晶体、制备方法及其用途.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103936726 A (43)申请公布日 2014.07.23 CN 103936726 A (21)申请号 201410155712.0 (22)申请日 2014.04.18 C07D 409/10(2006.01) A61K 31/381(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 5/50(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/04(2006.01) 。

2、A61P 9/12(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (71)申请人 苏州井然医药科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市工业园区唯亭唯 华路 2 号 2 幢 514 室 (72)发明人 王军 (74)专利代理机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通合伙) 32257 代理人 王倩 (54) 发明名称 晶体、 制备方法及其用途 (57) 摘要 本发明公开了 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲 基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯的晶型 III和晶型IV， 其X射线粉末衍射图中分别至少在 2q 值为 6.610.2、 3.920.2 和 19.6。

3、80.2 处 和17.400.2、 15.350.2和14.910.2处具有 特征峰， 及其制备方法和药用用途。 晶型III为辛 醇合物在糖尿病治疗效果上具有更加明显的作用 效果。 晶型IV为无水合物， 纯度高， 制备无水合物 干燥过程简单， 在制备工艺方面， 无水合物相对水 合物有明显优势。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书9页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103936726 A CN 103936726 A 1/1 页 2 1.1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-。

4、4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 III， 其特征在于， 其 X 射线粉末衍射图中至少在 2q 值为 6.610.2、 3.920.2 和 19.680.2 处具有特征峰。 2. 如权利要求 1 所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基 甲基 苯的晶型 III， 其特征在于， 所述晶型 III 为辛醇溶剂合物。 3. 如权利要求 2 所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基 甲基苯的晶型III， 其特征在于， 所述辛醇溶剂合物中辛醇和1-(b-D-吡喃。

5、葡糖基)-4-甲 基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的摩尔比为 0.5 ： 13 ： 1。 4.1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 IV， 其特征在于， 其X射线粉末衍射图中至少在2q值为17.400.2、 15.350.2和14.910.2 处具有特征峰。 5. 医药组合物， 其含有权利要求 14 任一项所述的晶体作为有效成分。 6. 制备权利要求 13 任一项所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基甲基 苯晶型 III 的方法， 其特征在于， 在辛醇。

6、或含有辛醇的溶液中过饱和 沉淀或重结晶制备晶型 III。 7. 制备权利要求 4 所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩 基甲基 苯的晶型 IV 的方法， 其特征在于， 以 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟 苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 III 为起始原料， 将晶型 III 中的辛醇脱去得到所述晶型 IV。 8. 制备权利要求 4 所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻 吩基甲基 苯的晶型 IV 的方法， 其特征在于， 在过饱和的 1-(b-D- 吡。

7、喃葡糖基 )-4- 甲 基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯溶液中加入晶型 IV 的晶种， 通过沉淀或重结晶 制备所述晶型 IV。 9. 如权利要求 14 任一项所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 III 或晶型 IV 与一种或多种抗糖尿病剂、 抗高血糖剂和 / 或其他疾病治疗剂组合使用。 10. 如权利要求 15 任一项所述的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 III 或晶型 IV 及其医药组合物的用途 ： 用于治疗或延缓糖 尿病。

8、、 糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高胰岛素血症、 高血脂症、 肥胖、 高甘油三酯血症、 X 症候群、 糖尿病的并发症、 动 脉粥样硬化或者高血压、 减重、 高尿酸血症。 权 利 要 求 书 CN 103936726 A 2 1/9 页 3 晶体、 制备方法及其用途 技术领域 0001 本发明涉及 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的新型晶体及其制备方法和用途。 背景技术 0002 糖尿病是一组内分泌 - 代谢疾病， 以高血糖为其共同标志。因胰岛素绝对或相对 分泌不足所。

9、造成的糖、 蛋白质、 脂肪和继发的水、 电解质代谢紊乱。它可以涉及全身各个系 统特别是眼、 肾、 心脏、 血管、 神经的慢性损害、 功能障碍， 甚至诱发许多致命性并发症。 随着 世界人口的老龄化， 糖尿病已成为一种常见病、 多发病， 是一种严重危害人类健康的疾病。 研究数据表明， 全球糖尿病患者已由 2000年的 1.5亿增加到 2.8亿， 预计到 2030年全 球将有近 5 亿人患糖尿病。 0003 人体在正常状态下， 调节并控制葡萄糖代谢平衡的是葡萄糖转运体。钠 - 葡萄糖 协同转运蛋白 （SGLT） 为一种已知的葡萄糖转运体。 SGLT包括 SGLT1和 SGLT2, 其中 SGLT1 。

