2,2双（1H吲哚3基）2H苊1酮类化合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103936648 A (43)申请公布日 2014.07.23 CN 103936648 A (21)申请号 201410154501.5 (22)申请日 2014.04.17 C07D 209/12(2006.01) (71)申请人 浙江工业大学 地址 310014 浙江省杭州市下城区潮王路 18 号浙江工业大学 (72)发明人 沈田华 宋庆宝 党海波 (74)专利代理机构 杭州浙科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 33213 代理人 吴秉中 (54) 发明名称 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化 合物及其制备方法 (57) 摘。

2、要 2,2- 双 （1H- 吲 哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮 类化合物及其制备方法， 属于有机化学合成技 术领域。所述制备方法为 ： 在无水醇溶剂中， 以苊醌和吲哚类化合物为原料， 在磺酸类化合 物的存在下进行反应， 反应完全后， 将反应液冷 却到室温， 加入蒸馏水析出黄色固体粉末， 抽滤 用无水乙醇洗涤， 真空干燥得 2,2- 双 （1H- 吲 哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物。本发明用无 水醇作溶剂， 以磺酸类化合物作为催化剂， 其原料 简单易得、 对设备要求低、 反应条件温和、 催化效 果好、 操作程序简便， 得到的产物收率高达 97% 以 上， 纯度高达。

3、 99% 以上， 其结构经核磁共振认证， 适于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103936648 A CN 103936648 A 1/2 页 2 1.2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物， 其结构如通式 （） 所示 ： （） 其中 ： R1， R2， R3各自独立选自下列之一 ： （1） 烷基 ； （2） 芳香基 ； （3） 芳烷基 ； （4） 环烷基 ； （5） 杂环基 ； （6） -COOH， 。

4、-SO3H， -NH2， -CN， -NC， -OH， -F， -Cl， -Br， -I ； （7） 含 -COOH， -SO3H， -NH2， -CN， -NC， -OH， -F， -Cl， -Br， -I 的基团 ； （8） 含酯基， 磺酸酯基， 磷酸酯基的基团 ； （9） 仲胺， 叔胺类基团。 2. 一种根据权利要求 1 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制 备方法， 其特征在于所述制备方法为 ： 在无水醇溶剂中， 以式 （） 所示的苊醌和式 （） 所示 的吲哚类化合物为原料， 在磺酸类化合物的存在下进行反应， 经后处理得到式 （） 所。

5、示的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物， 其中， 式 （） 中的 R1， R2， R3 分别与式 （I） 中的 R1， R2， R3相同， 所述的无水醇溶剂包括无水甲醇、 无水乙醇、 正丙醇、 正丁醇， 优选 为无水乙醇。 3. （） （） 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在于所述的磺酸类化合物为烷基、 芳香基、 烷基芳基、 环烷基或杂环基取代的磺酸。 4. 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的。

6、制备方 法， 其特征在于所述的磺酸类化合物为 C1-C6烷基磺酸、 苯磺酸、 苯环上的氢被 C2-C6烷基取 代的苯磺酸、 苯环上的氢被 C1-C6烷氧基取代的苯磺酸、 苯环上的氢被卤素取代的苯磺酸、 呋喃基磺酸、 吡咯基磺酸、 噻吩基磺酸、 吡啶基磺酸、 喹啉基磺酸、 呋喃甲基磺酸、 吡咯甲基 磺酸、 噻吩甲基磺酸、 吡啶甲基磺酸、 喹啉甲基磺酸或樟脑磺酸。 5. 根据权利要求 4 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方 法， 其特征在于所述的磺酸类化合物为苯磺酸或樟脑磺酸。 6. 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 。

