具有提高的溶解度特征的药物组合物.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103140215 A (43)申请公布日 2013.06.05 CN 103140215 A *CN103140215A* (21)申请号 201180035041.9 (22)申请日 2011.07.20 61/366,328 2010.07.21 US A61K 9/00(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/32(2006.01) (71)申请人 爱尔康研究有限公司 地址 美国得克萨斯州 (72)发明人 马苏德A超函 马莱戈斯 韦斯利维新韩 林威宇 文森特努耶恩 (74)专利代理机构 北京英赛嘉华知识产权代理 有限责任公司 。

2、11204 代理人 王达佐 阴亮 (54) 发明名称 具有提高的溶解度特征的药物组合物 (57) 摘要 公开了包含相对高浓度的提高溶解度的聚合 物提高溶解度的聚合物 ( 例如， 聚醚聚合物、 聚乙 烯聚合物或其组合 ) 用于提供提高的一种或多种 治疗剂的溶解度的药物组合物， 特别是眼用组合 物。 在优选的实施方案中， 所述组合物是包含相对 高浓度的提高溶解度的聚合物 ( 例如， 聚醚聚合 物、 聚乙烯聚合物或其组合 ) 用于提供提高的一 种或多种治疗剂的溶解度的多剂量局部含水眼用 组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.01.16 (86)PCT申请的申请数据。

3、 PCT/US2011/044596 2011.07.20 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/012476 EN 2012.01.26 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书13页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103140215 A CN 103140215 A *CN103140215A* 1/1 页 2 1. 多剂量含水药物组合物， 其包含 ： 在水中溶解度相对低的治疗剂， 其中所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的浓度比所 述治疗剂以最大溶解度单独在水中的。

4、所述治疗剂浓度大至少 100% ； 提高溶解度的聚合物， 其以至少 5w/v% 但不大于 50w/v% 的浓度存在于所述组合物中， 其中所述提高溶解度的聚合物选自聚醚聚合物、 聚乙烯聚合物或其组合 ； 以及 至少 50w/v% 的水。 2. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇。 3. 如权利要求 1 所述的组合物， 其中所述提高溶解度的聚合物包含至少 90% 重量比的 聚乙二醇。 4.如权利要求2或3所述的组合物， 其中所述聚乙二醇的数均分子量为至少4000但不 大于 8000。 5. 如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物， 其中所述治疗剂溶解在所述组合。

5、物 中的浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度至少大 200%。 6. 如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物， 其还包含选自抗氧化剂、 还原剂或 其组合的稳定剂。 7. 如权利要求 6 所述的组合物， 其中所述稳定剂选自硫代硫酸钠、 硼氢化钠、 丙酮酸钠 及其组合。 8. 如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物， 其中所述组合物满足欧洲药典 A、 欧洲药典 B 或二者。 9. 如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物， 其中所述组合物是置于滴眼器内的 多剂量眼用组合物。 10. 如前述权利要求中任一权利要求所述的组合物， 其中所述组合物的重量摩尔渗透 浓度为至少 200 。

6、毫渗摩尔每千克 (mOsm/kg) 但不大于 400mOsm/kg。 11. 多剂量含水眼用组合物， 其包含 ： 在水中溶解度相对低的治疗剂， 其中所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的浓度比所 述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度大至少 150% ； 提高溶解度的聚合物， 其以至少10w/v%但不大于50w/v%的浓度存在于所述组合物中， 其中所述提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇并且所述聚乙二醇的数均分子量为至少 5000 但不大于 7000 ； 抗氧化剂或还原剂， 其选自丙酮酸钠、 硼氢化钠和硫代硫酸钠的 ； 以及 至少 50w/v% 的水。 12. 如权利要求 11 所述的组合物， 。

