一种用于治疗猪呼吸道感染疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102920701 A (43)申请公布日 2013.02.13 CN 102920701 A *CN102920701A* (21)申请号 201210433457.2 (22)申请日 2012.11.02 A61K 31/44(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人青岛康地恩药业股份有限公司地址 266111 山东省青岛市城阳区双元路北首青大工业园康地恩动物药业有限公。

2、司一楼研发中心申请人菏泽普恩药业有限公司 (72)发明人郝智慧冯培生贾德强刘元元栾明娜王艳玲沈巍 (74)专利代理机构北京华科联合专利事务所 11130 代理人王为 (54) 发明名称一种用于治疗猪呼吸道感染疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法 (57) 摘要本发明公开了一种治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。本发明所述的复方氟苯尼考制剂，包括主药氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺、复合有机溶媒、抗氧化剂。本发明复方氟苯尼考制剂兼具抗感染、抗炎和解热镇痛的双重功效，通过皮下注射给药用于预防和治疗猪呼吸道疾病效果显著。本发明复方氟苯尼考制剂制备工艺。

3、精湛、质量可控、安全、可靠、使用方便、成本低廉，适合在养殖业推广应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书 2 页说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种复方氟苯尼考注射剂，该注射剂由氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧剂组成，各组分配比如下： 2. 根据权利要求 1 的注射剂，其中，氟苯尼考为 15-25g。 3. 根据权利要求 1 的注射剂，其中，氟苯尼考为 20g。 4. 根据权利要求 1 的注射剂，其中，所述的注射溶媒为复合有机溶媒，选自聚乙。

4、二醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、 1,2- 丙二醇中的两种或两种以上的混合物。 5.根据权利要求1的注射剂，其中，复合有机溶媒为： N,N-二甲基甲酰胺，甘油缩甲醛、 1,2- 丙二醇，以及 N,N- 二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、 1,2- 丙二醇的混合溶媒。 6. 根据权利要求 1 的注射剂，其中，所述的抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或硫代硫酸钠。 7. 根据权利要求 1 的注射剂，其配方组成如下：氟苯尼考 10-30g 氟尼辛葡甲胺 1-4g N-N- 二甲基甲酰胺或 N,N- 二甲基乙酰胺 40。

5、-50g 甘油缩甲醛 25-35g 亚硫酸钠 0.05-0.2g 1,2- 丙二醇加到 1000ml。 8. 根据权利要求 1 的注射剂，其配方组成如下：氟苯尼考 15-25g 氟尼辛葡甲胺 1-4g N-N- 二甲基甲酰胺或 N-N- 二甲基乙酰胺 40-50g 甘油缩甲醛 25-35g 亚硫酸钠 0.05-0.2g 1,2- 丙二醇加到 1000ml。 9. 根据权利要求 1 的注射剂，其配方组成如下：氟苯尼考 20g 氟尼辛葡甲胺 3g N-N- 二甲基甲酰胺或 N-N- 二甲基乙酰胺 48g 甘油缩甲醛 32g 亚硫酸钠 0.1g 权利要求书 CN 10292070。

6、1 A 2 2/2 页 3 1,2- 丙二醇加到 1000ml。 10. 根据权利要求 1-9 中任意一项注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）氟苯尼考溶于适当注射用溶媒中，备用；（2）氟尼辛葡甲胺用适当有机溶媒溶解后，缓缓加入到（1）中备用液，混合备用；（3）抗氧化剂用适量注射用水溶解后，加入到（2）制备的混合液中，加 1.2- 丙二醇至全量；（4）过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。权利要求书 CN 102920701 A 3 1/6 页 4 一种用于治疗猪呼吸道感染疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法技术。

7、领域 0001 本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体地是一种治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。背景技术 0002 猪呼吸道疾病是危害养猪业健康发展的主要疾病之一，由本病引起的死亡率增加、动物增重降低以及预防和治疗花费给养猪业造成巨大的经济损失。猪呼吸道疾病致病因素复杂，如多杀性杆菌、胸膜肺炎放线菌、猪肺疫支原体、猪呼吸繁殖综合症病毒、猪呼吸道冠状病毒等病原。另外，在分群、转群过程中出现应激反应，也容易继发感染引起呼吸道疾病。病畜出现的主要症状为精神沉郁、咳嗽、呼吸困难、采食量下降、饲料转化率降低、机体抵抗力弱、死亡率增加。呼吸道疾。