7、-3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备 权 利 要 求 书 CN 103936648 A 2 2/2 页 3 方法， 其特征在于式 （） 所示的苊醌和式 （） 所示的吲哚类化合物的投料摩尔比为 1.0 : 2.02.4， 优选投料摩尔比为 1.0 : 2.0 ； 所述磺酸类化合物与式 （） 所示化合物的投料摩 尔比为 0.051.0 : 1.0。 7. 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制 备方法， 其特征在于所述的式 （）所示的苊醌与磺酸类化合物的投料摩尔比为 1.0 : 0.051.0， 优选投料摩尔比为 。

8、1.0 : 0.1。 8. 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方 法， 其特征在于所述的反应温度为 10100， 反应时间为 1030 分钟。 9. 根据权利要求 8 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方 法， 其特征在于所述的反应温度为 80， 反应时间为 15 分钟。 10. 根据权利要求 2 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备 方法， 其特征在于后处理方法如下 ： 反应完全后 , 将反应液冷却到室温， 加。

9、入蒸馏水析出黄 色固体粉末， 抽滤， 用无水乙醇洗涤 , 真空干燥得产物。 权 利 要 求 书 CN 103936648 A 3 1/6 页 4 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物及其制备 方法 技术领域 0001 本 发 明 属 于 有 机 化 学 合 成 技 术 领 域，具 体 涉 及 一 种 2,2- 双 （1H- 吲 哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物及其制备方法。 背景技术 0002 在药物学、 医学和生物化学领域， 吲哚衍生物是一系列重要的杂环化合物。其中， 从许多陆地或海洋天然产物如被囊动物和海绵中提取的双吲哚甲烷类化合物。

10、 （BIAs） 表现 出多种多样的药物活性 , 已被广泛应用于治疗纤维性肌痛、 慢性疲劳、 过敏性肠综合症等。 研究表明， 这类物质还可有效抑制雌激素依赖性和非依赖性乳腺肿瘤细胞的增殖扩散。因 此， 双吲哚甲烷类化合物 （BIAs） 的合成一直是有机化学领域的重要研究方向。 0003 查阅资料 , 发现通过吲哚和醛或酮反应来制备双吲哚甲烷类化合物 （BIAs） 已有 报道， 许多路易斯酸、 杂多酸和离子液体等都可以很好地催化此类反应。然而， 通过吲哚和 苊醌反应来制备双吲哚甲烷类化合物的报道不多。 最近Feng Guo-liang等报道了在研磨条 件下， 以固体超强酸 SO42-/TiO2 为。

11、催化剂来制备 2,2- 二 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类 化合物， 并通过柱层析法提纯 (Feng Guo-liang, Chinese Chemical Letters. 2010, 21, 1057)。显然， 该方法产率较低， 操作程序繁琐， 不利于工业化生产。 发明内容 0004 针对现有技术中存在的上述问题， 本发明的目的在于提供一种快捷、 高效、 产率高 且适于工业化生产的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物及其制备方法。 0005 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合。

12、物， 其结构如通式 （） 所 示 ： （） 其中 ： R1， R2， R3各自独立选自下列之一 ： （1） 烷基 ； （2） 芳香基 ； （3） 芳烷基 ； （4） 环烷基 ； （5） 杂环基 ； 说 明 书 CN 103936648 A 4 2/6 页 5 （6） -COOH， -SO3H， -NH2， -CN， -NC， -OH， -F， -Cl， -Br， -I ； （7） 含 -COOH， -SO3H， -NH2， -CN， -NC， -OH， -F， -Cl， -Br， -I 的基团 ； （8） 含酯基， 磺酸酯基， 磷酸酯基的基团 ； （9） 仲胺， 叔胺类基团。 0006 所述的。

13、 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在 于所述制备方法为 ： 在无水醇溶剂中， 以式 （） 所示的苊醌和式 （） 所示的吲哚类化合物 为原料， 在磺酸类化合物的存在下进行反应， 经后处理得到式 （） 所示的 2,2- 双 （1H- 吲 哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物， 其中， 式 （） 中的 R1， R2， R3 分别与式 （I） 中的 R1， R2， R3 相同， 所述的无水醇溶剂包括无水甲醇、 无水乙醇、 正丙醇、 正丁醇， 优选为无水乙醇。 0007 （） （） 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3-。