10、表达于小肠和肾近曲小管较远端的 S3 节段中， 吸收约 10% 的糖 ； SGLT2 主要表达于肾近 曲小管前 SI 节段中， 90% 以上的葡萄糖重吸收由该处的 SGLT2 负责。 因此抑制 SGLT， 特别是抑制 SGLT2 可以进而抑制糖的重吸收， 从而使糖经尿排出， 降低血液中糖的浓度。 0004 Canagliflozin（卡 格 列 净， 1-(b-D- 吡 喃 葡 糖 基 )-4- 甲 基 -3-5-(4- 氟 苯 基)-2-噻吩基甲基苯） 是美国FDA已经批准的药物用于治疗2型糖尿病的口服降糖药。 该 药是选择性的钠依赖性葡萄糖转运体 （SGLT2） 抑制剂。卡格列净的分子式为。

11、 C24H25FO5S， 其分子量为 444.52。卡格列净的化学结构式如下所示 ： 一般而言， 为了原料药和制剂生产的可操作性， 药物保存的稳定性和提高药物疗效的 目的， 需要将药物制成晶体的状态。 0005 卡格列净现有的晶型有以下几种。在 US 2008/0146515 A1 专利中揭示了卡格 列净半水合物结构如下所示， 该晶型的 X 射线粉末衍射图包含以下 2q 值 （以 Cu Ka 测得） ： 4.360.2、 13.540.2、 16.000.2、 19.320.2 及 20.800.2。半水合物 XRPD 图如图 3 所示， 同时也揭示了该半水合物晶型的制备方法。 说 明 书 C。

12、N 103936726 A 3 2/9 页 4 0006 在 US 2009/0233874 A1 专利中， 也揭示了卡格列净的另一种晶型， 图 4 显示了该 晶型的 XRPD 图， XRPD 图的衍射峰列于下表 ： 说 明 书 CN 103936726 A 4 3/9 页 5 WO2013064909 A2 专利中揭示了卡格列净五种共晶晶型， 包括卡格列净 -L- 脯氨酸共 晶和卡格列净 -D- 脯氨酸 - 乙醇合物的共晶， 卡格列净 -L- 苯丙氨酸一水合物共晶晶型， 卡 格列净 -L- 苯丙氨酸共晶晶型以及卡格列净 -D- 脯氨酸共晶晶型。 0007 专利 CN103641822A 也公。

13、开了卡格列净半水合物晶型， 根据 XRPD 图的比对和衍射 峰数据比较， 专利 CN103641822A 公开的晶型与 US 2009/0233874 A1 专利中晶型实质上相 同。 专利 CN103588762A 和专利 CN103554092A 揭示了卡格列净 3 个新晶型分别命名为晶 型 B， C， D。其中晶型 B 和 C 为水合物或溶剂合物， 在含水体系中挥发得到， 制备方法难以放 大。另外在含水溶剂体系中容易得到半水合物晶型 A （US 2008/0146515 A1 晶型） ， 对晶型 B 和 C 制备产生干扰。晶型 D 是从晶型 C， 加热得到。 0008 如上所述， 只提出了。

14、 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩 基甲基 苯的半水合物、 水合物以及共晶晶型， 对于其他类型的晶型存在与否既无记载也 无启示。 发明内容 0009 本发明的主要目的在于提供一种 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基甲基 苯的新晶型及其制备方法和药用用途。 0010 本发明的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲 基 苯的晶型 III， 其 X 射线粉末衍射图中至少在 2q 值为 6.610.2、 3.920.2 和 19.680.2 处具。

15、有特征峰， 还可以包括位于 21.350.2, 10.460.2, 18.720.2， 20.000.2, 9.600.2, 4.900.2， 17.140.2, 11.620.2, 14.410.2， 17.500.2,6.130.2,21.890.2， 19.350.2， 9.860.2， 29.230.2 处的特征峰。 0011 1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯的晶型III 为辛醇溶剂合物。 0012 其中1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯的晶型 III 的辛醇溶剂合物中 , 辛醇和 1-(b-D-。

