂通过共沸蒸馏除去，将含蒸馏水 的溶剂再循环至肟形成步骤。 
重排步骤
如上所述，将油/水分离步骤后脱水的含肟溶液加入至重排步骤。在重排步骤中，酰胺化合物由肟通过使用贝克曼重排催化剂的贝克曼重排反应制备。在此，可选择使用一种或两种或更多肟。 
贝克曼重排催化剂
作为贝克曼重排催化剂，可使用具有至少两个吸电子离去基团的化合物。例如，其可是具有至少两个式(5)表示的结构的化合物。其也包括多个X连接至A的化合物。当多个A-X存在时，它们可以相同或不同。 
-A-X      (5) 
其中A代表C(碳原子)，P、N、S、B或Si和X代表吸电子离去基团，其中除了X，A连接至一个或两个或更多个原子或基团。 
对于X的吸电子离去基团可以是普通的可消去官能团；例如，卤素原子(氟、氯、溴和碘)，-OR基团(R代表一种有机基团)，羧基，氨基和磺酰基。这些官能团中，优选卤素原子且氯原子是更优选的。 
对于贝克曼重排催化剂没有特别限定，只有其是在一个分子中具有至少两个式(5)表示的结构的化合物(包括多个X连接至A的化合物)，和其可是环状或非环状化合物。 
本发明中贝克曼重排催化剂的具体例子包括膦腈化合物(膦腈衍生物)，磷酸酯化合物包括多卤磷酸盐(磷酸酯衍生物)，膦化合物(膦衍生物)、亚胺化合物(亚胺衍生物)，磺酰或亚磺酰化合物(磺酰或亚磺酰衍生物)，硅烷化合物(硅烷衍生物)，包含硅原子作为环成员的环状化合物磷卤化物，磺酰卤化物(halosulfuryls)和其混合物。 
膦腈化合物的例子包括卤膦腈衍生物例如六氯磷腈、六氟膦腈和六溴膦腈。 
磷酸酯化合物的例子包括氯磷酸二甲酯、氯磷酸二乙酯、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、二氯磷酸甲酯、二氯磷酸乙酯、氯磷酸二苯酯、氯磷酸-1,2-亚苯基二酯和二氯化磷酸苯酯。 
膦化合物的例子包括卤膦衍生物例如氯二甲基膦、氯二乙基膦、氯二丙基膦、氯二苯基膦、二氯乙基膦、二氯丁基膦和二氯己基膦。 
亚胺化合物的例子包括琥珀酰亚胺衍生物例如N-卤代琥珀酰亚胺衍生物(例如，N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺和N-氟代琥珀酰亚胺)；酞酰亚胺衍生物例如N-卤代酞酰亚胺衍生物(例如，N-氯代酞酰亚胺、N-溴代酞酰亚胺、N-碘代酞酰亚胺和N-氟代酞酰亚胺)；马来酰亚胺衍生物例如N-卤代马来酰亚胺衍生物(例如，N-氯代马来酰亚胺、N-溴代马来酰亚胺、N-碘代马来酰亚胺和N-氟代马来酰亚胺)；乙内酰脲衍生物例如卤代乙内酰脲衍生物(例如，1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)；和三聚氰酸衍生物包括三聚氰酸卤化物衍生物例如三氯三嗪(也称之为三氯三聚氰酸或氰脲酰氯)和二氯三聚氰酸钠盐。 
磺酰或亚磺酰化合物的例子包括磺酰卤化物衍生物例如甲基磺酰氯、乙基磺酰氯、丙基磺酰氯、三氯甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、硝基苯磺酰氯、氯苯磺酰氯、氟苯磺酰氯和萘磺酰氯；巯基氯；和亚硫酰氯。 
硅烷化合物的例子包括卤硅烷衍生物例如氯三苯基硅烷、二氯二苯基硅烷和苯基三氯硅烷。 
含硅原子作为环成员的环状化合物的例子包括卤化氮化硅。 
磷卤化物的例子包括三氯化磷和五氯化磷。 
卤磺酰的例子包括磺酰氯。 
下面描述的催化剂a或催化剂b可以被用作本发明中的贝克曼重排催化剂，且尤其，优选使用本发明第二个方面。 
催化剂a如式(2)代表，其包括式(5)表示的贝克曼重排催化剂。 
-Z-X       (2) 
其中Z代表P、N、S、B或Si，和X代表卤素，其中除了X，Z连接至一个或两个或更多个原子或基团。 
对于式(5)表示的化合物，其中A是碳原子，如下所示的催化剂b是特别合适的。 
催化剂b是符合所有以下条件(b1)至(b3)的含芳环化合物。 
(b1)所述芳环化合物包含作为芳香环成员的，至少一个含有卤素原子作为离去基的碳原子。 
(b2)所述芳环化合物包含作为芳香环成员的，至少三个具有吸电子基的杂原子和/或碳原子。 
(b3)两个所述具有吸电子基的杂原子或碳原子在所述含有卤素原子作为离去基的碳原子邻位或对位的位置。 
术语"包含至少三个具有吸电子基的杂原子和/或碳原子"是指化合物可可包含，作为芳香环成员原子的，三个或更多具有吸电子基的杂原子或三个或更多具有吸电子基的碳原子，或它们的组合。 
含芳香-环的芳香环化合物是指芳香烃环例如苯环和芳香杂环。含芳香-烃-环化合物的例子包括单环状烃环例如苯环；和多环烃环，稠环例如萘环、蒽环、芴环、菲环、甘菊环和芘环，以及联苯基环、三联苯基环和三苯基环。芳香杂环的例子包括五元环例如吡咯环、呋喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、三唑环、四唑环、恶唑环、异恶唑环、噻唑环、异噻唑环和呋咱；和六元环例如吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环和三嗪环，特别优选含氮的芳香环。含芳环的化合物的例子具有芳香环，除了具有芳香环的单环状-含芳环化合物，合适地包括，稠合杂环化合物例如吲哚环、苯并咪唑环、苯并三唑环、喹啉环、联吡啶环和邻二氮杂菲环。在这些之中，合适的例子可包括苯环、吡啶环和三嗪环。构成芳香环成员的原子可以是任意原子，只要其满足所有上述(b1)至(b3)条件。 
上述(b1)至(b3)条件中作为离去基团的卤素原子的例子为包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，且在这些之中，优选氯原子。 
上述(b1)至(b3)条件中对吸电子基团并无特别限定，只要其是已知吸电子基团，例子包括氰基、三氟甲基、三氯甲基、硝基、卤素、羰基和磺酰基，且在这些之中，优选氰基和硝基。 
上述(b1)至(b3)条件中杂原子的具体例子包括氮、氧、硫和硅，且在这些之中，尤其优选氮。 
上述符合(b1)至(b3)所有条件中的含芳环化合物例子包括苯-环化合物例如4-氯-3,5-硝基苯甲腈、4-氟-3,5-硝基苯甲腈、4-溴-3,5-硝基苯甲腈、4-氯-1,3,5-三硝基苯、苦基氯、苦基溴和苦基氟，且在这些之中，合适的例子为 4-氯-3,5-硝基苯甲腈和苦基氯。并且，杂环化合物的例子包括2-氯-3,5-二硝基吡啶、2-溴-3,5-二硝基吡啶、2-氟-3,5-二硝基吡啶、三氯三嗪(也称之为异氰脲酰氯、氰脲酰氯、三氯三唑或三氯异三聚氰酸)、三溴三嗪和三氟三嗪，且在这些之中，合适的例子为2-氯-3,5-二硝基吡啶和三氯三嗪。 
在这些之中，至少两个式(5)表示的结构之间为具有共轭π-电子的化合物或多个X连接至A的化合物合适的为本发明的贝克曼重排催化剂，以及更合适的为三氯三嗪、亚硫酰氯、三氯化磷和无五氯化磷。 
贝克曼重排催化剂的预制备
将详述贝克曼重排催化剂的预制备。 
在重排步骤中，上述贝克曼重排催化剂可以和肟的总量混合，然后，重排反应可在重排步骤的温度下进行，在某些情况下，更优选重排催化剂被预制备以用于重排反应。在此，催化剂的预制备是指至少部分肟和贝克曼重排催化剂混合且在低于重排步骤的温度下反应。 
当催化剂a或催化剂b，特别是使用催化剂a时，优选内酰胺通过具有预制备步骤的方法制备，在所述预制备步骤将催化剂和至少部分肟混合并反应，且进行肟重排反应的重排反应步骤的温度高于预制备步骤的温度。 
预制备步骤获得了催化活性物质。例如，我们已确认当使用亚硫酰氯作为催化剂时，以及环十二酮肟作为肟时，形成式(6)表示的环十二酮O-氮杂环十三烯-2-基肟盐酸盐(在此，该化合物指式(6)表示的化合物，或式(6)表示的化合物以外的立体异构体，或其组合的混合物)作为催化活性物质。 

来自肟和催化剂a的预制备工艺