14、 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在于所 述的磺酸类化合物为烷基、 芳香基、 烷芳基、 烷氧芳基、 环烷基或杂环基取代的磺酸。 0008 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在 于所述的磺酸类化合物为 C1-C6烷基磺酸、 苯磺酸、 苯环上的氢被 C2-C6烷基取代的苯磺酸、 苯环上的氢被 C1-C6烷氧基取代的苯磺酸、 苯环上的氢被卤素取代的苯磺酸、 呋喃基磺酸、 吡咯基磺酸、 噻吩基磺酸、 吡啶基磺酸、 喹啉基磺酸、 呋喃甲基磺酸、 吡咯甲基磺酸、 噻吩甲 基磺酸、 吡啶甲基磺酸、 喹啉甲基磺酸或。

15、樟脑磺酸。 0009 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在 于所述的磺酸类化合物为苯磺酸或樟脑磺酸。 0010 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在于 式 （） 所示的苊醌和式 （） 所示的吲哚类化合物的投料摩尔比为 1.0 : 2.02.4， 优选投 料摩尔比为 1.0 : 2.0 ； 所述磺酸类化合物与式 （） 所示化合物的投料摩尔比为 0.051.0 : 1.0。 0011 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮。

16、类化合物的制备方法， 其特征在 于所述的式 （） 所示的苊醌与磺酸类化合物的投料摩尔比为 1.0 : 0.051.0， 优选投料摩 尔比为 1.0 : 0.1。 0012 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在 于所述的反应温度为 10100， 反应时间为 1030 分钟。 0013 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 酮类化合物的制备方法， 其特征在 于所述的反应温度为 80， 反应时间为 15 分钟。 0014 所述的 2,2- 双 （1H- 吲哚 -3- 基） -2H- 苊 -1- 。

17、酮类化合物的制备方法， 其特征在 于后处理方法如下 ： 反应完全后， 将反应液冷却到室温， 加入蒸馏水析出黄色固体粉末， 抽 滤用无水乙醇洗涤， 真空干燥得产物。 0015 其反应方程式如下 ： 说 明 书 CN 103936648 A 5 3/6 页 6 通过采用上述技术， 与现有技术相比， 本发明的有益效果如下 ： 1） 本发明采用无水醇作溶剂， 特别是无水乙醇， 可自然降解， 不污染环境， 避免使用卤 代烃等环境污染性溶剂， 价廉易得、 反应条件温和、 后处理方便， 且溶剂可以回收并重复利 用， 降低了生产成本， 能提高经济效益 ； 2） 本发明以常规的磺酸类化合物作为催化剂， 其催化效。

18、率好， 大大提高了反应速率 ； 3） 本发明原料简单易得、 对设备要求低、 反应条件温和、 操作程序简便， 得到的产物收 率高达 97% 以上， 纯度高达 99% 以上， 其结构经核磁共振认证， 适于工业化生产。 具体实施方式 0016 以下结合实施例对本发明作进一步的描述 ： 催化剂对该反应的影响 ： 选用表 1 中的不同的催化剂 （0.1 mol） ， 以苊醌 （0.5 mmol） 、 吲哚 （1.0 mmol） 为原料， 在乙醇中回流反应， 至原料苊醌反应完全， 其反应方程式如下 ： 具体实验结果见表 1。从表 1 可以看出， 使用 H3BO3和 L-proline 作催化剂时， 需要 。

19、12 h 才能反应完全， 产率分别 49和 59% ； 使用 NiCl26H2O 和 ZnCl2作催化剂时， 在 6 7 h 内可反应完全， 产率分别达到 69% 和 76% ； 使用 CAN 和 I2作催化剂时， 在 2h 内可以反应完 全， 产率分别为 65% 和 77% ； 使用 p-TSA 作催化剂时， 0.5h 可反应完全， 产率达到 92% ； 使用 樟脑磺酸 （CSA） 作催化剂时， 0.25h 可反应完全， 产率达到 99% ； 第九次实验作为 p-TSA 作催 化剂时的对比实验， 在室温时 1 h 给出 90% 收率， 以上结果表明， 磺酸类化合物可以高效催 化该反应， 樟脑。