7、其中所述组合物置于滴眼器内。 13. 如权利要求 11 或 12 所述的组合物， 其中所述组合物满足欧洲药典 A、 欧洲药典 B 或二者。 14. 向眼睛给予眼用组合物的方法， 其包括 ： 将权利要求 11 或 12 所述的组合物应用于眼球表面。 15. 向眼睛给予眼用组合物的方法， 其包括 ： 将权利要求 12 所述的组合物从滴眼器以一种或多种滴眼剂应用于眼球表面。 权 利 要 求 书 CN 103140215 A 2 1/13 页 3 具有提高的溶解度特征的药物组合物 0001 相关申请的引用 0002 本申请要求基于 2010 年 6 月 21 日提交的第 61/366,328 号美国临。

8、时专利申请的 优先权。 0003 发明技术领域 0004 本发明涉及包含相对高浓度的提高溶解度的聚合物 ( 例如， 聚醚聚合物、 聚乙烯 聚合物或其组合 ) 用于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的药物组合物 ( 例如， 眼用 组合物)。 更具体地， 本发明涉及包含相对高浓度的诸如聚乙二醇的提高溶解度的聚合物用 于提供提高的一种或多种治疗剂的溶解度的多剂量局部含水眼用组合物。 0005 发明背景 0006 通常， 在水中表现出低的溶解度的治疗剂对制药工业而言是存在问题的， 尤其当 形成含水眼用组合物时。 能被溶于含水组合物的治疗剂的浓度能至少部分决定组合物在提 供期望的治疗效果方面的能力。因此。

9、， 能被溶解的治疗剂的量还能至少部分决定眼用组合 物或其它药物组合物的给药量和 / 或频率。 0007 因为向眼睛递送组合物相对不方便， 特别期望保持眼用组合物相对低的给药频 率。例如， 眼用组合物 ( 例如， 眼药水 ) 的局部应用难于给予， 特别对于老年人， 其原因是它 们常要求高度的手灵巧度并且还因为难于确定眼药水是否完全递送至眼角膜。 如果这样的 给药必须在公共场所中发生则这种局部应用还能引发对于个体给药不期望的关注或者可 能要求个体从活动中花费时间寻找私人场所以提供给药。因此， 包含较高溶解浓度的治疗 剂的组合物的低频率给药常为优选的。 0008 能简单地通过向眼用组合物提供许多已知。

10、表面活性剂或提高溶解度的试剂之一 以允许足够浓度的治疗剂在其中溶解从而解决许多溶解度问题。 然而， 治疗剂的类型、 治疗 剂的期望浓度或其它因素能产生不能简单地通过使用表面活性剂解决的溶解度问题或者 它们可能需要使用不期望高浓度的表面活性剂。 寻找这类溶解度问题的解决方案可能存在 严峻的问题。 0009 对于眼用和其它药物组合物， 组合物的配方设计者不仅需要解决溶解度问题， 而 且通常还需要解决可能试图导致提高治疗剂浓度的许多其它问题。作为一个实例， 当使用 高浓度的治疗剂时治疗剂的稳定性可能变得更严重。 大量的不稳定治疗剂通常导致大量不 期望的降解产物。作为另一实例， 使用大量的溶解度试剂 。

11、(solubility agent) 可能引起与 水相的不相容性从而导致不稳定产物。此外并且尤其对于眼用组合物， 使用大量的溶解度 试剂可能产生刺激眼睛的滴眼液。 0010 鉴于以上情况， 特别期望提供允许相对不溶的治疗剂较高浓度的溶解度同时避免 通常与这种努力有关的其它缺点的药物组合物， 特别是眼用组合物。 0011 发明概述 0012 因此， 本发明涉及包含治疗剂、 提高溶解度的聚合物和水的多剂量含水药物组合 物。该治疗剂通常在水中表现出相对低的溶解度。所述治疗剂存在并溶于所述组合物中的 浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度大至少100%。 提高溶解度的 说 明 书 CN。