16、 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻 吩基甲基 苯的摩尔比为 0.5 ： 13 ： 1， 对晶型 III 进行核磁共振检测 , 结果为 ： 1H NMR(d6-DMS0,400MHz): 0.86(1.5H,t,J 8.0Hz), 1.25(5H,br), 1.36-1.43(1H,m), 2.26(3H,s), 3.13-3.28(4H,m), 3.37(1H,q,J 7.0 Hz), 3.44(1H,m), 3.69(1H,m), 3.96(1H,d,J 9.2Hz),4.10,4.15(each 1H,d,J 16.0Hz), 4.32(0.5H,t,J 。

17、5.2Hz), 4.44(1H,t,J 5.6Hz), 4.73(1H,d,J 6.0Hz), 4.92(2H,d,J 4.8Hz),6.80(1H,d, J=3.56Hz),7.11-7.16(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.28(1H,d,J 3.6Hz), 7.59(2H,dd,J 8.8,5.4Hz)， 从以上结果可知， 辛醇和 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基 )-2- 噻吩基甲基 苯的摩尔比为 0.5 ： 1 时最稳定。 0013 本发明的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲。

18、基 苯 的晶型 IV， 其 X 射线粉末衍射图中至少在 2q 值为 17.400.2、 15.350.2 和 14.910.2 处 具 有 特 征 峰， 还 可 以 包 括 位 于 31.720.2， 30.030.2， 28.040.2， 24.410.2， 23.470.2， 22.430.2， 20.570.2， 18.320.2， 16.180.2， 7.420.2， 10.260.2， 13.230.2 处的特征峰， 晶型 IV 为无水合物， 熔点在 120 摄氏度左右。 0014 医药组合物中包含 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩。

19、基 说 明 书 CN 103936726 A 5 4/9 页 6 甲基 苯的晶型 III 和晶型 IV 作为有效成分。 0015 制备 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯晶型 III 的方法， 在辛醇或含有辛醇的溶液中过饱和沉淀或重结晶制备晶型 III， 从粗产物、 无 定形或者其他晶型的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯溶液中， 通过加入反溶剂或者升温 - 降温的方法， 析出固体， 再经过固液分离后得到晶型 III。 0016 制备 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 。

20、甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶 型 IV 的方法， 其中一种方法为以 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻 吩基甲基 苯的晶型 III 为起始原料， 将晶型 III 中的辛醇脱去得到所述晶型 IV。 0017 制备 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶 型 IV 的另一种方法， 在过饱和的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻 吩基甲基 苯溶液中加入晶型 IV 的晶种， 通过沉淀或重结晶制备所述晶型 IV。 00。

21、18 本发明的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯 的晶型 III 或晶型 IV 与一种或多种抗糖尿病剂、 抗高血糖剂和 / 或其他疾病治疗剂组合使 用。 0019 本发明的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯 的晶型III或晶型IV及其医药组合物的用途 ： 用于治疗或延缓糖尿病、 糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病肾病变、 伤口愈合延迟、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高胰岛素血症、 高血脂症、 肥胖、 高甘油三酯血症、 X 症候群、 糖尿病的并发症、 动脉粥样硬化。

22、或者高血压、 减 重、 高尿酸血症。 0020 与现有技术相比本发明的有益效果为 ： 晶型 III 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲 基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的辛醇溶剂合物， 该溶剂合物本身就可以看 作是一种以晶型形式存在的药物组合物， 由于辛醇作为缝隙连接阻断剂本身具有降低糖 尿病并发症的作用， 如抗心肌细胞水肿肥大的药理作用和神经保护作用， 因此相比较于 1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯的其它晶型来说， 晶 型III在糖尿病治疗效果,尤其是在早期糖尿病患者心血管并发症的预防上具有更加明显 的作用效果。 。