8、病一般的治疗原则是控制继发感染、减轻肺部损伤和减轻发热症状。 0003 多年来，呼吸道疾病的治疗主要借助于抗生素的作用。许多抗生素对猪呼吸道疾病都表现出良好的治疗效果。其中，氟苯尼考被广泛用于猪呼吸道疾病的治疗。氟苯尼考（Florfenicol），又称氟甲砜霉素，是酰胺醇类的动物专用抗生素，具有良好的抗菌效果。氟苯尼考的作用机理表现为药物与细菌 70S 核蛋白体的 50S 亚基上的 A 位结合，抑制肽酰基转移酶，干扰蛋白质的合成。另外，氟苯尼考结构上以氟原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链 3 碳位置上的羟基，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故。

9、不受该酶影响而被灭活；而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此其对其他药物（包括氯霉素和甲砜霉素）耐药菌株呈现高度敏感性。 0004 呼吸道疾病发病过程中，侵染呼吸道的病原微生物通过释放毒素刺激机体产生多种炎症因子导致严重的肺部炎症反应，机体伴发高热反应。因此，呼吸道疾病治疗过程中，利用抗生素杀菌时，要辅以抗炎解热药物，有利于病畜迅速恢复健康状态。氟尼辛葡甲胺 ( Flunixin Meglumine， FM) 系氟尼辛与葡甲胺按 1 ： 1 比例形成的复盐。FM 属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的。

10、环氧化酶，减少前列腺素如 PGF-2、 PGE-2、 PGI-2 和血栓烷如 TXB- 2 等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。目前，治疗呼吸道疾病基本上只是单纯使用一种或多种抗生素抗感染作用，忽视了呼吸道疾病发病过程伴发的炎症反应和发热症状。因此，市场迫切需要兼顾抗感染、抗炎和解热作用的复方制剂出现，为此本发明提供一种复方氟苯尼考制剂，该制剂的活性成分为氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺。

11、，本发明根据其特性，设计了其注射剂的配方，该配方稳定，放置时间长，生物利用度高。说明书 CN 102920701 A 4 2/6 页 5 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种用于治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。 0006 本发明的上述目的通过以下技术方案予以实现：本发明提供一种复方氟苯尼考注射剂，该注射剂的组成为，氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧剂。各组分配比如下：氟苯尼考 10-30g 氟尼辛葡甲胺 1-4g 抗氧化剂 0.05-0.2g 注射溶媒加到 1000ml。其中，氟苯尼考优选为 15-25g，最优为 20g。

12、，所述注射溶媒为复合有机溶媒选自：聚乙二醇、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、 1,2- 丙二醇中的两种或两种以上的混合物，其中，聚乙二醇为聚乙二醇 -200、聚乙二醇 -400 或聚乙二醇 -600。优选的复合有机溶媒： N,N-二甲基甲酰胺，甘油缩甲醛、 1,2-丙二醇，以及N,N-二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、 1,2- 丙二醇的混合溶媒。所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或硫代硫酸钠，优选亚硫酸钠。本发明优选的配方组成如下：氟苯尼考 10-30g 氟尼辛葡甲胺 1-4g N-N- 二甲基甲酰胺或。

13、 N,N- 二甲基乙酰胺 40-50g 甘油缩甲醛 25-35g 亚硫酸钠 0.05-0.2g 1,2- 丙二醇加到 1000ml 更优选的，本发明的配方组成如下：氟苯尼考 15-25g 氟尼辛葡甲胺 1-4g N-N- 二甲基甲酰胺或 N-N- 二甲基乙酰胺 40-50g 甘油缩甲醛 25-35g 亚硫酸钠 0.05-0.2g 1,2- 丙二醇加到 1000ml 最优选的，本发明的配方组成如下：氟苯尼考 20g 氟尼辛葡甲胺 3g N-N- 二甲基甲酰胺或 N-N- 二甲基乙酰胺 48g 甘油缩甲醛 32g 亚硫酸钠 0.1g 说明书 CN 102920701 A 5 3/6。