12、 103140215 A 3 2/13 页 4 聚合物以至少 5w/v% 但不大于 50w/v% 的浓度存在于组合物中。提高溶解度的聚合物通常 选自聚醚聚合物、 聚乙烯聚合物或其组合。组合物还通常包含至少 50w/v% 的水和优选足够 量的水以达到治疗剂和 / 或提高溶解度的聚合物的期望浓度。 0013 在优选的实施方案中， 提高溶解度的聚合物包含聚乙二醇并且优选包含至少 90% 重量比的聚乙二醇。当包含聚乙二醇时， 优选具有至少 4000 但不大于 8000 的数均分子量 且甚至更优选具有至少 5000 但不大于 7000 的数均分子量。 0014 优选的治疗剂是抗过敏药物。非常优选的治疗剂。

13、是奥洛他定。 0015 组合物可能还包含选自抗氧化剂、 还原剂或其组合的稳定剂。优选的稳定剂能选 自硫代硫酸钠、 硼氢化钠、 丙酮酸钠及其组合。 0016 在非常优选的实施方案中， 组合物为多剂量眼用组合物。 因此， 可将组合物置于滴 眼器内。 0017 本发明还涉及向眼睛给予眼用组合物的方法。 所述方法通常包括将上述组合物应 用于眼球表面。更优选地， 所述方法包括将上述组合物从滴眼器以一种或多种滴眼剂应用 于眼球表面。 0018 附图简述 0019 图 1 是显示根据本发明的方面相对于不同分子量的聚乙二醇的浓度的奥洛他定 的溶解度的曲线图。 0020 发明详述 0021 本发明旨在提供具有相。

14、对高浓度的治疗剂和相对高浓度的聚合的溶解度提高剂 的药物组合物同时避免另外通常由如此高的浓度导致的问题。 组合物可为耳用组合物或鼻 用组合物 ； 然而， 其优选为眼用组合物。该治疗剂通常为在水中具有相对低的溶解度的试 剂， 特别是在生理pH下， 其对于本发明被认为是6.5至7.5。 本发明还可提供提高的稳定性 的治疗剂。 0022 除非另外规定， 针对本发明的眼用组合物的成分提供的百分比为重量 / 体积 (w/ v) 百分比。 0023 本发明的治疗剂能包含一种或多种不同的化学实体。此外， 本发明的治疗剂通常 是在水中表现出相对低的溶解度的治疗剂。因此， 治疗剂通常具有大于 0.1， 更优选大。

15、于 0.4， 更优选大于 0.6 且甚至可能大于 1.0 或甚至大于 1.5 的 log D。 0024 如本文使用的， log D 是在各个两相， 辛醇相和水相中所有形式的治疗剂 ( 电离的 加未电离的 ) 浓度的比例总和。为了测定分配系数， 将水相的 pH 缓冲至 7.4 使得 pH 不因 化合物的引入而显著变动。 将在一种溶剂中溶质各种形式的浓度的总和与它在其它溶剂中 的形式的浓度的总和的比值的对数称为 Log D ： 0025 log Doct/wat=log( 溶质 辛醇/( 溶质 电离水+ 溶质 中性水) 0026 可能适用于本发明组合物的试剂包括抗 -VEGF 抗体 ( 即， 贝。

16、伐单抗或兰尼单抗 ) ； VEGF trap ； siRNA 分子或其混合物， 以表 1 中具有小于 200nM 的 IC50值的酪氨酸激酶受体 中的至少两种为靶向 ； 糖皮质激素 ( 即， 地塞米松、 氟米龙、 甲羟松、 倍他米松、 去炎松、 曲安 奈德、 强的松、 泼尼松龙、 氢化可的松、 利美索龙及其药物可接受的盐， 泼尼卡酯、 地夫可特、 卤米松、 替可的松、 泼尼立定 (21- 二乙基氨基乙酸酯 )、 泼尼松龙戊酸酯、 帕拉米松、 甲基强 的松龙、 甲泼尼松、 马泼尼酮、 异氟泼尼松、 醋酸卤泼尼松、 哈西奈德、 福莫可他、 氟氢缩松、 说 明 书 CN 103140215 A 4 。