20、磺酸的催化效果最好。 0017 表 1 催化剂对反应的影响 序号 催化剂温度 / 时间 /h 收率 /% 1CAN80265 2ZnCl280676 3NiCl26H2O80769 4I280277 5L-proline801259 6H3BO3801249 7CSA800.2599 8p-TSA800.592 9p-TSA20190 通过下述具体实施例将有助于理解本发明， 但并不限制本发明的内容。 说 明 书 CN 103936648 A 6 4/6 页 7 0018 实施例 1 在一个 50mL 圆底烧瓶中， 加入 91mg 苊醌 （MW=182， 0.5mmol） ， 117mg 吲哚 。

21、(MW=117， 1.0mmol)， 11.6mg 樟脑磺酸 （CSA） (MW=232， 0.05mmol)， 5mL 无水乙醇， 反应液在 80下回流 搅拌 15 分钟 （反应进程用 TLC 跟踪监测， 展开剂 ： 60-90 石油醚 ： 乙酸乙酯 = 2:1， 体积比） 。 反应完全后， 将反应液冷却到室温， 加入 5mL 蒸馏水， 析出黄色固体粉末， 抽滤， 用 1mL 冷的 无水乙醇洗涤2次， 真空干燥得产物197.0mg， 产率99%， HPLC测纯度为99.5%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.98 (s, 2H, NH), 8.37 (d, J =。

22、 8.0 Hz, 1H), 8.047.97 (m, 2H), 7.917.88 (m, 1H), 7.717.68 (m, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.026.99 (m, 4H), 6.85 (s, 2H), 6.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d 6): 202.6, 143.9, 139.6, 137.0, 132.0, 131.5, 130.5, 129.0, 128.8, 125.8, 124.6, 124.1, 122.2, 12。

23、1.7, 121.0, 120.6, 118.3, 114.9, 111.7, 57.7。 0019 实施例 2 对比例， 其他操作同实施例 1。反应液在 20下搅拌 15 分钟， 按照实施例 1 处理， 得产 物 185.0mg， 产率 93%。 0020 实施例 3 对比例， 其他操作同实施例 1。反应液在 40下搅拌 15 分钟， 按照实施例 1 处理， 得产 物 189.1mg， 产率 95%。 0021 实施例 4 对比例， 其他操作同实施例 1。反应液在 60下搅拌 15 分钟， 按照实施例 1 处理， 得产 物 193.0mg， 产率 97%。 0022 实施例 5 对比例， 其。

24、他操作同实施例1。 只是用甲醇替代乙醇， 反应液在回流温度65下搅拌15 分钟， 按照实施例 1 处理， 得产物 185.0mg， 产率 93%。 0023 实施例 6 对比例， 其他操作同实施例 1。只是用正丙醇替代乙醇， 反应液在回流温度 95下搅拌 15 分钟， 按照实施例 1 处理， 得产物 153.1mg， 产率 76.9%。 0024 实施例 7 对比例， 其他操作同实施例 1。只是用正丁醇替代乙醇， 反应液在回流温度 118下搅 拌 10 分钟， 参照实施例 1， 溶液为黑色， 加 1 毫升水再处理， 抽滤得黑黄色产物， 产率 31.6%。 0025 实施例 8 说 明 书 CN。