23、0021 晶型 IV 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的无水合物晶型， 即晶格中除了药物分子外不包含其它的分子的晶型， 使得药物晶型更 加纯净， 在相同计量下减小化合物的质量， 比如说， 目前 FDA 批准临床上 1-(b-D- 吡喃葡糖 基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的半水合物晶型， 使用的计量为 300 mg， 如果以无水合物晶型代替半水合物晶型只需要 294 mg， 从而在一定程度上降低了制剂 中主要成分的含量， 降低制剂开发的难度。另外， 无水晶型相对之前发明的水合物晶型 ( 晶 。

24、型 I 和晶型 II) 在制备工艺上要相对简单， 因为水合物晶型在干燥过程中容易失水， 需要 再水合步骤， 以生成质量均一良好的水合物晶型， 或者在一定湿度条件下干燥除去有机溶 剂的残留， 这两种方式都需要严格的工艺条件控制， 较复杂， 而制备无水合物则干燥过程简 单， 不需要考虑含水量的问题， 因此在制备工艺方面， 无水合物相对水合物有明显优势。 附图说明 说 明 书 CN 103936726 A 6 5/9 页 7 0022 图1为本发明1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基 苯晶型 III 的 X 射线粉末衍射图， 纵轴表示峰强度 (cps)， 横轴。

25、表示衍射角 (2 ) ； 图 2 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯晶型 IV 的 X 射线粉末衍射图， 纵轴表示峰强度 (cps)， 横轴表示衍射角 (2 ) ； 图 3 为 现有技术中 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲 基 苯半水合物 （晶型 I） 的 X 射线粉末衍射图， 纵轴表示峰强度 (cps)， 横轴表示衍射角 (2 ) ； 图 4 为现有技术中 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲 基 苯晶型 II 的 X 射。

26、线粉末衍射图， 纵轴表示峰强度 (cps)， 横轴表示衍射角 (2 ) ； 图 5 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯无水合 物 （晶型 IV） 的 DSC 图， 纵轴表示热流 (mW)， 吸热峰向上， 横轴表示温度 ( C) ； 图 6 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯无水合 物 （晶型 IV） 的 TGA 图， 纵轴表示质量变化百分数 (%)， 横轴表示温度 ( C) ； 图 7 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2-。

27、 噻吩基甲基 苯无水合 物 （晶型 IV） 的 DVS 图， 纵轴表示质量变化百分数 (%)， 横轴表示目标相对湿度 (%) ； 图 8 为 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯无水合 物 （晶型 IV） 经过 DVS 测试前后， X 射线粉末衍射比较图， 上部为测试前样品， 下部为测试后 样品的 XRPD 图， 纵轴表示峰强度 (cps)， 横轴表示衍射角 (2 )。 具体实施方式 0023 下面结合附图和实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施 例用于说明本发明， 但并不用来限制本发明的范围。 0024 实施例 1。

28、 称取大约 10mg 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯加入玻璃瓶中， 室温条件下加入 0.4mL 正辛醇将样品溶解至清， 然后将样品放置在 5 条件下静置过夜 （12h） ， 析出得到固体， 将悬浊液置于过滤离心管中 , 4000rpm 离心过滤 3 分钟， 得到固体用 XRPD 按照本专利规定的方法进行晶型检测， 并用 1H 核磁检测辛醇和 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的摩尔比例。通过 XRPD 结果显示所得固体位为晶型 III， 辛醇与 1-(b-D- 吡喃葡糖基。

29、 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟 苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的摩尔比为 0.5:1。本专利中 X 射线粉末衍射， 操作和分析步骤 如下 ： 在 Cu K 辐射 （1.54 A） ， 以反射方式操作的 GADDS( 一般面积衍射检测器系统 ) CS 的Bruker D8 Discover X射线粉末衍射仪上采集X射线粉末衍射图， 管电压和电流量分别 设置为 40kV 和 40mA， 在 3.0至 40.0的 2 范围内扫描样品 180 秒的时间， 针对 2 表 示的峰位置， 使用刚玉标准品校准衍射仪， 通常是 20 -30的室温下实施所有分析， 使用 4.1.14T 版 WNT 软件的。