17、3/13 页 5 氟泼尼龙、 醋酸氟泼尼定、 醋酸氟培龙、 氟可龙、 氟可丁丁酯、 醋酸氟轻松、 氟轻松、 氟尼缩 松、 氟甲松、 氟氢可的松、 fluclorinide、 甘草次酸、 二氟泼尼酯、 二氟可龙、 双醋二氟拉松、 去羟米松 ( 去羟米松 (desoxymethasone)、 地奈德、 地西龙、 可的伐唑、 皮质酮、 可的松、 氯 泼尼醇、 氯可托龙、 氯倍他松、 氯倍他索、 氯泼尼松、 咖啡醇、 布地奈德、 倍氯米松、 安西奈德、 别孕烷缩丙酮、 阿氯米松、 21- 乙酰氧孕烯醇酮、 曲拉缩松、 醋酸二氟拉松、 脱酰可的伐唑、 RU-26988、 布地奈德和脱酰可的伐唑氧杂环丁烷。

18、酮 ) ； 萘并氢醌抗生素 ( 即， 利福霉素 )。 0027 在非常优选的实施方案中， 治疗剂包含肥大细胞稳定剂、 抗组胺剂或二者的眼用 抗过敏药物。最优选的抗过敏药物是奥洛他定， 如本文所指的其包含诸如奥洛他定的盐的 具有奥洛他定的任何化学实体。特别优选的是奥洛他定盐酸盐。因此， 在优选的实施方案 中， 治疗剂基本上由或完全由奥洛他定组成。发现本发明特别适用于形成具有高浓度的眼 用抗过敏药物的组合物。 这种组合物是特别期望的， 这是因为， 当以相对高的浓度每日给药 一次时， 这类药物特别是奥洛他定对眼睛过敏能表现出早期和晚期功效。 0028 治疗剂通常以至少0.1w/v%， 更通常至少0.。

19、25w/v%， 仍更通常至少0.3w/v%且甚至 可能至少 0.35w/v% 或甚至至少 0.5w/v% 的溶解浓度存在于组合物中。治疗剂还通常以不 大于 4.0w/v% 且更通常不大于 2.0w/v% 的溶解浓度存在于组合物中。如本文使用的， 溶解 浓度是指组合物中实际上溶解的药物的浓度。对于治疗剂来说， 其存在并溶于组合物中的 浓度比所述治疗剂以最大溶解度单独在水中的所述治疗剂浓度还典型地大至少 50%， 更通 常大至少 100% 且甚至更通常大至少 150% 或甚至 200%。因此， 对于单独在纯净水中的溶解 的试剂的最大浓度为 1.0w/v% 的试剂来说， 当在纯净水中使本发明的组合物。

20、达到与包含最 大浓度的溶解试剂的溶液相同的 pH( 例如， 通过使用 HCl 或 NaOH) 时， 所述试剂存在于本发 明的组合物中溶解的浓度能至少大 50%( 即， 1.5w/v% 或更高 ) 或至少大 100%( 即， 2.0w/v% 或更多 ) 或至少大 200%( 即， 3.0w/v% 或更多 )。通常， 在 7.0 的 pH 值、 环境压力和 25 C 的温度下， 本发明的治疗剂在水中的溶解度为不大于约 0.5%， 更通常不大于约 0.3% 且甚至 可能不大于约 0.22% 或甚至不大于约 0.2%。 0029 提高溶解度的聚合试剂能包含一种、 两种或更多聚合物。 聚乙烯聚合物、 聚。