25、 103936648 A 7 5/6 页 8 在一个 50mL 圆底烧瓶中， 加入 91mg 苊醌 （MW=182， 0.5mmol） ， 131mg 1- 甲基吲哚 (MW=131， 1.0mmol)， 8.6mg对甲基苯磺酸(MW=172， 0.05mmol)， 5mL无水乙醇， 反应液在80 下回流搅拌15分钟 （反应进程用TLC跟踪监测， 展开剂 ： 60-90石油醚 ： 乙酸乙酯 = 2:1， 体 积比） 。反应完全后， 将反应液冷却到室温， 加入 5 mL 蒸馏水， 析出黄色固体粉末， 抽滤， 用 1mL 冷的无水乙醇洗涤 2 次， 真空干燥得产物 209.0mg， 产率 98%，。

26、 HPLC 测纯度为 99.4%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.067.96 (m, 2H), 7.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.117.00 (m, 4H), 6.88 (s, 2H), 6.79(t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 6H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 202.。

27、4, 143.7, 137.4, 132.1, 131.4, 130.5, 129.0, 128.8, 128.7, 126.1, 124.1, 122.3, 121.7, 121.1, 120.7, 118.5, 113.9, 109.8, 57.4, 32.3。 0026 实施例 9 在一个 50mL 圆底烧瓶中， 加入 91mg 苊醌 （MW=182， 0.5mmol） ， 131mg 2- 甲基吲哚 (MW=131， 1.0 mmol)， 4.8 mg 甲基磺酸 (MW=96， 0.05 mmol)， 5 mL 无水乙醇 , 反应液在 80 下回流搅拌15分钟 （反应进程用TLC跟踪监。

28、测， 展开剂 ： 60-90石油醚 ： 乙酸乙酯 = 2:1， 体 积比） 。反应完全后， 将反应液冷却到室温， 加入 5 mL 蒸馏水， 析出黄色固体粉末， 抽滤， 用 1mL 冷的无水乙醇洗涤 2 次， 真空干燥得产物 209.0 mg， 产率 98%， HPLC 测纯度为 99.4%。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.90 (s, 1H, NH), 10.88 (s, 1H, NH), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.077.99 (m, 2H), 7.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 H。

29、z, 1H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.87(dt, J = 11.1, 7.5 Hz, 2H), 6.59 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.56 6.50 (m, 2H), 6.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H, CH3), 1.79 (s, 3H, CH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 202.0, 144.0, 140.0, 135.0, 134.9, 133.6, 133.3, 132.7, 131.6, 130.3, 1。

30、28.9, 128.7, 127.6, 127.3, 124.0, 122.2, 121.8, 119.7, 119.6, 119.5, 119.4, 118.0, 117.9, 110.9, 110.3, 110.1, 57.5, 13.4, 13.3。 0027 实施例 10 说 明 书 CN 103936648 A 8 6/6 页 9 在一个 50mL 圆底烧瓶中， 加入 91mg 苊醌 （MW=182， 0.5 mmol） ， 147mg 5- 甲氧基吲哚 (MW=147， 1.0 mmol)， 7.9mg苯磺酸(MW=158， 0.05 mmol)， 5mL无水乙醇， 反应液在80下。

31、回 流搅拌 15 分钟 （反应进程用 TLC 跟踪监测， 展开剂 ： 60-90 石油醚 ： 乙酸乙酯 = 2:1, 体积 比） 。反应完全后， 将反应液冷却到室温， 加入 5mL 蒸馏水， 析出黄色固体粉末， 抽滤， 用 1mL 冷的无水乙醇洗涤 2 次， 真空干燥得产物 230.9mg， 产率 97%， HPLC 测纯度为 99.4%。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.82 (s, 2H, NH), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.927.87 (m, 1H), 7.747.68 (m, 。

32、1H), 7.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 2H), 6.41 (s, 2H), 3.40 (s, 6H, OCH3); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 202.8, 152.5, 143.8, 139.7, 132.2, 132.0, 131.7, 130.4, 129.0, 128.8, 126.2, 125.4, 124.0, 122.0, 121.7, 114.2, 112.1, 110.4, 103.2, 57.6, 54.9。 说 明 书 CN 103936648 A 9 。