肟和催化剂在低于肟的贝克曼重排反应温度的温度下混合(下文中，称之为"预制备")。预制备步骤的目标之一是形成显示贝克曼重排反应表现催化活性的物质(下文中，称之为"催化活性物质")。在此，当部分肟被用于预制 备时，不需要在预制备步骤和重排反应中使用相同的肟，但优选使用相同的肟。 
预制备步骤中的混合比率
当部分肟被用于预制备时，肟和催化剂的混合比率((肟/催化剂a)摩尔比率)基于肟和催化剂a的选择变化；例如，当分别选择环十二酮肟和亚硫酰氯作为肟和催化剂a，比率优选大于等于0.5且小于等于10.0，更优选大于等于1.0且小于等于5.0，进一步优选大于1且小于等于5.0，特别优选大于等于1.5且小于等于3.0。 
用于混合的催化剂a的量优选0.01mol%至20mol%，更优选0.1mol%至5mol%，基于预制备步骤和重排步骤使用的肟的总重量。 
如果肟的量太小，大多数作为催化剂a的亚硫酰氯不会形成催化活性物质，因此预制备变得无效。 
如果肟的量太大，预制备装置不利地变得巨大。作为例子，当环十二酮肟和亚硫酰氯分别作为肟和催化剂a，需要大量的溶剂以及因此预制备装置不利地变得巨大，以防止固体沉淀或预制备步骤中的阻塞。这是由于环十二酮肟具有高于催化活性物质的熔点且在如之后描述的温度下在如之后描述的溶剂中更不易溶解。这是不理想的，还因为用于溶剂回收的费用和用于回收的能量消耗增加。为了避免这种失活，必须避免使用过量的肟。 
预制备步骤的温度
对于预制备步骤的温度没有特别限定，但其在如之后所描述的贝克曼重排反应的反应温度下进行或更低的温度下进行，优选50℃或更低，进一步优选30℃或更低，最优选室温或更低。如果预制备温度过高，不利地使大多数催化活性物质转化为内酰胺，例如，当使用亚硫酰氯，氯化氢被释放，导致催化剂活性变劣。对于制备温度的下限限制没有特别的限定，只要反应体系不凝固，但当温度为10℃或更低，进一步0℃或更低，需要使用冷却体系，而这是不经济的。 
用于预制备步骤的溶剂
溶剂可用于本发明的预制备步骤。用于每个方面的合适的溶剂如下所示。 
当重排催化剂和至少部分肟用于预制备时，对于使用的溶剂没有特别限定，只要它不与重排催化剂或肟反应。当使用催化剂a时，可使用的溶剂的 例子包括有机酸例如乙酸、丙酸和三氟乙酸；腈例如乙腈、丙腈和苯并腈；酰胺例如甲酰胺、乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺；脂肪烃例如己烷、庚烷、辛烷和环十二烷；芳香烃例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和三氟甲苯；硝基化合物例如硝基苯、硝基甲烷和硝基乙烷；酯例如乙酸乙酯和丁酸乙酯；氟代醇例如六氟代丙醇和三氟乙醇；以及这些溶剂的混合物。 
当使用催化剂a时，可使用除了水，醇、胺、硫醇和酰胺的溶剂。 
当使用亚硫酰氯作为催化剂a时，对用于预制备的溶剂没有特别限定，只要其不与亚硫酰氯或肟反应。可用作溶剂的例子包括腈例如乙腈、丙腈和苯并腈；脂肪烃例如己烷、庚烷、辛烷和环十二烷；芳香烃例如苯、甲苯和二甲苯；卤代烃例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、氯苯和三氟甲苯；硝基化合物例如硝基苯、硝基甲烷和硝基乙烷；及其混合物。在这之中，脂肪烃和芳香烃是特别适合的溶剂，由于贝克曼重排反应的速率可在预制备步骤中容易的控制。 
具有活性羟基基团或类似官能团的化合物包括有机碱如胺、水、醇和硫醇，以及羧酸和羧酸酯，由于亚硫酰氯对其起着氯化剂的作用而不能使用。 
对于预制备步骤溶剂的量没有特别限定，且当环十二酮肟作为肟且甲苯作为溶剂时，肟的重量浓度优选大于等于1%且小于等于60%，特别优选大于等于3%且小于等于30%，基于温度和反应容器的尺寸。如果溶剂的量太少，肟不会完全地溶解，而如果溶剂的量太大，溶剂的回收不利地变得更加麻烦，这是不经济的。 
预制备步骤的时间
当预制备使用重排催化剂和至少部分肟进行时，预制备进行的时间，基于催化剂a的类型，肟/催化剂a的混合比率、制备温度、溶剂的量等而不同，优选，但不限于，大于等于1分钟且小于等于24小时，进一步优选大于等于1分钟且小于等于10小时。 
对预制备时间的下限基于均匀混合重排催化剂的时间，且预制备太短的时间是不理想的，因为例如通过贝克曼重排反应形成内酰胺的产率的结果相比于直接将重排催化剂加入重排反应容器的结果没有提高，太长时间的制备也是不理想的，因为催化活性物质逐步转化为非活性化合物，导致降低的重 排速率。 
例如，当亚硫酰氯作为催化剂a时，环十二酮肟作为肟，混合比率为1，甲苯为溶剂，预制备温度为25℃且预制备中环十二酮肟的为浓度3%以重量计，预制备时间合适地为大于等于1分钟且且小于等于10小时，进一步优选大于等于1分钟且小于等于3小时，当混合比率大于1时，制备时间可延长。 
工业上，预制备所需时间的上限取决于反应容器的尺寸，但如果驻留时间大于3小时时，装置会变得太大，因此在一些情况下优选小于3小时。 
用于预制备的装置
本发明中，预制备可在任何常规混合釜中进行，例如分批式，半-分批式和连续型釜。可选地，只要预定驻留时间可保证，混合可在管中进行。混合类型可以是通过混合叶轮混合或使用，例如，静态混合器在线混合。 
贝克曼重排反应
将描述贝克曼重排反应。 
在贝克曼重排反应中，当部分肟用于预制备步骤时，剩余的肟加入至重排反应中。假设在预制备后，所有反应物被使用，用于贝克曼重排反应的贝克曼重排催化剂的量，优选0.01mol%至20mol%，更优选0.1mol%至5mol%基于用于预制备步骤和重排反应步骤的肟的总重量。太少量的贝克曼重排催化剂是不理想的，由于贝克曼重排反应会停止。太大量的贝克曼重排催化剂从工业观点的角度上是不理想的，由于催化剂成本增加，且催化剂后处理或回收的成本会增加。 
当使用催化剂b，预制备有时可能不需要，视贝克曼重排的反应条件而定。催化剂b的量优选0.0001至1摩尔，更优选0.0005至0.5摩尔，进一步优选0.001至0.2摩尔，相比于1摩尔的肟。 
共-催化剂
本发明中，路易斯酸或Broensted酸可加入作为共-催化剂以提高重排反应速率。特别地，优选路易斯酸，由于其可增加重排反应速率而不会促进肟的水解，尤其是环十二酮肟。 
路易斯酸的例子包括一种或两种或更多选自以下组的金属的卤化物：锌、钴、锑、锡和铋；特别地，氟化锌、氯化锌、溴化锌、氟化钴、氯化钴、溴 化钴、五氟化锑、五氯化锑、五溴化锑、四氟化锡、四氯化锡、四溴化锡、三氟化铋、三氯化铋和三溴化铋。适宜的是氯化锌、氯化钴、五氯化锑、四氯化锡、和三氯化铋，且氯化锌尤其优选，由于其便宜且显著增加反应速率。 
Broensted酸的例子包括无机酸例如硫酸、盐酸和硝酸；和有机酸包括磺酸例如p-甲苯磺酸和甲烷磺酸。 
当使用共-催化剂时，其量优选0.01摩尔份(molar parts)至10摩尔份，更优选0.1摩尔份至5摩尔份,相比于贝克曼重排催化剂。如果共-催化剂的量太少，其不会有效促进贝克曼重排的反应速率，而加入量超过所需量，并不会进一步增加反应速率。 
用于贝克曼重排反应的溶剂
优选用于预制备的溶剂也用于重排反应(下文中，称之为"重排溶剂")以简化反应工艺，可使用不同的溶剂。当使用不同的溶剂，如，重排溶剂可加入至预制备溶液，然后蒸发预制备溶剂以使得溶剂替换为重排溶剂。或者，当预制备溶剂和重排溶剂混合时，可进行贝克曼重排反应。 
贝克曼重排反应的条件
贝克曼重排反应的温度优选60至160℃，更优选80至130℃。太低的反应温度是不理想的，由于反应速率会降低，导致反应中止。太高的反应温度是不理想的，由于贝克曼重排反应如此放热使的温度快速增长而反应不能被控制。并且，太高的反应温度导致重排收率降低，由于例如浓缩反应的副反应和由于着色导致产品质量变劣等。 
控制反应条件使得反应可容易地控制，且不需要过大的反应容器。 