21、醚聚合 物或其组合特别适用于本发明。 在相对高的浓度下， 这些聚合物能显著有助于溶解治疗剂。 提高溶解度的聚合试剂可由或基本上由聚乙烯聚合物组成但优选包含大量的聚醚聚合物。 在一个优选的实施方案中， 提高溶解度的聚合试剂由或基本上由聚醚聚合物组成。 0030 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 是特别优选的聚乙烯聚合物。PVP 能有助于溶解治疗剂和 / 或稳定治疗剂， 特别当治疗剂在奥洛他定中时。因此， 本发明组合物的聚乙烯聚合物能由 或基本上由 PVP 组成。聚乙烯吡咯烷酮是已知的聚合物并可以不同等级和许多分子量而从 各种来源商购。例如， 可从国际特种产品 (Wayne,N.J.) 获得许多等级的聚。

22、乙烯吡咯烷酮 ： C-15( 重均 MW=8K)、 K-26/28( 重均 MW=30K)、 K-29/32( 重均 MW=58K)、 K-30( 重 均 MW=50K) 和 K-90( 重均 MW=1300K)。此外， 可从 BASF 公司以 Kollidon 商标名称获得聚 乙烯吡咯烷酮。如本文使用的，“聚乙烯吡咯烷酮” 包括乙烯基吡咯烷酮的均聚物以及乙烯 基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。乙烯基吡咯烷酮 - 醋酸乙烯酯共聚物称为 “共聚维酮 (copovidone)” 并可从 BASF 公司以 Kollidon VA64 形式商购。本发明组合物中包含的聚 乙烯吡咯烷酮成分具有 5000-1。

23、,600,000 的重均分子量。最优选的是具有 50,000-60,000 的重均分子量的聚乙烯吡咯烷酮。通常， 本发明组合物中包含的聚乙烯吡咯烷酮的量为 说 明 书 CN 103140215 A 5 4/13 页 6 0.1%-3%， 优选为 0.2%-2% 且最优选为 1.5%-2%。有利地， PVP 能对治疗剂具有稳定作用以及 增溶作用。这对奥洛他定的情况特别明显。 0031 聚乙二醇 (PEG) 对于本发明是特别优选的聚醚聚合物。因此， 本发明组合物的聚 醚聚合物能由或基本上由 PEG 组成。与 PVP 相同， PEG 是可从许多不同来源获得的已知聚 合物并能具有许多不同的分子量。 如。

24、本文使用的， 聚乙二醇能包括PEG的均聚物和包含PEG 的共聚物。在优选的实施方案中， PEG 是至少 90% 重量比， 更通常至少 97% 重量比且甚至可 能全部是 PEG 的均聚物。组合物中 PEG 的浓度通常为至少 5w/v%， 更通常至少 10w/v%， 甚至 更通常至少 15w/v% 且甚至可能至少 20w/v% 或甚至至少 25w/v%。组合物中 PEG 的浓度通常 不大于 50w/v% 且甚至更通常不大于 40w/v% 或甚至不大于 30w/v%。已经发现， 由于在组合 物中能使用相对大的浓度的 PEG， 因此所述 PEG 的分子量在制备期望的眼用组合物中能为 非常重要的。如果 。

25、PEG 的分子量太低， 则 PEG 的相对高的浓度能提高组合物的重量摩尔渗 透浓度达到能刺激眼睛的水平。因此， PEG 的分子量通常为至少 1000， 更通常至少 3000 且 甚至更通常至少4000或甚至至少5000。 如果PEG的分子量太高， 则组合物可能变得太粘并 且不易于分散。因此， PEG 的分子量通常不大于 12000， 更通常不大于 9000 且仍更通常不大 于 8000 或甚至不大于 7000。如本文使用的， PEG 的分子量被认为是数均分子量。有利地， 已经发现， 能使用相对高的量的 PEG 而不牺牲舒适度， 特别是眼睛舒适度。 0032 尽管不需要另外具体规定， 但根据组合。