14、页 6 1,2- 丙二醇加到 1000ml 0008 本发明另一个目的在于提供复方氟苯尼考注射液制备方法，包括如下步骤：（1）氟苯尼考溶于适当注射溶媒中，备用；（2）氟尼辛葡甲胺用适当有机溶媒溶解后，缓缓加入到（1）中备用液，混合备用；（3）抗氧化剂用适量注射用水溶解后，加入到（2）制备的混合液中，加 1.2- 丙二醇至全量；（4）过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0009 本发明制备的复方氟苯尼考制剂，通过皮下注射给药，主要用于预防和治疗猪多种病原引起的呼吸道疾病，同时兼顾解热和抗炎作用，能够迅速缓解病畜呼吸道疾病的各。

15、种临床症状。以下通过实验数据说明本发明的有益效果： 1 试验方案选择杜长大三元杂交商品猪，雌雄各半，平均体重 25.7-27.1kg，共 90 头；随机进行分组，第 I 组： 30 头，复方氟苯尼考注射液治疗组；第 II 组： 30 头，氟苯尼考注射液治疗组；第 III 组： 20 头，阳性对照组，仅攻毒不治疗；第 IV 组， 10 头，阴性对照组，不攻毒不治疗。攻毒组，每头猪经皮下注射巴氏杆菌 500 个，同时滴鼻感染 500 个。 2 评价指标 2.1 体温攻毒后每隔 4h 测量一次体温，体温超过 40后开始给药治疗，给药后分。

16、别于 2、 4、 8、 12、 18、 24、 36、 48 和 72h，测量猪直肠温度。 2.2 临床症状每天定时观察并记录猪的临床症状，如精神状态、食欲、呼吸频率、咳嗽鼻腔分泌物等。 2.3 病理检查对死亡猪进行剖解，观察病理变化。 2.4 增重于试验开始（0d）至试验结束（7d）称量每头猪的体重，比较各组增重情况。 2.5 死亡率观察并记录试验猪的死亡情况。、 3 试验结果 3.1 体温变化情况表 3-1 攻毒给药后猪体温变化情况（）说明书 CN 102920701 A 6 4/6 页 7 攻毒 20h 后，猪体温开始上升， 24h 测得平。

17、均体温为 41.5-42.5。从表 3-1 可见，使用复方氟苯尼考注射液治疗后，感染巴氏杆菌的患畜体温能够迅速下降，而单纯给予氟苯尼考注射液治疗的患畜药体温开始下降要延后，使用复方氟苯尼考注射液能够及时减轻患畜的发热症状。 3.2 临床症状各组试验猪均出现了不同程度的症状，主要表现为精神沉郁、食欲不振、颤抖、呼吸困难、鼻腔分泌粘性物，阳性对照组，病猪全身皮肤发紫，攻毒 30h 后，开始出现病猪死亡，至 72h，阳性对照组全部试验猪全部死亡。复方氟苯尼考治疗组，给药 12h 后，病猪开始陆续进食，精神状态开始好转；氟苯尼考注射液治疗组，进食时。

18、间略晚，精神状态恢复缓慢。 3.3 病理变化死亡病猪剖解发现，皮下严重地渗出性水肿，小肠粘膜充血，小肠内充满黄色胶冻样粘液；花斑肺；肺间质充血，支气管内充有粘液；心耳充血、发紫，心肌苍白；扁桃体水肿严重；淋巴结充血、肿大；肝、肾正常。 3.4 临床疗效表 3-2 临床验证疗效试验结果从表 3-2 可见，复方氟苯尼考注射液能够有效缓解猪感染巴氏杆菌的呼吸道疾病，恢复患畜精神状态，增加食欲，日增重基本趋于阴性对照组。 0010 本发明的配方组成是经过筛选获得的，具有以下优点： (1) 组方合理，氟苯尼考是一种良好的广谱抗生素，能有。