贝克曼重排反应可在减压、环境压力或加压下进行。虽然反应不是必须在加压下进行，反应可在密闭体系中进行以避免从重排催化剂产生的成分(例如，当离去基团X是卤素原子，其是卤化氢)溅射至反应体系外。可使用这种密闭工艺以排除设立额外装置的必要性，该装置用于吸收和除去产生自重排催化剂的成分，例如卤化氢。并且，产生卤化氢是优选的，由于其是一种作为共-催化剂可促进重排反应的酸。 
在本发明的第一个和第二个方面，更优选贝克曼重排反应以上述工艺进行。除了上述工艺，本发明的第三个方面还可使用下列工艺，加入通常使用的强酸诸如硫酸和发烟硫酸的重排工艺，或其中包含肟的气体通过固体酸以 引发重排的重排工艺(气体重排工艺；参见日本特开专利公开号No.2000-229939等)。 
用于贝克曼重排反应的装置。作为贝克曼重排反应的装置，可以是通常使用的反应装置，例如分批式反应装置、管式连续反应装置和连续搅拌釜式流式反应器，多级连续搅拌釜式流式反应器是适宜的，为了易于控制反应温度和操作简单。 
贝克曼重排溶液的后处理
对于贝克曼重排反应获得的反应溶液(重排溶液)，优选除去来自溶解在反应溶液中的贝克曼重排催化剂的离去基团的成分和残余的贝克曼重排催化剂。这些物质可通过分离方法如过滤、浓缩、蒸馏、萃取结晶、重结晶、吸收和柱色谱或其组合除去。作为尤其优选和简便方法，用水洗涤重排溶液(加入水以水溶液形式除去这些成分)和/或用碱洗涤(用诸如钠和钾是碱金属的氢氧化物的水溶液洗涤以除去酸性催化剂成分等)以除去催化剂成分等。 
蒸发溶剂
上述后处理后，蒸发贝克曼重排溶液以除去溶剂。在此，分离的溶剂可以是如上所述，通过溶剂回收步骤循环至肟形成步骤。 
酰胺化合物的蒸馏纯化
常用的纯化方法例如蒸馏纯化、结晶/重结晶和熔化结晶可用于进一步纯化分离的酰胺化合物，尤其是内酰胺。典型地，蒸馏操作(包括用蒸馏馏分排出、作为残留排出、精馏等)优选和多步骤组合的蒸馏操作更优选。 
对于上述用于制备酰胺化合物尤其是内酰胺的工艺，依次按照下述的步骤描述，氧化作为起始原料的脂肪族烃或芳香烃以制备中间产物的酮的步骤；由酮制备肟的步骤；以及从肟制备酰胺化合物的步骤，但，如果需要，制备内酰胺化合物的工艺可有效选自这些步骤的组合。 
如上所述，例如，环烷酮肟可有效得到具有多一个成员的内酰胺(例如，环己酮肟得到ε-己内酰胺，环辛酮肟得到8-辛烷内酰胺，和环十二酮肟得到12-十二内酰胺)。 
实施例
 
将特别地参考实施例描述本发明。这些实施例说明本发明的示例性的实施方式，但本发明不限于这些实施例。 
 
实施例A
在参考实施例A1和A2中，对通过环十二酮肟的贝克曼重排反应得到的十二内酰胺溶液(重排溶液)进行杂质分析。并且，在实施例A1至A23和比较实施例A1至A7中，研究了杂质对环十二酮肟转化的影响。 
 
参考实施例A1(使用亚硫酰氯作为催化剂所制备的十二内酰胺重排溶液中杂质的分析)
在具有30L液相体积的第一枕型肟-形成反应器中，其内部分为四个室，每个室都装配有搅拌叶片，以1.5kg/h的速度加入15%以重量计的羟胺硫酸盐水溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)，以及来自于第二肟-形成反应器的油相。反应温度设定至95℃，且以32g/h的速度向每个室中加入25%以重量计的氨水以引发肟-形成反应得到由环十二酮肟和甲苯组成的油相。 
将水相加入至第二肟-形成反应器。第二肟-形成反应器为15L枕型反应器，其内部分为四个室。以2kg/h的速度将肟-形成反应溶液的水相和25%以重量计的环十二酮的甲苯溶液(与加入至第一反应器的羟胺硫酸盐等摩尔量)加入至所述反应器，反应温度设定至95℃，且以16g/h的速度向每个室中加入25%以重量计的氨水以引发肟-形成反应。对获得的反应溶液进行相-分离，将油相加入至第一肟-形成反应器。 
将10kg的在第一肟-形成反应器获得的油相放置于20L的蒸发器中，甲苯通过蒸发除去得到5.26kg的环十二酮肟的甲苯溶液。环十二酮肟的含量通过气相色谱进行定量分析，环十二酮肟的含量为50%以重量计(下文中，称之为"50%以重量计的环十二酮肟溶液)。向5.26kg的所得到的50%以重量计的环十二酮肟溶液中加入18.2g的氯化锌，且混合物加热至90℃以溶解(下文中，称之为"50%以重量计的环十二酮肟/氯化锌溶液")。分别地，50%以重量计的环十二酮肟溶液用甲苯稀释以制备20%以重量计的环十二酮肟/甲苯溶液(下文中，称之为"20%以重量计环十二酮肟溶液")。 
向具有溢流口的35mL两颈平底烧瓶以27.15g/h的速度加入10%以重量计的亚硫酰氯(贝克曼重排催化剂)的甲苯溶液和以56.3g/h的速度加入加热至50℃的20%以重量计的环十二酮肟溶液，混合物用搅拌棒搅拌以预制备贝克曼重排催化剂，然后将其投入至反应容器以用于贝克曼重排反应。同时，向用于贝克曼重排反应的反应容器以580g/h的速度加入50%以重量计的环十二酮肟/氯化锌溶液。重排反应容器包括两个160mL CSTRs(连续搅拌式釜式流反应器)，其中调节夹套中的加热介质温度使得液温为105℃。反应连续进行10小时。 
将100g的水加入至1kg的上述获得的重排反应溶液，将混合物在85℃搅拌10分钟以洗涤并静置使得相分离以得到油相，其然后相似地用100g4%以重量计的氢氧化钠水溶液洗涤以除去催化剂和其残留，得到十二内酰胺的甲苯溶液。 
通过气相色谱对十二内酰胺的甲苯溶液进行分析检测显示该溶液含有3ppm的苯甲醛、6ppm的苄基氯、1ppm的苯甲醇、9ppm的苯并腈、19ppm的环十二烯、2ppm的苯醛肟、46ppm的1-氯十二烷、15ppm的十二腈、677ppm的环十二酮、293ppm的环十二酮肟、197ppm的12-氯十二烷腈和70ppm的癸二腈、和纯度为99.35%的十二内酰胺。这里，相对于十二内酰胺，副产物比例是：苯甲醛为0.0012mol%、苄基氯为0.0021mol%、苯甲醇为0.0004mol%、苯并腈为0.0038mol%、环十二烯为0.005mol%、苯醛肟为0.0007mol%、1-氯十二烷为0.0098mol%、十二腈为0.0036mol%、环十二酮为0.1618mol%、环十二酮肟为0.0647mol%、12-氯十二烷腈为0.0398mol%和癸二腈为0.0159mol%。 
通过气相色谱对用于预制备的亚硫酰氯的甲苯溶液进行分析检测显示27ppm的苯甲醛和79ppm的苄基氯，显示在预制备步骤，甲苯已经被氯化且和醛已经形成。这些形成的副产物的量相对于制备的十二内酰胺分别为0.0005mol%和0.011mol%。 
参考实施例A2(分析以三氯三嗪作为催化剂制备的十二内酰胺重排溶液中的杂质)
按参考实施例A1所述获得十二内酰胺的甲苯溶液，不同的是加入至重排反应容器的催化剂为3%以重量计的三氯三嗪/甲苯的溶液，加入速率为 90.5g/h和重排反应温度为95℃。通过气相色谱对十二内酰胺的甲苯溶液进行分析检测显示该溶液含有3ppm的苯甲醛、4ppm的苄基氯、2ppm的苯甲醇、7ppm的苯并腈、4ppm的苯醛肟、8ppm的1-氯十二酮、22ppm的十二腈、5000ppm的环十二酮、2000ppm的环十二酮肟、480ppm12-氯十二烷腈和25ppm的癸二腈和纯度为98.80%的十二内酰胺。这里，相对于十二内酰胺，副产物比例是：苯甲醛为0.0013mol%、苄基氯为0.0015mol%、苯甲醇为0.0009mol%、苯并腈为0.0031mol%、苯醛肟为0.0015mol%、1-氯十二酮为0.0017mol%、十二腈为0.0056mol%、环十二酮为1.262mol%、环十二酮肟为0.4661mol%、12-氯十二烷腈为0.1023mol%和癸二腈为0.0060mol%。 
实施例A1至A9和比较实施例A1至A3(评价副产物对当使用亚硫酰氯作为催化剂进行重排反应的影响)