26、物中的治疗剂， 对于本发明的眼用组合物， 其优选包含稳定剂。 能包含本领域已知的许多稳定剂。 合适的实例包括但不限于抗氧化剂、 还原剂、 氧化剂、 自由基清除剂、 其任何组合等。通常， 当使用时， 根据其类型稳定剂能以至 少0.0001w/v%且最优选至少0.001w/v%且甚至可能至少0.1w/v%但通常不大于10w/v%， 更 通常不大于 1w/v% 且甚至可能不大于 0.5w/v% 的浓度存在于组合物中。 0033 当结合本发明使用时， 除了上述稳定剂之外或作为上述稳定剂的替代， 发现其它 稳定剂与奥洛他定一起特别有用。通常那些稳定剂为抗氧化剂或还原剂。用于结合奥洛他 定试剂的非常优选的。

27、抗氧化剂的实例为硫代硫酸钠、 丙酮酸钠或其组合。适用于结合奥洛 他定的合适的还原剂的实例为硼氢化钠。 还预期的是根据本发明可以使用这些指定抗氧化 剂或指定还原剂的任何组合。 尽管发现这些特殊的抗氧化剂和还原剂特别适用于结合奥洛 他定， 但预期还可结合其它治疗剂使用它们。当将抗氧化剂、 还原剂或其组合用作稳定剂 时， 稳定剂能以至少 0.0001w/v% 且更优选至少 0.005w/v% 且甚至可能至少 0.01w/v% 但通 常不大于 1w/v%， 更通常不大于 0.1w/v% 且甚至可能不大于 0.05w/v% 的浓度存在于组合物 中。 0034 对于局部应用， 本发明的组合物通常包含抗菌剂。

28、。潜在的抗菌剂包括但不限于过 氧化氢、 诸如苯扎氯铵的含氯的防腐剂、 双胍类、 聚合季铵化合物或其它。 0035 本发明的组合物和/或载体载体还能包含诸如硼酸盐/多元醇复合体系的抗菌缓 冲体系。潜在合适体系的实例在第 6,143,799 号美国专利中进行讨论， 其通过引用并入本 文用于所有目的。 0036 如本文使用的， 术语 “硼酸盐” 应该是指硼酸、 硼酸的盐、 硼酸盐衍生物和其它药物 可接受的硼酸盐或其组合。 最合适的是 ： 硼酸、 硼酸钠、 硼酸钾、 硼酸钙、 硼酸镁、 硼酸锰及其 它这类硼酸盐。 硼酸盐与诸如丙三醇、 丙二醇、 山梨醇和甘露醇的多元醇相互作用以形成硼 酸盐多元醇复合物。

29、。 这类复合物的类型和比例取决于彼此不处于反式构型的邻近碳原子上 说 明 书 CN 103140215 A 6 5/13 页 7 的多元醇的 OH 基团的数量。应当理解， 成分多元醇和硼酸盐的重量 / 体积百分比包括不论 是否作为复合物部分的那些量。 0037 如本文使用的， 术语 “多元醇” 包括在两个彼此不处于反式构型的邻近碳原子的各 自上具有至少一个羟基的任何化合物。多元醇能为线性或环状的、 取代或未取代的或其混 合物， 只要生成的复合物可溶于水并且为药物可接受的。 这种化合物的实例包括 ： 糖、 糖醇、 糖酸和糖醛酸。 优选的多元醇为糖、 糖醇和糖酸， 包括但不限于 ： 甘露醇、 丙三。

30、醇、 木糖醇、 山 梨醇和丙二醇。在一个实施方案中， 硼酸盐 / 多元醇体系的多元醇为至少 70% 重量比， 更特 别为至少 90% 重量比， 基本上全部或全部是甘露醇、 山梨醇或其组合。 0038 当使用时， 硼酸盐/多元醇复合物抗菌缓冲体系(即， 添加至多元醇的浓度的硼酸 盐的浓度)通常为组合物、 载体或二者的至少0.03w/v%， 更通常至少0.2w/v%且甚至可能至 少 0.5w/v%。当使用时， 硼酸盐 / 多元醇复合物抗菌缓冲体系通常小于载体、 组合物或二者 的 5.0w/v%， 更通常小于 2.0w/v% 且甚至可能小于 1.1w/v%。 0039 通常以无菌水溶液形式配制本发明。