30、 GADDS， 采集和积分数据。使用具有 5.0.37 版 JADE XRD 衍射图处理 软件 （Materials Data, Inc） 评价衍射图。 0025 在 GADDS CS 的 Bruker D8 Discover X 射线粉末衍射仪上实施 X 射线衍射测量， 通常将样品平铺在单晶硅片上， 通过载玻片或等效物轻轻按压样品粉末， 以确保样品粉末 说 明 书 CN 103936726 A 7 6/9 页 8 保持平坦的表面和适当的高度， 然后将载有样品的单晶硅片放到 Bruker 仪器的支架上， 并 使用上文描述的仪器参数采集粉末 X 射线衍射图。由包括以下的多种因素产生与这类 X 射。

31、 线粉末衍射分析结果相关的测量差异 ： (a) 样品制备物 ( 例如样品高度 ) 中的误差， (b) 仪 器误差， (c) 校准差异， (d) 操作人员误差 ( 包括在测定峰位置时出现的误差 )， 和 (e) 物质 的性质 ( 例如优选的定向误差 )。校准误差和样品高度误差经常导致所有峰在相同方向中 的位移。当使用平的支架时， 样品高度的小差异将导致 XRPD 峰位置的大位移。系统研究显 示 1mm 的样品高度差异可以导致高至 1的 2 的峰位移。可以从 X 射线衍射图鉴定这些 位移， 并且可以通过针对所述位移进行补偿 (将系统校准因子用于所有峰位置值) 或再校 准仪器消除所述位移。 如上所述。

32、， 通过应用系统校准因子使峰位置一致， 可校正来自不同仪 器的测量误差。 0026 本发明制备的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲 基 苯的晶型 III， 其 X 射线粉末衍射图中在 2q 值为 6.610.2， 3.920.2， 19.680.2， 21.350.2, 10.460.2, 18.720.2， 20.000.2, 9.600.2,4.900.2,17.140.2 ,11.620.2,14.410.2,17.500.2,6.130.2,21.890.2， 19.350.2， 9.860.2， 29.230.2 处具有特征峰，。

33、 衍射图谱如图 1 所示， 晶型 III 的 XRPD 图的衍射峰列于下表 ： Position (2Theta)d-spacing() 3.9222.5 4.9018.0 6.1314.4 6.6113.4 7.8711.2 9.609.2 9.869.0 10.468.5 11.627.6 11.827.5 12.337.2 12.587.0 13.296.7 13.536.5 14.416.1 15.155.8 15.655.7 16.075.5 17.145.2 17.505.1 18.724.7 19.354.6 19.684.5 20.004.4 21.354.2 21.894.1。

34、 22.973.9 23.883.7 26.403.4 27.853.2 29.233.1 说 明 书 CN 103936726 A 8 7/9 页 9 30.722.9 31.302.9 33.702.7 34.522.6 38.812.3 39.042.3 晶型 III 为辛醇溶剂合物， 辛醇和 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯 基)-2-噻吩基甲基苯的摩尔比在0.5 ： 13 ： 1之间， 稳定性的情况下一般为摩尔比0.5:1。 对 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯与辛醇的溶剂合 物进行核磁共。

35、振检测 , 结果为 ： 1H NMR(d6-DMS0,400MHz): 0.86(1.5H,t,J 8.0Hz), 1.25(5H,br), 1.36-1.43(1H,m), 2.26(3H,s), 3.13-3.28(4H,m), 3.37(1H,q,J 7.0 Hz), 3.44(1H,m), 3.69(1H,m), 3.96(1H,d,J 9.2Hz),4.10,4.15(each 1H,d,J 16.0Hz), 4.32(0.5H,t,J 5.2Hz), 4.44(1H,t,J 5.6Hz), 4.73(1H,d,J 6.0Hz), 4.92(2H,d,J 4.8Hz),6.80(1H。

36、,d,J=3.56Hz),7.11-7.16(2H,m),7.18-7.25(3H,m),7.28 (1H,d,J3.6Hz), 7.59(2H,dd,J 8.8,5.4Hz)， 从以上结果可知， 辛醇与1-(b-D-吡喃 葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的摩尔比为 0. 5:1。 0027 实施例 2 称取大约10mg 1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯 加入玻璃瓶中， 室温条件下加入 0.5mL 的正辛醇将样品溶解至清， 然后逐渐添加 3.05mL 正 庚烷， 结晶析出固体， 将悬浊液置于过滤离心管中， 。

