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1、(10)申请公布号 CN 103524483 A (43)申请公布日 2014.01.22 CN 103524483 A (21)申请号 201210223442.3 (22)申请日 2012.07.02 C07D 401/04(2006.01) C07C 51/41(2006.01) C07C 63/08(2006.01) (71)申请人 张健 地址 215128 江苏省苏州市东吴北路 31 号 吴中科技园 A 楼 109 (72)发明人 张健 (54) 发明名称 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一条用于治疗 II 型糖尿病 ( 式 1) 的制备方法， 该方法原料易。
2、得， 反应条 件温和， 操作简便， 宜于规模型的工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103524483 A CN 103524483 A 1/1 页 2 1. 一条苯甲酸阿格列汀的制备方法， 其结构式如下 ： 其特征在于， 该方法包括下列步骤 ： a) 式 4 化合物和式 5 化合物在碱作用下得到式 6 ； b) 式 6 化合物碱性条件下胺解或肼解得到式 7， 式 7 成盐得到苯甲酸阿格列汀 ( 式 1) 2.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格。
3、列汀的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(a) 中 ： 式 4 化合物中 X Cl， Br ； 式 4 化合物与式 5 化合物的摩尔比为 1 0.8-1 2 ； 溶剂 为 C1-C5 的醇， 反应温度为 0-100。 3.根据权利要求2所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(a) 式 4 化合物中 X 优选氯 ； 式 4 化合物与式 5 的摩尔比优选 1 1-1 1.5， 更优选 1 1.2 ； 溶剂优选甲醇。 4.根据权利要求1所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(b) 中氨解条件为碱性 ； 有机碱为肼或其他胺类 ； 反应温度为 0-100。 5。
4、.根据权利要求4所述的一种苯甲酸阿格列汀的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(b) 中氨解条件优选氨水、 水合肼 ； 反应温度优选 70 度。 权 利 要 求 书 CN 103524483 A 2 1/3 页 3 一种苯甲酸阿格列汀的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种改进的制备苯甲酸阿格列汀 ( 式 I) 的方法。苯甲酸阿格列汀是 二肽基肽酶 -4(DPP-4) 的抑制剂， 用于治疗 II 型糖尿病。 背景技术 0002 II 型糖尿病， 是指成年发病的或非胰岛素依赖型糖尿病， 是一种常见病， 其发病率 在全球逐渐升高。据国际糖尿病联合会 (IDF) 公布的最新数据显示， 目前全球患。
5、有糖尿病 的， 有 97为 II 型糖尿病。II 型糖尿病是由于患者对胰岛素反应不良或存在胰岛素抵抗， 无法产生足够的胰岛素。该疾病常与肥胖、 高血压和脂质水平异常相关。预测到 2030 年全 世界患病人数将超过 4.35 亿人。 0003 由于糖尿病已成为全球性健康关注点， 针对该状况的研究兴趣迅速增加。抑制 DPP-4被认为是新的治疗II型糖尿病的治疗途径， 在DPP-4抑制剂的一系列化合物中， 苯甲 酸阿格列汀显示了很好地抗糖尿病功效 (wo2005095381)。 发明内容 0004 为解决上述技术问题， 我们提出了一条制备苯甲酸阿格列汀的新方法， 该方法步 骤短、 反应条件简单、 原。
6、料便宜易得同时可以得到高纯度产物。 0005 为达到上述目的， 本发明的技术方案如下 ： 0006 本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法， 该方法包括下列步骤 ： a) 式 4 化 合物和式 5 化合物在碱作用下得到式 6 ； 式 4 化合物中 X Cl， Br ； 式 4 化合物与式 5 化合 物的摩尔比为10.8-12 ； 溶剂为C1-C5的醇， 1， 2-二氯乙烷 ； 反应温度为0-100。 式 4 化合物中 X 优选氯 ； 式 4 化合物与式 5 的摩尔比优选 1 1-1 1.5， 更优选 1 1.2 ； 溶 剂优选甲醇。 0007 0008 式6化合物碱性条件下氨解得到式7， 式。
7、7成盐得到苯甲酸阿格列汀盐(式1)。 氨 解条件为碱性水解， 优选氨水、 水合肼 ； 反应温度优选 70 度。 0009 说 明 书 CN 103524483 A 3 2/3 页 4 0010 本发明的制备方法未见文献报道， 本发明所使用的原料均可通过市售方便购得， 起始原料 ( 式 4) 也可以根据已知方法 (WO 2010109468) 自行制备， 宜于工业化生产。本发 明的制备方法原料易得， 价格便宜， 操作简便、 反应收率高， 宜于工业化生产。 具体实施方式 0011 通过以下实施例对本发明作进一步的阐述。 0012 式 5 的制备 0013 0014 将 (R)-3- 氨基 - 哌啶。
8、 (43g)， 乙酸 30ml， 溶于 300mL 甲苯中， 丁二酸酐 (46g) 室温 滴加到上述溶液中， 回流 3 小时。减压蒸除甲苯， 得到 83g 油状物， 直接用于下一步反应。 0015 式 4 的制备 0016 0017 于0， N2保护条件下， 向10L三口瓶中加入6-甲基-3-氯尿嘧啶(200g)， 用DMF/ DMSO(4.5L， 5/1) 溶液使之溶解， 向其中加入 60的 NaH(54.8g， 1.36mol)， 搅拌 30 分钟， 再 加入LiBr(87g， 1mol)， 继续搅拌20分钟后， 向其中滴加邻腈基溴苄(244g， 1.25mol)， 反应1 小时后， 移至。
9、室温继续反应， TLC 追踪至原料完全反应， 减压蒸除溶剂， 残留物加入 1.2L 水， 以CH2Cl2萃取(1L3次)， 合并有机相， 以无水Na2SO4干燥， 过滤， 减压蒸除溶剂得到红棕 色残余物 380g， 用 3 倍量无水乙醇回流 1 小时， 冷却至室温， 过滤， 滤饼 50 度干燥 3 小时。 再用 CH2Cl2(300mL) 在回流温度下使之溶解， 向其中滴加石油醚 (3L)， 有大量固体析出， 室 温搅拌 2h， 过滤， 50 度干燥 3 小时， 得到 260.7 淡黄色固体 .( 收率 70， 熔点 165-167 ). 0018 式 6 和式 7 的制备 0019 说 明 。
10、书 CN 103524483 A 4 3/3 页 5 0020 2-(6-氯-3-甲基-2， 4-二氧代-3， 4-二氢-2-H-嘧啶-1-基甲基)-苄氰(100g)、 式 5 化合物 78.2g) 和碳酸氢钠 (193g) 与 34g 活化分子筛 (4A) 在无水 MeOH(2L) 中， 100C 回流， 搅拌 3h， 点板至反应结束， 冷却至室温 (25 度 )， 加入 200ml 水合肼， 回流 2 小时， 直到 式 6 化合物消失， 减压蒸出甲醇， 用 300ml 二氯甲烷和 300ml 水分液， 再用 300ml 饱和食盐 水洗涤， 去除水层。有机相用无水硫酸钠干燥， 旋干溶剂， 得粗产品黄色固体 197.4g。 0021 苯甲酸阿格列汀的制备 0022 0023 将阿格列汀游离碱 (100g) 加入 200mL 乙酸乙酯， 回流全溶后， 加入 35.9g 苯甲酸 溶于 200mL 乙酸乙酯所成的溶液， 回流搅拌 30 分钟后， 过滤， 乙酸乙酯洗涤滤饼， 得固体 110.2g， 收率 ： 80.1。 说 明 书 CN 103524483 A 5 。