向具有夹套的平底烧瓶中投入0.118g(0.099mmol)的10%以重量计的亚硫酰氯/甲苯溶液，将混合物冷却至10℃和通过搅拌棒搅拌。将0.244g(0.245mmol)的参考实施例A1中制备的加热至50℃的20%以重量计的环十二酮肟/甲苯溶液加入至混合物中，并将混合物预制备10分钟(预制备溶液:环十二酮肟/亚硫酰氯的比率=2.5(mol/mol))。分别地，向参考实施例A1中制备的6.0g的50%以重量计的环十二酮肟/氯化锌溶液(14.147mmol的环十二酮肟和0.151mmol的氯化锌)中加入在参考实施例A1的十二内酰胺/甲苯溶液中检测的单个副产物，使得每种副产物的量为环十二酮肟的1mol%，以制备重排反应原料溶液。将重排反应原料溶液加热搅拌至105℃以得到均匀溶液，并且加入上述预制备溶液(亚硫酰氯/环十二酮肟:0.7mol%，氯化锌/环十二酮肟:0.96mol%)和混合物在相同温度下反应20分钟。未在参考实施例A1的十二内酰胺/甲苯溶液中检测到偕胺肟。然而，其易于由腈类化合物和羟胺形成且太易于水解而未被检测到。我们因此认为其在一系列的步骤中形成且因此被列为副产物。 
评价结果示于表1。结果表明偕胺肟、醛肟和苯甲醇不利地影响重排反应而其它副产物不会直接影响反应。 
表1

Ox:环十二酮肟 
实施例A10至A13和比较实施例A4(偕胺肟的量的影响)
反应按照比较实施例A3中所述进行，不同的是苄胺肟的量如表2中所示改变(实施例A10至A12和比较实施例A4)。在实施例A13中，苄胺肟摩尔当量和预制备液体的量增加。实验结果显示于表2。 
表2

实施例A14至A22和比较实施例A5至A7(评价副产物对当使用三氯三嗪作为催化剂进行重排反应的影响)
对反应按照实施例A1至A9和比较实施例A1至A3中所述进行评价，不同的是重排催化剂为三氯三嗪和预制备溶液为0.936g的3%以重量计三氯三嗪溶液。结果显示于表3。 
表3

实施例A23(当在贝克曼重排反应后回收了溶剂，以及肟-形成及贝克曼重排反应已经进行时的杂质分析)
参考实施例A1的方法提供了6kg的十二内酰胺的甲苯溶液。将溶液放置于20L的蒸发器中，且在90℃通过蒸发回收甲苯。含在甲苯中的残留十二内酰胺为0.2%以重量计。回收的甲苯使用30cm Vigreux柱简单蒸馏以得到3030g的蒸馏馏分和150g的蒸馏残渣。通过GC检测分析蒸馏馏分为6ppm的苯甲醛、18ppm的苯并腈、12ppm的苄基氯、2ppm的苯甲醇、1ppm的苯醛肟和20ppm的环十二酮。相应的0.0013mol%的苯甲醛、0.0041mol%的苯并腈、0.0022mol%的苄基氯、0.0004mol%的苯甲醇、0.0002mol%的苯醛肟、和0.0026mol%的环十二酮，基于肟-形成反应中的环十二酮。进行肟-形成、油/水分离、重排和洗涤以获得如参考实施例A1中所述的十二内酰胺的甲苯溶液，将上述蒸馏馏分替换为参考实施例A1中所述的甲苯。向十二内酰胺的甲苯溶液加入简单蒸馏的蒸馏残渣，通过蒸发回收甲苯后，对混合物进行简单蒸馏以得到蒸馏馏分。这些操作重复五次和分 析第五次蒸馏馏分，结果分析20ppm的苯甲醛、27ppm的苯并腈、12ppm的苄基氯、2ppm的苯甲醇、1ppm的苯醛肟和40ppm的环十二酮。相应的为0.0044mol%的苯甲醛、0.0027mol%的苯并腈、0.0050mol%的苄基氯、0.0004mol%的苯甲醇、0.0002mol%的苯醛肟和0.0052mol%的环十二酮，基于肟-形成反应中加入的环十二酮。使用第五次蒸馏馏分进行肟-形成和重排，且通过GC分析得到的十二内酰胺的甲苯溶液中的副产物，检测出11ppm的苯甲醛、6ppm的苄基氯、1ppm的苯甲醇、15ppm的苯并腈、66ppm的环十二烯、2ppm的苯醛肟、139ppm的1-氯十二烷、46ppm的十二腈、826ppm的环十二酮、270ppm的环十二酮肟、231ppm的12-氯十二烷腈和66ppm的癸二腈。相对于十二内酰胺，副产物比例是：苯甲醛为0.0045mol%、苄基氯为0.0021mol%、苯甲醇为0.0004mol%、苯并腈为0.0063mol%、环十二烯为0.0173mol%，苯醛肟为0.0007mol%、1-氯十二烷为0.0297mol%、十二腈为0.0111mol%、环十二酮为0.1974mol%、环十二酮肟为0.0569mol%、12-氯十二烷腈为0.0466mol%和癸二腈为0.0150mol%，且未观察到催化剂活性的降低或明显的副产物的累积。 
实施例B
在以下描述中，在参考实施例B1和B2中，环十二酮肟被制备和干燥。在参考实施例B3至B6中，在催化剂的存在下，将环十二酮肟进行贝克曼重排中以制备十二内酰胺，然后对其进行后处理、蒸馏等，在每个步骤中，测定十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)。在实施例B1至B8中，参考实施例制备的十二内酰胺通过氢化纯化，且测量透光率差异(LT.diff)。 
测量透光率差异(LT.diff)
通过以下测量方法测量十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)。 
在20℃向100mL的2wt/v%十二内酰胺的甲醇测试样品溶液加入10mL的0.01N高锰酸钾溶液。200秒后，将反应混合物转入50mm小室中且在240秒读取透射率%(T2，波长:410nm)。这里，对比物为甲醇。 
接着，在20℃向100mL的甲醇中加入10mL的0.01N高锰酸钾溶液。200秒后，将反应混合物转入50mm小室中且在240秒读取透射率%(T1，波长:410nm)。这里，对比物为甲醇。 
通过以下公式计算十二内酰胺测试样品的透光率差异(LT.diff)。 
透光率差异(%)=T1-T2 
参考实施例B1:制备环十二酮肟
将25%以重量计的氨水(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)加入至具有组分为14.8%以重量计的羟胺硫酸盐、9.5%以重量计的硫酸和27.1%以重量计的硫酸铵的水溶液中以调节pH为4(中和胺)。向中和胺水溶液中加入42.4%以重量计的硫酸铵水溶液使得羟胺硫酸盐的浓度为7.69%以重量计。然后，所制备的25383.3g的羟胺硫酸盐溶液加入至具有搅拌叶片的液相体积为40L的枕型肟反应器，将混合物加热至85℃和然后加入7241g的环十二酮和3113.7g的甲苯。连续加入25%以重量计的氨水，使得在85℃温度下，pH变为5.8以促进反应。当水相中的羟胺浓度变为1000ppm或更少，停止加入氨水和搅拌，将混合物进行静置，排出水相。向剩余的油层中加入4127.3g的甲苯和25022.6g的中和胺以及25%以重量计的氨水以开始调节pH至5.8，在85℃温度下。当环十二酮浓度浓度变为1000ppm或更少，停止搅拌并静置之后，排出水相并使反应淬灭。获得的油层(环十二酮肟-甲苯溶液)通过Karl Fischer型湿度计进行分析(Hiranuma Sangyo Co.,Ltd.,型AQ-2100微湿度计)，水含量为2000ppm。 
参考实施例B2:环十二酮肟的干燥
向参考实施例B1获得的4kg的环十二酮肟的甲苯溶液中加入800g的甲苯。将混合物放置于10L蒸发器且然后在280torr和110℃的温度下蒸馏甲苯以浓缩所述混合物，直至环十二酮肟的浓度变为50%以重量计。因此而获得的50%以重量计的环十二酮肟的甲苯溶液通过Karl Fischer型湿度计在干燥盒中测试湿度，水含量为350ppm。 
参考实施例B3:十二内酰胺的制备(亚硫酰氯催化剂)
在100℃温度下，将氯化锌溶解于参考实施例B2获得的50%以重量计环十二酮肟的甲苯溶液，使得氯化锌浓度变为1.0mol%，基于环十二酮肟(混合物被称为"起始原料")。将混合物加入至由两个500mL的具有夹套装有搅拌器的分液烧瓶组成的多步骤反应装置。 