31、的组合物。 还配制本发明的组合物以与眼睛和 / 或预采用该组合物进行治疗的其它组织相容。配制意图直接应用于眼睛的眼用组合物以 具有与眼睛相容的 pH 值和重量摩尔渗透浓度。还预期组合物能为悬浮液或其它类型的溶 液。此外， 能在滴眼器内包含意图直接应用于眼睛的眼用组合物以便每次给药使用可向眼 球表面应用一滴或多滴。 0040 组合物通常具有 4 至 9， 优选 5.5 至 8.5， 且最优选 5.5 至 8.0 的 pH 值。特别期 望的 pH 值范围为 6.0 至 7.8 且更具体为 6.2 至 7.7。当使用布氏粘度计 CPE-5260rpm 和 25C的温度测量组合物的粘度时， 组合物还具。

32、有通常不大于150cps， 更通常不大于80cps 且甚至更通常不大于70cps的粘度。 此外， 组合物通常具有至少200毫渗摩尔每千克(mOsm/ kg)， 更通常至少 250mOsm/kg 且甚至更通常至少 275mOsm/kg 但通常不大于 400mOsm/kg， 更 通常不大于 350mOsm/kg 且甚至更通常不大于 mOsm/kg 的重量摩尔渗透浓度。 0041 除了上述成分之外， 预期的是可在本发明的组合物或载体中使用多种另外的或替 代的成分。可包含其它另外的治疗剂、 抗菌剂、 悬浮剂等。可能用于组合物或载体的其它示 例性成分包括但不限于渗透剂、 缓冲剂、 抗氧化剂及其组合等。水。

33、将构成大部分的水溶液， 例如从下列实施例中其变得明显。盐酸、 氢氧化钠或其它酸或碱可用于调节 pH。 0042 对于本发明的组合物或载体通常优选的是具有足够的抗菌活性以使它们满足某 些防腐功效要求， 特别是 USP 防腐功效要求和 / 或欧洲 0043 药典 B 和 / 或欧洲药典 A。 0044 在下列表中阐述美国和其它国家 / 地区中的多剂量眼用溶液的防腐功效标准 ： 0045 防腐功效试验 (“PET” ) 标准 0046 ( 微生物接种体随时间的 Log 级减少 0047 说 明 书 CN 103140215 A 7 6/13 页 8 0048 1 在欧洲药典 “A” 和 “B” 中有。

34、两个防腐功效标准。 0049 USP27 的上面提及的标准基本上与 USP， 特别是 USP24、 USP25 和 USP26 的现有版本 中阐述的要求相同。 0050 提供下列实施例以进一步说明本发明的各个方面， 但不意图在任何方面限制本发 明的范围。 实施例 0051 下列表 1 显示 PEG6000 溶解奥洛他定的能力。 0052 0053 0054 a 在 5mM 十二水合磷酸钠中制备的。最终 pH7.2 0055 表 I 0056 从表 1 和图 1 能够看出， 奥洛他定的溶解度相对于 PEG6000 的浓度基本上是线性 的。 0057 下列表 2 显示 PVP 溶解奥洛他定的能力。。

35、 0058 说 明 书 CN 103140215 A 8 7/13 页 9 0059 a 在硼酸盐 / 甘露醇缓冲液中制备的。最终 pH7.4 0060 NT ： 没有检测 0061 表 II 0062 下列表 3 显示 PEG6000 和 PVP 的组合溶解奥洛他定的能力。 0063 0064 a 在硼酸盐 / 甘露醇缓冲液中制备的。最终 pH7.4 0065 表 III 0066 下列表4显示包含PEG6000和表面活性剂以及特别是基于氧化乙烯和氧化丙烯的 四功能嵌段共聚物的组合物。 0067 0068 0069 表 IV 0070 表 4 的配方显示动物模型中的早期和晚期功效。如下文进一。