37、4000rpm 离心过滤 3 分钟， 得到固体用 实施例 1 中所述的 XRPD 方法进行检测， 为晶型 III。 0028 实施例 3 称取大约10mg 1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基苯 至加入玻璃瓶中， 室温条件下加入 0.5 mL 的正辛醇将样品溶解至清， 取反溶剂 3mL 至 20mL 玻璃瓶中， 将装有该化合物正辛醇溶液的 1.5mL 玻璃瓶放入 20mL 玻璃瓶中， 让反溶剂气体 扩散至样品溶液中， 将悬浊液置于过滤离心管中 , 4000rpm 离心过滤 3 分钟， 得到固体用 实施例1中所述的XRPD方法进行检测， 为晶型III。 此。

38、处， 反溶剂也可以用正己烷， 戊烷， 环 己烷， 甲苯， 正庚烷等。 0029 实施例 4 称取大约600 mg 1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基 苯晶型 III（为本发明实施例 13 任一项制备） 加入玻璃瓶中， 再加入 45 mL 正庚烷， 然后 将样品放置在 40条件下搅拌 24 小时后， 减压过滤得到固体， 再用正庚烷洗涤， 置于真空 干燥箱中， 室温真空 24 时小时， 得到固体用实施例 1 中所述的 XRPD 方法进行检测， 为晶型 IV。 0030 本发明制备的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-。

39、2- 噻吩基甲 基 苯的晶型 IV， 其 X 射线粉末衍射图中在 2q 值为 17.400.2， 15.350.2， 14.910.2， 31.720.2， 30.030.2， 28.040.2， 24.410.2， 23.470.2， 22.430.2， 20.570.2， 18.320.2， 16.180.2， 7.420.2， 10.260.2， 13.230.2 处的特征峰， 如图 2 所示， 晶 型 IV 的 XRPD 图的衍射峰列于下表 ： 说 明 书 CN 103936726 A 9 8/9 页 10 Position(2Theta)d-spacing() 7.4211.9 10。

40、.268.6 13.236.7 14.915.9 15.355.8 16.185.5 17.405.1 18.324.8 20.574.3 22.434.0 23.473.8 24.413.6 28.043.2 30.033.0 31.722.8 对实施例 4 中的晶型 IV 做差势扫描量热 （DSC） 分析， 操作和分析步骤如下 ： 在 Perkin-Elmer DSC 上进行差示扫描量热法 （DSC） 。 通过将 1-3 mg 的样品称量入 铝盘， 然后使用铝盖封盖。将制备好的样品放入仪器中分析。仪器条件为， 从 50 C 开始试 验， 并在氮气吹扫 （25 ml/min） 下， 以 10。

41、 C/ 每分钟将样品加热至 180 C。仪器采集的数 据用 Data Analysis（版本 : 10.1.0.0412） 软件分析处理。 0031 在NETZSCH TG 仪器上进行热重 （TGA） 分析方法。 通过将1-3 mg的样品加入Al2O3 坩埚， 放入仪器中分析。 仪器条件为， 从 30 C 开始试验， 并在氮气吹扫 （25 ml/min） 下， 以 10 C/ 每分钟将样品加热至 400 C。 0032 动态蒸气吸收 （DVS) 分析在表面测量系统 （SMS) DVS Intrinsic 吸湿分析仪上进 行。所述仪器通过 SMS Analysis Suite 软件 (DVS-I。

42、ntrinsic Control vl. 0. 0. 30) 来控制。使用 Microsoft Excel 2007 及 DVS Standard Analysis Suite 对数据进行分 析。将样品温度保持在 25 C 且样品湿度如下得到 ： 以 200ml/min 的总流速对氮气湿气流 和氮气干气流进行混合。相对湿度使用位于样品附近的经校正的 Rotronic 探头 （动态范围 为 1-100% 相对湿度 （RH) 来测量。不断通过微量天平 （准确度为士 0.005mg) 对作为 RH 函数的样品重量变化进行监测。通常， 在分析前进行 XRPD。然后在环境条件下将 3-10mg 样 品置。