分别地，将10%以重量计的亚硫酰氯甲苯溶液和通过稀释参考实施例B2获得的50%以重量计溶液的环十二酮肟至20%以重量计的制得的环十二酮肟-甲苯溶液在线混合。然后，将该混合物输送至装有水冷夹套的催化剂 预制备反应器，以制备催化活性物质，其被输送至第一个釜。加入的亚硫酰氯和环十二酮肟的量分别为1.5mol%和3.75mol%，基于作为起始原料的环十二酮肟，且催化剂预制备反应器的驻留时间为30分钟。重排反应釜的温度为105℃且第一个和第二个釜的总驻留时间为25分钟。 
获得自反应装置第二个釜的反应溶液通过气相色谱进行分析，且环十二酮肟的转化率为100%和十二内酰胺的收率为99.7%。对所获得的反应溶液进行浓缩，并且十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)确定为66.8%。 
参考实施例B4:十二内酰胺的制备(氰脲酰氯催化剂)
向500mL装有回流冷凝器的三颈烧瓶中放入20g的环十二酮肟(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.)、0.13g的氯化锌和80g的甲苯，且混合物加热至温度为90℃。向三颈烧瓶中通过滴液漏斗逐滴加入0.28g的氰脲酰氯溶解于30g的甲苯的溶液。两个小时后滴加结束，反应溶液转至1L装有夹套的分液烧瓶。向混合物加入50g的超纯水，以及在温度为80℃下搅拌混合物15分钟。将混合物静置15分钟后，排出水相。然后，向混合物中加入50g的1%以重量计NaOH水溶液，搅拌混合物15分钟。将混合物静置15分钟后，排出水相。该操作进一步进行两次用过加入50g的超纯水，以及然后搅拌混合物15分钟。然后，混合物静置15分钟后，排出水相。将所得到的反应溶液进行浓缩，十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)确定为69.5%。 
参考实施例B5:重排反应溶液的后处理
向1L装有夹套的分液烧瓶中加入700g参考实施例B3获得的反应溶液，其然后加热至温度为80℃。加入10%以重量计的量的超纯水至反应溶液，将混合物搅拌15分钟。然后，将混合物静置15分钟，排出水相。在该操作重复两次后，加入1%以重量计的氢氧化钠水溶液至10%以重量计的反应溶液，搅拌混合物15分钟。然后将混合物静置15分钟，排出水相。加入10%以重量计的超纯水至反应溶液，搅拌混合物15分钟。然后，静置混合物15分钟，排出水相。洗涤后，反应溶液通过旋转蒸发器浓缩。得到的粗品内酰胺的透光率差异(LT.diff)为66.8%，表明透光率差异(LT.diff)未减少。 
参考实施例B6:精馏十二内酰胺
对参考实施例B5获得的十二内酰胺进行蒸馏(底部温度:190℃，真空度:3至4torr，回流比率:1:1，苏尔泽填料:7板)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为45%。 
实施例B1
参考实施例B3获得的十二内酰胺进行蒸馏(底部温度:190℃，真空度:3至4torr，回流比率:1:1，苏尔泽填料:7板)。向300mL两颈茄型烧瓶中加入3g的蒸馏后获得的十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=44.7%)，60g的甲醇和0.6g的2%以重量计Pd/C(粉末)。体系氛围用氢气置换，在氢气氛围下反应在密闭体系下室温下进行6.5小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:91%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为9%。 
实施例B2
向300mL两颈茄型烧瓶中加入3g参考实施例B3获得的的十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=66.8%)，200g的甲苯和1.2g的5%以重量计Pd/C(粉末)。体系氛围用氢气置换，在氢气氛围下反应在密闭体系下室温下进行24小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:91%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为20%。 
实施例B3
向100mL的高压釜中加入4g实施例B1的蒸馏的十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=44.7%)，6g的甲苯和1g的5%以重量计Pd/C(粉末)。体系氛围用氢气置换，在0.2MPa压力下和90℃温度下，反应进行1小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为25.7%。 
实施例B4
向100mL的高压釜中加入4g实施例B1的蒸馏十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=44.7%，6g的甲苯和0.1g的5%以重量计Pd/C(粉末)。体系氛围用氢气置换，和在0.2MPa压力下和90℃温度下，反应进行1小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为18.4%。 
实施例B5
向100mL的高压釜中加入4g实施例B1的蒸馏的十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=44.7%)，6g的甲苯和0.1g的36.6%以重量计Ni/Al2O3(粉末，预还原的，130℃，0.5MPa·1h，甲苯3g)。体系氛围用氢气置换，在0.5MPa压力下和90℃温度下，反应进行1小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为22.9%。 
实施例B6
向100mL的高压釜中加入4g实施例B1的蒸馏的十二内酰胺(透光率差异(LT.diff)=44.7%)，6g的甲苯和0.1g的抗硫Ni/Al2O3(粉末，预还原，130℃，0.5Mpa·1h，甲苯3g)。体系氛围用氢气置换，在0.5MPa压力下和90℃温度下，反应进行1小时。反应结束后，混合物在90℃温度下用过滤膜过滤。将获得的滤液浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为12.6%。 
实施例B7
向300mL的高压釜中加入130g洗涤后获得的参考实施例B4的反应溶液和13g的5%以重量计Pt/C(粉末)且体系氛围用氢气置换。反应在0.5MPa压力下和90℃温度下进行2小时。反应结束后，混合物通过5C过滤纸在90℃温度下过滤，将获得的滤液浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为34.5%。 
实施例B8
向300mL的高压釜中加入130g参考实施例B6获得的十二内酰胺和15g的5%以重量计Pt/C(粉末)和体系氛围用氢气置换。反应在0.5MPa压力下和165℃温度下进行2小时。反应结束后，混合物用600g的甲苯稀释和通过5C过滤纸在90℃温度下过滤，将获得的滤液用旋转蒸发浓缩(回收率:90%)。得到的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)确定为7.9%。 
实施例C
在下面描述的实施例C1至C7中，使用环十二酮制备环十二酮肟，且然后在催化剂的存在下进行贝克曼重排以得到十二内酰胺，其中通过氢化或结晶进行纯化。然后对于所获得的十二内酰胺，测量透光率差异(LT.diff)且 进行气相色谱-质谱。在下面描述的实施例C1至C7和参考实施例C1至C6中，透光率差异(LT.diff)的测试如实施例B所述。 