19、效的控制呼吸道疾病病原微生物感染；氟尼辛葡甲胺是兽医临床广泛使用的非甾体类抗炎药物，具有良好的解热镇痛作用。氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺组成的复方制剂兼具抗感染和解热抗炎的作用，增强临床治疗效果 . (2) 本发明制备的复方氟苯尼考制剂，采用皮下单次注射，使用方便、减少给药次数、减轻患畜痛苦，降低治疗成本。 (3) 和现有技术相比，本发明配方稳定性好，放置时间长，澄明度高，生物利用度高。说明书 CN 102920701 A 7 5/6 页 8 具体实施方式通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为限制。 0011 实施例 1 取 480g 的 N-N-。

20、二甲基甲酰胺，加入 150g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 320g，加热至 50-60，加入 30g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0012 实施例 2 取 400g 的 N-N- 二甲基甲酰胺，加入 200g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 150g，加热至 50-60，加入 30g 氟。

21、尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0013 实施例 3 取 400g 的 N-N- 二甲基甲酰胺，加入 200g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 150g，加热至 50-60，加入 40g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加。

22、入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0014 实施例 4 取 400g 的 N-N- 二甲基乙酰胺，加入 150g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 150g，加热至 50-60，加入 30g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0015 实施例 5 取 400g 的 N-N- 二甲基乙酰胺，加。

23、入 200g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 150g，加热至 50-60，加入 30g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0016 实施例 6 取 500g 的 N-N- 二甲基乙酰胺，加入 300g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 200g，加热至 50-60，加入 40g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使。

24、其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0017 实施例 7 取 500g 的 N-N- 二甲基乙酰胺，加入 300g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛 200g，加热至 50-60，加入 40g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇。

25、至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。 0018 实施例 8 取 400g 的 N-N- 二甲基甲酰胺，加入 200g 氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备说明书 CN 102920701 A 8 6/6 页 9 用；另取甘油缩甲醛 150g，加热至 50-60，加入 30g 氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至 30左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用； 1g 亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入 1,2- 丙二醇至全量 10L ；过滤、灌封、 100灭菌 30min，既得。说明书 CN 102920701 A 9 。

摘要
申请专利号：	CN201210433457.2	申请日：	2012.11.02
公开号：	CN102920701A	公开日：	2013.02.13
当前法律状态：	驳回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61K 31/44申请公布日:20130213\|\|\|著录事项变更IPC(主分类):A61K 31/44变更事项:申请人变更前:青岛康地恩药业股份有限公司变更后:青岛蔚蓝生物股份有限公司变更事项:地址变更前:266111 山东省青岛市城阳区双元路北首青大工业园康地恩动物药业有限公司一楼研发中心变更后:266061 山东省青岛市崂山区高科园苗岭路29号山东高速大厦12F变更事项:申请人变更前:菏泽普恩药业有限公司变更后:菏泽普恩药业有限公司\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):A61K 31/44申请日:20121102\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K31/44; A61K31/165; A61K9/08; A61P11/00; A61P31/04; A61P29/00	主分类号：	A61K31/44
申请人：	青岛康地恩药业股份有限公司; 菏泽普恩药业有限公司
发明人：	郝智慧; 冯培生; 贾德强; 刘元元; 栾明娜; 王艳玲; 沈巍
地址：	266111 山东省青岛市城阳区双元路北首青大工业园康地恩动物药业有限公司一楼研发中心
优先权：
专利代理机构：	北京华科联合专利事务所 11130	代理人：	王为
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内容摘要

本发明公开了一种治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。本发明所述的复方氟苯尼考制剂，包括主药氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺、复合有机溶媒、抗氧化剂。本发明复方氟苯尼考制剂兼具抗感染、抗炎和解热镇痛的双重功效，通过皮下注射给药用于预防和治疗猪呼吸道疾病效果显著。本发明复方氟苯尼考制剂制备工艺精湛、质量可控、安全、可靠、使用方便、成本低廉，适合在养殖业推广应用。

权利要求书

权利要求书一种复方氟苯尼考注射剂，该注射剂由氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧剂组成，各组分配比如下：