36、步详述的， 当局部给 予眼睛时还测定这些配方为舒适的。 0071 下列表5至7例示了适用于本发明的组合物的实例并且显示适用于本发明的成分 的范围。除非另外具体规定， 这些范围为示例性的并且不意图为限制性的。 0072 说 明 书 CN 103140215 A 9 8/13 页 10 组分量 (%w/v) 活性成分0.001-1 PEG( 10000)10-50 Tetronic13040-1 硼酸0.2-0.5 甘露醇0.3-1.5 苯扎氯铵0.005-0.01 氢氧化钠 / 盐酸 q.s. 至 pH7.2 纯净水q.s. 至 100 0073 表 V 0074 组分量 (%w/v) 活性成分。

37、0.001-1 聚维酮10-50 Tetronic13040-1 硼酸0.2-0.5 甘露醇0.2-0.5 苯扎氯铵0.005-0.01 氢氧化钠 / 盐酸 q.s. 至 pH7.2 纯净水q.s. 至 100 0075 表 VI 0076 组分量 (%w/v) 活性成分0.001-1 PEG( 10000)10-50 说 明 书 CN 103140215 A 10 9/13 页 11 硼酸0.2-0.5 甘露醇0.3-1.5 丙二醇0.5-1 聚季铵盐 (Polyquad)0.001 氢氧化钠 / 盐酸q.s. 至 pH7.2 纯净水q.s. 至 100 0077 表 VII 0078 下列。

38、表 8 提供了与市售的每日一次的奥洛他定配方相比的 PEG-6000 奥洛他定配 方的舒适性和刺激性数据。 0079 0080 A ： 三只兔子 / 组的平均得分 ； B ： 总舒适得分 = 第一舒适 + 最后舒适 ； C ： 在生物显 微镜检验过程中对于光反射、 闪光、 虹膜炎、 角膜混浊、 荧光强度和荧光区没有记录研究发 现 ； D ： 结膜刺激 =( 充血 )+(7* 肿胀 )+( 放电 /2)。* 记分一个或两个兔子三次 ( 眼睛完全 关闭 ) 0081 表 VIII 0082 由表 8 能够看出， 本发明的配方能提供高度的舒适性同时递送高浓度的治疗剂， 特别是奥洛他定。 0083 下。

39、列表 9 和 10 显示能通过苯扎氯铵或通过聚季铵盐 -1(polyquaternium-1) 来对 本发明的高浓度的奥洛他定 (0.5%) 配方进行防腐。下面提供相同的奥洛他定配方的 PET 说 明 书 CN 103140215 A 11 10/13 页 12 结果。 0084 0085 表 IX 0086 0087 说 明 书 CN 103140215 A 12 11/13 页 13 0088 表 X 0089 表 11 显示本发明的两种组合物、 包含高浓度的奥洛他定的组合物、 用于稳定组合 物特别是奥洛他定的高浓度的 PEG-6000 和丙酮酸钠。 0090 0091 表 XI 0092。

40、 表 12 和 13 表示本发明的组合物相对于代表市售产品的组合物 D 的稳定性研究。 0093 0094 说 明 书 CN 103140215 A 13 12/13 页 14 0095 * 除了 D 之外的所有配方均包含 0.5% 硼酸盐和 0.25% 甘露醇并且使用 NaOH/HCl 将 pH 调整至 7.4。 0096 * 将 20%PVP K29-32 水溶液调整至 pH11.5 并在 70 C-75 C 下的水浴中加热 50 分钟。 0097 ST= 硫代硫酸钠 ； SB= 硼氢化钠 ； SP= 丙酮酸钠 0098 表 XII 0099 0100 说 明 书 CN 103140215 A 14 13/13 页 15 0101 表 XIII 0102 能够看出， 表 13 显示当在压力条件 ( 即， 高温 ) 下储存那些组合物时表 12 的组合 物中的杂质和 N- 氧化物的浓度。 说 明 书 CN 103140215 A 15 1/1 页 16 图 1 说 明 书 附 图 CN 103140215 A 16 。