气相色谱分析
实施例C1至C7和参考实施例C1的气相色谱的测试条件如下。 
分析柱:GL Sciences Inc.，TC-1毛细管柱，柱长:30m，内径:0.53mm，膜厚度:1.5μm，柱温:70至300℃，温度增加速率:5℃/分钟。 
在下面描述的实施例C1至C7和参考实施例C1至C6中，使用通过[步骤C1]至[步骤C5]制备的化合物。 
步骤C1:制备环十二酮
环十二酮/环十二烷醇混合物(来自Invista)作为起始原料进行脱氢化反应制备环十二酮。环十二酮的透光率差异(LT.diff)为48%。气相色谱分析显示230ppm以重量计的杂质在23分钟的保留时间，通过气相色谱-质谱(JEOL Ltd.,JMS-GC mate II)分析显示其分子量为180。从碎片离子的分析确定其为环十二酮。 
步骤C2:环十二酮肟的制备
如参考实施例B1所述制备环十二酮肟，使用步骤C1所制备的7241g的环十二酮。 
步骤C3:环十二酮肟的干燥
将步骤C2制备的环十二酮肟甲苯溶液如参考实施例B2所述干燥，直到其含水量变为350ppm。取出获得的部分环十二酮肟甲苯溶液，用甲苯稀释和在上述条件下用气相色谱分析，在保留时间27.1分钟、28.1分钟和28.3分钟分别检测出杂质分别为51ppm以重量计、50ppm以重量计和51ppm以重量计。气相色谱-质谱显示所有这三种杂质具有分子量为195，且分析碎片离子显示样品为环十二酮肟异构体的混合物。 
步骤C4:十二内酰胺的制备(亚硫酰氯催化剂)
氯化锌溶解于步骤C3制备的50%以重量计环十二酮肟甲苯溶液使得其量为1.0mol%，基于环十二酮肟，且溶液投入由两个500mL具有夹套装有搅拌器的分液烧瓶组成的多步骤反应装置(第一个重排-反应釜和第二个重排-反应-釜)。分别地，将10%以重量计的亚硫酰氯甲苯溶液和环十二酮肟-甲苯溶液混合以制备催化活性物质，所述环十二酮肟-甲苯溶液通过用甲苯稀 释上述50%以重量计溶液的环十二酮肟至15%以重量计制得(该混合釜称之为预制备反应器)。然后，将该催化活性物质投入至第一个重排-反应釜，该预制备反应器装有水冷夹套以阻止由于放热导致温度上升，温度控制在35℃或更低。加入亚硫酰氯和环十二酮肟至预制备反应器的量分别为1.5mol%和3.75mol%，基于加入预制备反应器和第一个重排-反应釜的环十二酮肟的总重量，且在预制备反应器的驻留时间为20分钟。并且，设定重排反应釜的温度为105℃且在重排反应釜的停留时间设定为第一个和第二个釜的总驻留时间为25分钟。 
对重排反应釜反应溶液的气相色谱分析显示环十二酮肟的转化率为100%且十二内酰胺的产率为99.7%。所获得的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)为65.3%。 
步骤C5:后处理和蒸馏纯化重排溶液
50g的水加入至500g步骤C4制备的十二内酰胺/甲苯溶液且将混合物85℃下静置10分钟，相分离获得轻液相。该操作进一步重复两次。向获得的轻液相中加入64g的1mol/L氢氧化钠水溶液，且混合物在85℃下搅拌10分钟然后静置，然后再取出轻液相(称之为后处理溶液)。蒸发得到的轻液相以除去甲苯然后蒸馏(底温:190℃，真空度:3to4torr，回流比率:1，苏尔泽填料:7板)以得到十二内酰胺。 
参考实施例C1
通过气相色谱分析在步骤C1至C5制备的十二内酰胺(在上述条件下)在27.5分钟、29.2分钟和32.6分钟分别检测到的杂质浓度为4ppm以重量计、8ppm以重量计和21ppm以重量计。气相色谱-质谱显示所有这三种杂质具有分子量为195，且分析碎片离子显示样品为十二烯酸-12-内酰胺异构体的混合物。获得的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)为44.7%。 
参考实施例C2
如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，用下面描述的步骤C4'取代步骤C4。 
步骤C4′:十二内酰胺的制备(氰脲酰氯催化剂)
向步骤C4所述的多步骤反应装置中加入溶液，该溶液通过的溶解氯化锌到如步骤C3所述的50%以重量计环十二酮肟-甲苯溶液而制备到1.0 mol%浓度制得，基于环十二酮肟。且加入的速度使得在两个釜的总驻留时间为25分钟。同时，加入氰脲酰氯-甲苯溶液至第一个釜中使得氰脲酰氯的量为1.5mol%，基于环十二酮肟。对第二个釜的反应溶液通过气相色谱分析显示环十二酮肟的转化率为100%和十二内酰胺的产率为99.7%。所获得的十二内酰胺透光率差异(LT.diff)为66.8%。 
通过步骤C5所述方法纯化获得十二内酰胺。通过气相色谱分析纯化的十二内酰胺(在上述条件下)检测描述于参考实施例C1的杂质(十二烯酸-12-内酰胺异构体的混合物)分别为5ppm以重量计、9ppm以重量计和20ppm以重量计。十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)为47.0%。 
实施例C1(环十二酮的氢化纯化)
向步骤C1获得的10kg的环十二酮中加入10g的5%以重量计负载于铂的Pt/C催化剂(N.E.Chemcat Corp.)，以及将均匀熔化的浆体加入至装有搅拌叶片具有1L液体体积的加压-釜流式反应器中，以1L/hr速率(平均驻留时间:1小时)，同时氢气在100℃和1.1MPa通过反应器以进行氢化。来自加压-釜流式反应器的经处理的液体在减压下连续过滤以除去Pt/C催化剂得到环十二酮。通过气相色谱分析环十二酮(在上述条件下)确认环十二烷醇形成为0.15%以重量计且检测发现步骤C1中无杂质，以及透光率差异(LT.diff)为6.5%。如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，除了使用环十二酮。获得的纯化十二内酰胺不含参考实施例C1发现的可检测到的十二烯酸-12-内酰胺，且透光率差异(LT.diff)为10.1%。 
实施例C2(氢化纯化环十二酮)
如实施例C1所述制备十二内酰胺，不同的是部分制备十二内酰胺的工艺用参考实施例C2所述的步骤C4'替代。十二内酰胺不含参考实施例C1和C2发现的可检测到的十二烯酸-12-内酰胺，且透光率差异(LT.diff)为12.1%。 
实施例C3(环十二酮肟的氢化纯化)
如步骤C2所述制备环十二酮肟甲苯溶液。使用描述于实施例C1的装置，环十二酮肟的氢化条件为:5%Pt/C的量:1%以重量计，氢气压力:0.2MPa和平均驻留时间:60分钟。在步骤C3干燥后，如步骤C4和C5所述制备纯化十二内酰胺。气相色谱分析干燥后的环十二酮肟步骤C3发现未检 测到杂质且十二烯酸-12-内酰胺在纯化十二内酰胺中未检测出。并且，纯化十二内酰胺的透光率差异(LT.diff)为15.0%。 
实施例C4(环十二酮肟的结晶纯化)
如参考实施例C1所述制备环十二酮肟，不同的是步骤C2溶剂为甲醇和反应温度为65℃。反应结束后，分离水相并将反应溶液(环十二酮肟/甲醇浆液)冷却至室温，以及然后通过过滤收集环十二酮肟晶体。含有环十二酮肟的甲醇母液在环境压力下蒸发以除去甲醇而被浓缩为大约10倍，且然后浓缩物冷却至室温并通过过滤收集沉淀的环十二酮肟晶体。获得的环十二酮肟与上述冷却反应溶液时沉淀的晶体混合，用500mL的水和甲醇冲洗。晶体放置于真空干燥器中在70℃下干燥。干燥的环十二酮肟溶解于甲苯中以制备50%以重量计环十二酮肟甲苯溶液，且之后，如步骤C4和C5所述制备纯化的十二内酰胺。纯化的十二内酰胺中十二烯酸-12-内酰胺异构体的浓度分别为1ppm以重量计、3ppm以重量计和10ppm以重量计，和透光率差异(LT.diff)为21.0%。 