根据权利要求1的注射剂，其中，氟苯尼考为15‑25g。
根据权利要求1的注射剂，其中，氟苯尼考为20g。
根据权利要求1的注射剂，其中，所述的注射溶媒为复合有机溶媒，选自聚乙二醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇中的两种或两种以上的混合物。
根据权利要求1的注射剂，其中，复合有机溶媒为：N,N‑二甲基甲酰胺，甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇，以及N,N‑二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇的混合溶媒。
根据权利要求1的注射剂，其中，所述的抗氧化剂选自：亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或硫代硫酸钠。
根据权利要求1的注射剂，其配方组成如下：
氟苯尼考10‑30g
氟尼辛葡甲胺1‑4g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺40‑50g
甘油缩甲醛25‑35g
亚硫酸钠0.05‑0.2g
1,2‑丙二醇加到1000ml。
根据权利要求1的注射剂，其配方组成如下：
氟苯尼考15‑25g
氟尼辛葡甲胺1‑4g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N‑N‑二甲基乙酰胺40‑50g
甘油缩甲醛25‑35g
亚硫酸钠0.05‑0.2g
1,2‑丙二醇加到1000ml。
根据权利要求1的注射剂，其配方组成如下：
氟苯尼考20g
氟尼辛葡甲胺3g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N‑N‑二甲基乙酰胺48g
甘油缩甲醛32g
亚硫酸钠0.1g
1,2‑丙二醇加到1000ml。
根据权利要求1‑9中任意一项注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）氟苯尼考溶于适当注射用溶媒中，备用；
（2）氟尼辛葡甲胺用适当有机溶媒溶解后，缓缓加入到（1）中备用液，混合备用；
（3）抗氧化剂用适量注射用水溶解后，加入到（2）制备的混合液中，加1.2‑丙二醇至全量；
（4）过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。