43、于经称皮重的不锈钢网篮中。在 40% 相对湿度下开始 ： ( 典型的室内条件） 负载和卸载 样品并历时 2 个周期使样品经受渐进性 DVS 方案， 其中使用下表中示出的参数。由该数据 计算 DVS 等温线且在分析后进行最终的 XRPD 以检查固态形式的变化。 参数设置 吸附 - 周期 1（%R.H.）40-90 脱吸附 - 周期 1（%R.H.）90-0 吸附 - 周期 2（%R.H.）0-90 脱吸附 - 周期 2（%R.H.）90-0 步长 （%R.H.）0.02 dmdt（%min-1）5 样品温度 (0C)25 0033 晶型 IV 在 120 摄氏度左右熔融放热， 熔点为 122.7。

44、 摄氏度 （峰值） ， 如图 5 所示。 晶型 IV 在熔融前 （120 摄氏度前） ， 加热失重仅为 0.9 %， 证明晶型 IV 为无水合物， 如图 6 所 示。晶型 IV 的吸湿性和对湿度的物理稳定性通过动态水分吸附仪 （DVS） 来考察。结果显示 说 明 书 CN 103936726 A 10 9/9 页 11 在 80% 的相对湿度下， 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯的晶型 IV 吸湿为 0.56%, 说明晶型 IV 只具有轻微的吸湿性， 利于药学开发。另外， 吸附 和脱吸附过程是可逆的， 并且吸附和脱吸附曲线没有形成回。

45、滞环， 如图 7 所示， 说明即使在 高湿度的情况下， 没有产生水合物。 动态水分吸附试验前后， 晶型 IV 没有发生变化， 如图 8 所示， 也说明晶型 IV 在高湿度环境下也具有良好的物理稳定性。 0034 本发明制备的1-(b-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基 苯的晶型III或晶型IV及其医药组合物可以用于以下用途 ： 治疗、 预防或缓解糖尿病 （I型 与 II 型糖尿病等） 、 糖尿病并发症 （如糖尿病视网膜病变、 糖尿病神经病变、 糖尿病肾病变） 、 餐后高血糖症、 延迟性伤口愈合、 胰岛素阻抗性、 高血糖症、 高胰岛素血症、 脂肪酸血中浓度 升高、。

46、 甘油的血肿浓度升高、 高血脂症、 肥胖、 高甘油三酯症、 X 症候群、 动脉粥样硬化症或高 血压的进展或发病， 还可以用于治疗高尿酸血症。 0035 本发明制备的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲 基 苯的晶型 III 或晶型 IV 及可药用的辅料或载体可以口服或非肠道给药， 并以其它适当 的医药制剂形式使用。 对于口服给药的适当的固体剂型包含， 例如片剂、 颗粒剂、 胶囊、 粉剂 或固体分散体等， 对于口服给药的适当液体剂型包括口服溶液、 混悬剂、 乳剂等。对于非肠 道给药的适当制剂包含， 例如栓剂、 注射剂、 静脉输液剂、 皮下植入。

47、剂及吸入制剂。 本发明的 1-(b-D- 吡喃葡糖基 )-4- 甲基 -3-5-(4- 氟苯基 )-2- 噻吩基甲基 苯晶型 III 具有作为 钠依赖葡萄糖转移抑制剂的活性， 并显示极佳的降血糖效果。 0036 若需要时， 本发明晶型可与一种或多种的其它抗糖尿病剂、 抗高血糖剂、 和 / 或其 他疾病治疗剂组合使用。 本发明化合物与该其他治疗剂可以相同剂型或分开的口服剂型或 注射给药。 0037 该治疗剂的剂量可依照， 例如年龄、 体重、 患病症状、 给药途径、 与剂量形式而不 同。人给药剂量约， 约 0.01 毫克 / 天 / 千克体重至 100 毫克 / 天 / 千克体重。 0038 该医。

48、药组合物可以应用在哺乳类， 包含人类、 猿、 狗， 以例如片剂、 胶囊、 颗粒， 或非 肠道给药的注射剂性、 或鼻内给药、 或皮肤贴剂的剂型形式。 0039 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和变型， 这些改进和变型 也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103936726 A 11 1/4 页 12 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103936726 A 12 2/4 页 13 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103936726 A 13 3/4 页 14 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103936726 A 14 4/4 页 15 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 103936726 A 15 。