实施例C5(后处理溶液的氢化纯化)
如参考实施例C1所述制备后处理溶液，不同的是不进行步骤C5的蒸馏纯化，在自动样品燃烧装置(Mitsubishi Chemical Corporation,type AQF-100)上燃烧同时生成的气体被氢氧化钠水溶液所吸收，其随后通过离子色谱分析(Mitsubishi Chemical Corporation,DIONEX-ICS1000system)。结果显示180.4ppm以重量计的氯和56.2ppm以重量计的硫。向200g的后处理溶液中加入10g的稳定镍催化剂(JGC催化剂及Chemicals Ltd.,F33B:Ni(56%以重量计)负载于二氧化硅-氧化铝载体)，且混合物在0.5MPa氢气压力下在130℃处理1.5小时。结果显示透光率差异(LT.diff)为29.7%和氯和硫的含量分别为75.5ppm和5.3ppm。 
通过过滤除去催化剂后，额外加入10g稳定镍催化剂(JGC催化剂及Chemicals Ltd.,N102F:Ni(62%以重量计)负载于二氧化硅-氧化铝载体)，和混合物在0.5MPa氢气压力下在130℃处理1.5小时。对于该处理溶液，氯和硫的浓度分别为3.0ppm以重量计和4.4ppm，未检测到十二烯酸-12-内酰胺以及透光率差异(LT.diff)为6.9%。 
实施例C6(十二内酰胺的氢化纯化)
如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，向120g的十二内酰胺加入1.2g的稳定镍催化剂(JGC催化剂及Chemicals Ltd.,N113F:Ni(52%以重量计)，载体:硅藻土)，混合物在0.5MPa氢气压力下在165℃处理2小时。对于十二内酰胺，通过离子色谱未检测到氯或硫且十二烯酸-12-内酰胺未检测到。透光率差异(LT.diff)为4.3%。 
实施例C7(十二内酰胺的氢化纯化)
如实施例C6所述氢化-纯化十二内酰胺，不同的是如参考实施例C2所述制备十二内酰胺。对于十二内酰胺，通过离子色谱未检测到氯或硫且十二烯酸-12-内酰胺未检测到。透光率差异(LT.diff)为5.1%。 
[参考实施例C3] 
如参考实施例C1所述制备纯化的十二内酰胺，不同的是步骤C5中的蒸馏条件中回流比率增加至5。获得的纯化十二内酰胺具有透光率差异(LT.diff)为44.0%。在以相同条件重复蒸馏后，纯化十二内酰胺具有透光率差异(LT.diff)为35.0%。 
参考实施例C4
50g的活性炭加入至500g的制备于步骤C4的十二内酰胺/甲苯溶液，混合物在85℃下搅拌1小时，且然后在相同温度下过滤以除去活性炭。所得溶液冷却至室温，且沉淀晶体通过过滤获得，用100g的甲苯洗涤并干燥以得到干燥晶体。晶体具有透光率差异(LT.diff)为38.5%。 
参考实施例C5
如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，不同的是在步骤C5的蒸馏纯化中，加入2000ppm以重量计的碳酸钠粉末至粗品十二内酰胺中后，再进行蒸馏。获得的纯化十二内酰胺具有透光率差异(LT.diff)为38.0%。 
参考实施例C6
如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，不同的是十二内酰胺首先在步骤C4的后处理中用水洗涤，加入1mol%次氯酸钠，基于十二内酰胺。获得的纯化十二内酰胺具有透光率差异(LT.diff)of43.0%。 
参考实施例C7
如参考实施例C1所述制备十二内酰胺，不同的是十二内酰胺首先在步骤C4的后处理中用水洗涤，加入5mol%离子交换树脂(Organo Corporation, Amberlyst15DRY)，基于十二内酰胺。获得的纯化十二内酰胺具有透光率差异(LT.diff)of44.0%。 
实施例D
在以下实施例D1至D4中，环十二酮肟使用通过重结晶纯化的环十二酮制备，以及分析十二内酰胺溶液等的杂质。 
实施例D1
环十二酮的制备
如日本特开专利公开号No.2007-506695.所述制备环十二酮。特别地，首先，丁二烯使用四氯化钛和倍半乙基氯化铝作为催化剂进行三聚以制备环十二碳三烯。接着，环十二碳三烯用一氧化二氮氧化以得到环十二二烯酮，且残留的碳-碳双键用钯催化剂氢化以制备粗品环十二酮。获得的粗品环十二酮通过蒸馏纯化以得到作为起始原料的环十二酮。 
环十二酮中杂质的分析
获得的环十二酮通过气相色谱分析(柱:GL Sciences Inc.,CP-SIL19CB，50m毛细管柱，柱温:70℃至300℃，增温速率为5℃/分钟)，及然后在保留时间24.68分钟、24.73分钟、24.87分钟和25.12分钟分别检测到的杂质的重量浓度为165ppm以重量计、107ppm以重量计、147ppm以重量计和145ppm以重量计。气相色谱-质谱(JEOL Ltd.,JMS-GC mate II)显示杂质所有具有分子量为178。向10g的环十二酮中加入含有5%以重量计钯的0.5g的Pd/C(N.E.Chemcat Corp.)，混合物在1MPa氢气压力下于110℃氢化1小时。气相色谱分析显示杂质浓度在保留时间为24.68分钟、24.73分钟和24.87分钟未改变，而在25.12分钟的杂质消失。因此，这暗示保留时间在24.68分钟、24.73分钟和24.87分钟的杂质是具有三环环状结构的十二酮和在25.12分钟的杂质是具有双环环状结构的十二酮或环十二烯酮。 
通过重结晶纯化环十二酮
向100份的以重量计的环十二酮中加入8份以重量计的n-庚烷，混合物加热至60℃以溶解，然后冷却至25℃，环十二酮的晶体通过过滤得到。晶体用3份以重量计的n-庚烷洗涤和干燥以得到纯化的环十二酮晶体。结晶的单程产率为76.6%且气相色谱分析显示保留时间为24.68分钟、24.73分钟和24.87分钟的杂质分别减少至4ppm以重量计、4ppm以重量计和6 ppm以重量计，而在25.12分钟的杂质未被检测到。 
制备十二内酰胺
十二内酰胺的制备如日本特开专利公开号No.1993-4964.所述，首先，将独立制备的环己酮输送至第一肟-形成釜中，与第二肟-形成釜的由羟胺硫酸盐和硫酸铵水溶液组成的重液混合搅拌。向混合物中逐滴加入氨水调节pH，以制备环己酮肟。得到的环己酮肟熔体加入至第二肟-形成釜。向第二肟-形成釜中加入如上所述制备的环十二酮水溶液和羟胺硫酸盐，在第一肟-形成釜中，逐滴加入氨水并搅拌以制备环十二酮肟。加入至第二肟-形成釜的羟胺硫酸盐水溶液的量与环己酮和环十二酮的总量等摩尔。来自第二肟-形成釜轻液相为由环己酮肟和环十二酮肟组成的熔体，其用于重排步骤。在重排步骤中，环己酮肟和环十二酮肟用浓硫酸和发烟硫酸重排。在重排的结束时，将氨水加入至重排溶液以中和硫酸并游离出己内酰胺和十二内酰胺，其然后用甲苯萃取。加入水至所得己内酰胺和十二内酰胺的甲苯溶液以萃取己内酰胺至水相，将其分离。蒸发所得的己内酰胺水溶液和十二内酰胺甲苯溶液中的每个以得到粗品内酰胺，其进一步通过蒸馏纯化以得到产物内酰胺。 
使用三个柱通过连续蒸馏对十二内酰胺进行蒸馏纯化。第一个柱作为低-沸点成分除去柱，其中低-沸点成分从柱的顶端蒸馏，而蒸馏残渣投入第二个柱。在第二个柱中，产物十二内酰胺从柱顶端蒸馏而包含高-沸点杂质的蒸馏残渣投入第三个柱。将来自第三个柱的顶端的蒸馏馏分回收至第二个柱而将来自该住的柱底部的，即包含高-沸点杂质的十二内酰胺被排出。从塔底所排出的重量为0.01%以重量计，基于所获得的产物十二内酰胺的量。 
分析十二内酰胺中的杂质