说明书

说明书一种用于治疗猪呼吸道感染疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂制备技术领域，具体地是一种治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。
背景技术
猪呼吸道疾病是危害养猪业健康发展的主要疾病之一，由本病引起的死亡率增加、动物增重降低以及预防和治疗花费给养猪业造成巨大的经济损失。猪呼吸道疾病致病因素复杂，如多杀性杆菌、胸膜肺炎放线菌、猪肺疫支原体、猪呼吸繁殖综合症病毒、猪呼吸道冠状病毒等病原。另外，在分群、转群过程中出现应激反应，也容易继发感染引起呼吸道疾病。病畜出现的主要症状为精神沉郁、咳嗽、呼吸困难、采食量下降、饲料转化率降低、机体抵抗力弱、死亡率增加。呼吸道疾病一般的治疗原则是控制继发感染、减轻肺部损伤和减轻发热症状。
多年来，呼吸道疾病的治疗主要借助于抗生素的作用。许多抗生素对猪呼吸道疾病都表现出良好的治疗效果。其中，氟苯尼考被广泛用于猪呼吸道疾病的治疗。氟苯尼考（Florfenicol），又称氟甲砜霉素，是酰胺醇类的动物专用抗生素，具有良好的抗菌效果。氟苯尼考的作用机理表现为药物与细菌70S核蛋白体的50S亚基上的A位结合，抑制肽酰基转移酶，干扰蛋白质的合成。另外，氟苯尼考结构上以氟原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷链3碳位置上的羟基，阻止了细菌乙酰转移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受该酶影响而被灭活；而乙酰转移酶又与细菌经质粒介导的对氯霉素、甲砜霉素的耐药性有关，因此其对其他药物（包括氯霉素和甲砜霉素）耐药菌株呈现高度敏感性。
呼吸道疾病发病过程中，侵染呼吸道的病原微生物通过释放毒素刺激机体产生多种炎症因子导致严重的肺部炎症反应，机体伴发高热反应。因此，呼吸道疾病治疗过程中，利用抗生素杀菌时，要辅以抗炎解热药物，有利于病畜迅速恢复健康状态。氟尼辛葡甲胺( Flunixin Meglumine，FM) 系氟尼辛与葡甲胺按1：1比例形成的复盐。FM属于烟酸类衍生物，是环氧化酶的抑制剂，通过抑制花生四烯酸反应链中的环氧化酶，减少前列腺素如PGF‑2α、PGE‑2、PGI‑2 和血栓烷如TXB‑ 2等炎性介质的生成，通过维持正常血压、减轻血管内皮细胞的损伤、维持正常血容积等途径，阻止大肠杆菌内毒素引起呼吸道病中的支气管内渗出物增多、渗出物中嗜中性粒细胞、白蛋白聚集等多种途径，有效缓解机体发热、炎症和疼痛。
目前，治疗呼吸道疾病基本上只是单纯使用一种或多种抗生素抗感染作用，忽视了呼吸道疾病发病过程伴发的炎症反应和发热症状。因此，市场迫切需要兼顾抗感染、抗炎和解热作用的复方制剂出现，为此本发明提供一种复方氟苯尼考制剂，该制剂的活性成分为氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺，本发明根据其特性，设计了其注射剂的配方，该配方稳定，放置时间长，生物利用度高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗猪呼吸道疾病的复方氟苯尼考制剂及其制备方法。
本发明的上述目的通过以下技术方案予以实现：
本发明提供一种复方氟苯尼考注射剂，该注射剂的组成为，氟苯尼考，氟尼辛葡甲胺，注射溶媒以及抗氧剂。
各组分配比如下：
氟苯尼考10‑30g
氟尼辛葡甲胺1‑4g
抗氧化剂0.05‑0.2g
注射溶媒加到1000ml。
其中，氟苯尼考优选为15‑25g，最优为20g，
所述注射溶媒为复合有机溶媒选自：聚乙二醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇中的两种或两种以上的混合物，其中，聚乙二醇为聚乙二醇‑200、聚乙二醇‑400或聚乙二醇‑600。
优选的复合有机溶媒：N,N‑二甲基甲酰胺，甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇，以及N,N‑二甲基乙酰胺、甘油缩甲醛、1,2‑丙二醇的混合溶媒。
所述的抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠或硫代硫酸钠，优选亚硫酸钠。
本发明优选的配方组成如下：
氟苯尼考10‑30g
氟尼辛葡甲胺1‑4g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺40‑50g
甘油缩甲醛25‑35g
亚硫酸钠0.05‑0.2g
1,2‑丙二醇加到1000ml
更优选的，本发明的配方组成如下：
氟苯尼考15‑25g
氟尼辛葡甲胺1‑4g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N‑N‑二甲基乙酰胺40‑50g
甘油缩甲醛25‑35g
亚硫酸钠0.05‑0.2g
1,2‑丙二醇加到1000ml
最优选的，本发明的配方组成如下：
氟苯尼考20g
氟尼辛葡甲胺3g
N‑N‑二甲基甲酰胺或N‑N‑二甲基乙酰胺48g
甘油缩甲醛32g
亚硫酸钠0.1g
1,2‑丙二醇加到1000ml
本发明另一个目的在于提供复方氟苯尼考注射液制备方法，包括如下步骤：
（1）氟苯尼考溶于适当注射溶媒中，备用；
（2）氟尼辛葡甲胺用适当有机溶媒溶解后，缓缓加入到（1）中备用液，混合备用；
（3）抗氧化剂用适量注射用水溶解后，加入到（2）制备的混合液中，加1.2‑丙二醇至全量；
（4）过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
本发明制备的复方氟苯尼考制剂，通过皮下注射给药，主要用于预防和治疗猪多种病原引起的呼吸道疾病，同时兼顾解热和抗炎作用，能够迅速缓解病畜呼吸道疾病的各种临床症状。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果：
1 试验方案
选择杜长大三元杂交商品猪，雌雄各半，平均体重25.7‑27.1kg，共90头；随机进行分组，第I组：30头，复方氟苯尼考注射液治疗组；第II组：30头，氟苯尼考注射液治疗组；第III组：20头，阳性对照组，仅攻毒不治疗；第IV组，10头，阴性对照组，不攻毒不治疗。攻毒组，每头猪经皮下注射巴氏杆菌500个，同时滴鼻感染500个。
2 评价指标
2.1 体温  攻毒后每隔4h测量一次体温，体温超过40℃后开始给药治疗，给药后分别于2、4、8、12、18、24、36、48和72h，测量猪直肠温度。
2.2 临床症状每天定时观察并记录猪的临床症状，如精神状态、食欲、呼吸频率、咳嗽鼻腔分泌物等。
2.3 病理检查  对死亡猪进行剖解，观察病理变化。
2.4 增重  于试验开始（0d）至试验结束（7d）称量每头猪的体重，比较各组增重情况。
2.5 死亡率  观察并记录试验猪的死亡情况。、
3 试验结果
3.1 体温变化情况
表3‑1 攻毒给药后猪体温变化情况（℃）