向100g的上述粗品十二内酰胺或十二内酰胺产品中加入100g的甲醇，混合物加热至65℃以溶解。十二内酰胺的甲醇溶液冷却至20℃，和沉淀的十二内酰胺通过过滤获得。蒸发滤液以干燥。所得固体加热在65℃然后加入少量的甲醇，且在65℃加热混合物以溶解，然后冷却至20℃，和沉淀的十二内酰胺通过过滤得到。获得的滤液增加至5.0g。通过气相色谱分析滤液(柱:GL Sciences Inc.,TC-1，30m毛细管柱，温度:设定70℃至300℃，增温速率为5℃/分钟)在保留时间为31.3分钟和31.7分钟检测的粗品十二内酰胺中的杂质含量为3.1ppm以重量计和6.0ppm以重量计，在作 为产物的蒸馏纯化十二内酰胺中的杂质为0.5ppm以重量计和0.9ppm以重量计的。通过气相色谱-质谱分析(JEOL Ltd.,JMS-GC mate II)显示这些杂质具有分子量为193。向3g的滤液中加入0.15g5%以重量计的负载于铂的Pt/C催化剂(N.E.Chemcat Corp.)，混合物在1MPa氢气压力下于110℃下氢化1小时，然后气相色谱分析显示这些杂质的浓度都未改变。这些杂质，因此，应为具有三环环状结构的十二烷内酰胺。 
参考实施例D1
如实施例D1所述制备的十二内酰胺产物，不同的是没有进行环十二酮的纯化以及十二内酰胺的蒸馏纯化，从柱底排出的速率为0.12%以重量计，基于获得的产物十二内酰胺的量。在粗品十二内酰胺中，在保留时间为30.9分钟、31.3分钟、31.6分钟、31.7分钟、32.0分钟、32.5分钟和32.7分钟检测到杂质，其浓度分别为35ppm以重量计、96ppm以重量计、35ppm以重量计、163ppm以重量计、15ppm以重量计和32ppm以重量计，基于粗品十二内酰胺。这些杂质在产物十二内酰胺中检测到的分别为7ppm以重量计、16ppm以重量计、7ppm以重量计、32ppm以重量计、2ppm以重量计和4ppm以重量计。气相色谱-质谱显示所有杂质具有分子量为193。在产物十二内酰胺氢化后，在保留时间为30.9分钟、31.3分钟、31.6分钟、31.7分钟、32.0分钟和32.5分钟的杂质浓度在该工艺后没有改变，而在32.7分钟的杂质消失，且在32.1分钟和32.6分钟检测到新的杂质，其浓度分别为1ppm以重量计和3ppm以重量计，基于产物十二内酰胺。新杂质具有分子量为195。上述结果意味着在30.9分钟、31.3分钟、31.6分钟、31.7分钟、32.0分钟和32.5分钟的杂质是具有三环环状结构的十二烷内酰胺，而在32.7分钟的杂质为具有双环环状结构的十二烷内酰胺。 
实施例D2
如实施例D1所述制备十二内酰胺，不同的是用于环十二酮重结晶的溶剂为甲醇。结晶纯化的环十二酮的单程收率为87.6%，在保留时间为24.68分钟和24.73分钟的杂质含量分别为4ppm以重量计和6ppm以重量计，而在24.87分钟或25.12分钟的杂质未检测到。在产物十二内酰胺中，在31.3分钟的杂质含量0.5ppm以重量计，而在31.7分钟的杂质未检测出。 
实施例D3
如实施例D1所述制备的十二内酰胺，不同的是用于环十二酮重结晶的溶剂为甲苯。结晶纯化的环十二酮的单程收率为35.8%，在保留时间为24.68分钟和24.87分钟的杂质含量分别为4ppm以重量计和9ppm以重量计，而在24.73分钟或25.12分钟的杂质未检测到。在产物十二内酰胺中，在31.3分钟和31.7分钟的杂质含量分别为0.5ppm以重量计和1.1ppm以重量计。 
实施例D4
如实施例D1所述制备十二内酰胺，不同的是制备环十二酮肟和其重排反应步骤如下所述。 
向具有30L液相体积的枕型第一肟-形成反应器，内部分为四个室，每个室都装配有混合叶片，以1.5kg/h的速度加入15%以重量计的羟胺硫酸盐水溶液(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)和来自于第二肟-形成反应器的油相。反应温度设定至95℃，且将25%以重量计的氨水以32g/h的速度加入至每个室中以引发肟-形成反应以得到由环十二酮肟和甲苯组成的油相。 
将水相加入至第二肟-形成反应器。第二肟-形成反应器为15L枕型反应器，其内部分为四个室。向反应器以2kg/h速度加入肟-形成反应溶液的水相和通过在甲苯中溶解实施例D1获得的纯化环十二酮制得的25%以重量计的环十二酮甲苯溶液(与加入至第一反应器羟胺硫酸盐等摩尔量)，反应温度设定至95℃且25%以重量计的氨水以16g/h加入至每个室中以引发肟-形成反应。对获得的反应溶液进行相-分离和且将油相加入至第一肟-形成反应器。 
将10kg的第一肟-形成反应器获得的油相放置于20L的蒸发器中，且甲苯通过蒸发除去以得到5.26kg的环十二酮肟的甲苯溶液。环十二酮肟的含量通过气相色谱进行定量分析，环十二酮肟的含量为50%以重量计。 
向装有夹套的玻璃搅拌单元(内体积:2.5ml)以27.7g/h加入10%以重量计亚硫酰氯(重排催化剂)的甲苯溶液，且以57.5g/h加入通过用甲苯稀释溶解50%以重量计的环十二酮/甲苯溶液制得的20%以重量计溶液的环十二酮肟/甲苯溶液，混合物用搅拌棒搅拌，混合单元的内温用夹套冷却介质控制在25℃。环十二酮肟与亚硫酰氯的摩尔比率为2.5。混合溶液通过进入管加入至装有夹套的具有内体积为48mL玻璃预制备反应器。这里，从混合单元至预制备反应器的停留时间为1.5分钟且预制备反应器的停留时间为29分 钟。脱气釜(即，预制备反应器)的内温度用夹套冷却介质控制在35℃，同时混合物在搅拌器搅拌下用氮(40mL/分钟)脱气以用于预制备，以及溢流液体流入至重排反应釜。 
同时，将通过加入1mol%氯化锌，基于环十二烷肟，至50%以重量计的环十二酮肟/甲苯溶液所制得的溶液以613g/h加入至重排反应釜。重排反应容器由两个163mL内体积CSTRs(连续搅拌釜式流式反应器)组成，其中用加热介质温度调节至液温为105℃。反应时间(CSTR1和2的总的平均停留-时间)为0.4小时，在相同条件下，连续反应连续进行9.5小时。作为结果，从脱气釜(即，预制备反应器)引入至重排反应反应器的预制备液体中的催化活性物质的摩尔生产比率为96.2%，基于加入预制备中的亚硫酰氯，(催化活性物质为式(6)表示的环十二酮O-氮杂环十三烯-2-基肟盐酸盐(该化合物指式(6)表示的化合物，或式(6)表示的化合物以外的立体异构体，或包括式(6)表示的化合物的各种立体异构体的混合物)。在重排反应中使用该预制备液体，环十二酮肟的转化率为99.97%和十二内酰胺的产率为99.8%。 
获得的重排反应溶液用水洗涤，然后用4%以重量计的氢氧化钠水溶液洗涤，以除去残留催化剂等，且然后通过蒸发除去甲苯以得到粗品十二内酰胺。进一步的，如实施例D1所述，蒸馏纯化以得到产物十二内酰胺。在粗品十二内酰胺和蒸馏纯化后的产物十二内酰胺中，在31.3分钟和31.7分钟的杂质含量分别为3.5ppm以重量计和5.5ppm以重量计，0.6ppm以重量计和0.8ppm以重量计。 
实施例D5
如日本特开专利公开号No.2000-256340、No.2000-026441、No.2001-302650和No.2001-226311所述制备粗品环十二酮。特别地，1,5,9-环十二碳三烯与双氧水混合，加入磷钨酸和三辛基甲基氯化铵作为催化剂以引发氧化，得到1,2-环氧-5,9-环十二二烯。在通过蒸馏回收未反应的1,5,9-环十二碳三烯后，通过蒸馏纯化1,2-环氧-5,9-环十二二烯。所获得的1,2-环氧-5,9-环十二二烯用Pd/C作为催化剂氢化双键。向所获得的环氧环十二烷中加入碘化锂作为催化剂，混合物加热至230℃用于异构化以得到环十二酮。如实施例D1所述进行环十二酮的纯化和十二内酰胺的制备，以及分析杂质。在纯化后的环十二酮，在24.68分钟,24.73分钟和24.87分钟的杂质含量分别为2.4ppm以重量计、2.1ppm以重量计和4.1ppm以重量计，而在25.12 分钟的杂质未检测到。在粗品十二内酰胺和产物十二内酰胺中，在31.3分钟和31.7分钟的杂质含量分别为2.1ppm以重量计和4.0ppm以重量计，以及0.3ppm以重量计和0.6ppm以重量计。