攻毒20h后，猪体温开始上升，24h测得平均体温为41.5‑42.5℃。从表3‑1可见，使用复方氟苯尼考注射液治疗后，感染巴氏杆菌的患畜体温能够迅速下降，而单纯给予氟苯尼考注射液治疗的患畜药体温开始下降要延后，使用复方氟苯尼考注射液能够及时减轻患畜的发热症状。
3.2 临床症状
各组试验猪均出现了不同程度的症状，主要表现为精神沉郁、食欲不振、颤抖、呼吸困难、鼻腔分泌粘性物，阳性对照组，病猪全身皮肤发紫，攻毒30h后，开始出现病猪死亡，至72h，阳性对照组全部试验猪全部死亡。复方氟苯尼考治疗组，给药12h后，病猪开始陆续进食，精神状态开始好转；氟苯尼考注射液治疗组，进食时间略晚，精神状态恢复缓慢。
3.3 病理变化
死亡病猪剖解发现，皮下严重地渗出性水肿，小肠粘膜充血，小肠内充满黄色胶冻样粘液；花斑肺；肺间质充血，支气管内充有粘液；心耳充血、发紫，心肌苍白；扁桃体水肿严重；淋巴结充血、肿大；肝、肾正常。
3.4 临床疗效
表3‑2 临床验证疗效试验结果

从表3‑2可见，复方氟苯尼考注射液能够有效缓解猪感染巴氏杆菌的呼吸道疾病，恢复患畜精神状态，增加食欲，日增重基本趋于阴性对照组。
本发明的配方组成是经过筛选获得的，具有以下优点：
(1) 组方合理，氟苯尼考是一种良好的广谱抗生素，能有效的控制呼吸道疾病病原微生物感染；氟尼辛葡甲胺是兽医临床广泛使用的非甾体类抗炎药物，具有良好的解热镇痛作用。氟苯尼考和氟尼辛葡甲胺组成的复方制剂兼具抗感染和解热抗炎的作用，增强临床治疗效果.
(2)  本发明制备的复方氟苯尼考制剂，采用皮下单次注射，使用方便、减少给药次数、减轻患畜痛苦，降低治疗成本。
(3)  和现有技术相比，本发明配方稳定性好，放置时间长，澄明度高，生物利用度高。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为限制。
实施例1
取480g的N‑N‑二甲基甲酰胺，加入150g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛320g，加热至50‑60℃，加入30g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例2
取400g的N‑N‑二甲基甲酰胺，加入200g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛150g，加热至50‑60℃，加入30g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例3
取400g的N‑N‑二甲基甲酰胺，加入200g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛150g，加热至50‑60℃，加入40g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例4
取400g的N‑N‑二甲基乙酰胺，加入150g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛150g，加热至50‑60℃，加入30g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例5
取400g的N‑N‑二甲基乙酰胺，加入200g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛150g，加热至50‑60℃，加入30g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例6
取500g的N‑N‑二甲基乙酰胺，加入300g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛200g，加热至50‑60℃，加入40g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例7
取500g的N‑N‑二甲基乙酰胺，加入300g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛200g，加热至50‑60℃，加入40g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。
实施例8
取400g的N‑N‑二甲基甲酰胺，加入200g氟苯尼考注射剂原料，搅拌至其完全溶解，备用；另取甘油缩甲醛150g，加热至50‑60℃，加入30g氟尼辛葡甲胺，搅拌使其溶解，冷却至30℃左右，将其加到氟苯尼考溶液中，得混合液备用；1g亚硫酸钠用适量水溶解后，加入到混合备用液中，在加入1,2‑丙二醇至全量10L；过滤、灌封、100℃灭菌30min，既得。