羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410637160.7 (22)申请日 2014.11.12 A61L 15/28(2006.01) A61L 15/26(2006.01) A61L 15/44(2006.01) (71)申请人 无锡中科光远生物材料有限公司 地址 214192 江苏省无锡市锡山区芙蓉三路 99 号科创园青云 6 座无锡中科光远生 物材料有限公司 (72)发明人 韩志超 许杉杉 刘茜琳 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 侯桂丽 (54) 发明名称 羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料 及其制备方法 (57。

2、) 摘要 本发明公开了一种羟乙基纤维素体系的止血 防粘连的复合材料及其制备方法。该复合材料包 含由相互交织且由重均分子量为550万的有机 高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连 纤维丝外表且由羟乙基纤维素制成的止血粉体。 本发明的复合材料将本发明的复合材料羟乙基纤 维素的止血粉体附着于相互交织的防粘连纤维丝 外面， 能够快速成凝胶粘附于创口表面， 在完全凝 胶化后被稀释吸附， 止血效果较优， 止血速率快， 并不影响创口愈合， 能够有效减少术后粘连的发 生。 此外， 凝血被锁定由防粘连纤维丝相互交织而 成的纤维膜内， 进一步保护了伤口。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识。

3、产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 104383582 A (43)申请公布日 2015.03.04 CN 104383582 A 1/1 页 2 1. 一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料， 其特征在于， 包含由相互交织且 由重均分子量为 5 50 万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝 外表且由羟乙基纤维素制成的止血粉体。 2.根据权利要求1所述的复合材料， 其特征在于， 所述有机高分子选自聚乳酸-羟基乙 酸共聚物、 聚乳酸、 聚乳酸 - 乙醇酸共聚物、 聚己内酯 - 羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一 种或至少两种。 3。

4、. 一种如权利要求 1 所述复合材料的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： (1) 将有机高分子分散于有机溶剂中， 得到高分子混合溶液 ； (2) 将羟乙基纤维素溶于醇与水的混合溶剂中， 得到羟乙基纤维素分散液 ； (3) 将所述高分子混合溶液通过静电纺丝， 得到防粘连纤维丝 ； (4) 将所述羟乙基纤维素分散液通过静电纺丝， 得到止血粉体 ； (5) 将所述防粘连纤维丝和止血粉体通过静电纺丝， 得到复合纤维材料 ； (6) 将所述复合纤维材料干燥， 而后热压定型。 4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1) 中所述有机溶剂选自 DMF、 丙酮、 THF 和六氟。

5、异丙醇中的一种或至少两种 ； 优选地， 步骤 (1) 中所述高分子混合溶液的质量体积浓度为 20 50。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中所述羟乙基纤维素分散液 的质量浓度为为 0.5 10 ； 优选地， 所述醇为 C1 4的醇 ； 。 优选地， 混合溶剂中醇与水的体积比为 1 10:1 ； 优选地， 羟乙基纤维素分散液为羟乙基纤维素溶液或羟乙基纤维素悬浊液。 6. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 (3) 中所述静电纺丝的电压为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收距离为 5 25cm。 7. 根据权利要求 3 所述的制备方。

6、法， 其特征在于， 步骤 (4) 中所述静电纺丝的电压为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收距离为 5 25cm。 8.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(5)中所述所述静电纺丝的电压 为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收距离为 5 25cm， 时间为 20 180min。 9.根据权利要求3所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(6)中所述干燥方式为真空干燥 24 48 小时 ； 优选地， 所述压定型的温度为 45 55， 时间为 15 25min。 权 利 要 求 书 CN 104383582 A 2 1/4 页 3 羟乙基纤维素体系的止。

7、血防粘连的复合材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及生物医用材料的技术领域， 尤其涉及一种羟乙基纤维素体系的止血防 粘连的复合材料及其制备方法。 背景技术 0002 腹膜受到损伤、 摩擦、 烧灼、 干燥、 与异物接触、 感染后， 血管的通透性增加， 经组胺 介导产生炎性渗出物和纤维蛋白基质， 纤维蛋白基质可通过体内的纤维蛋白溶解进程去 除。正常情况下， 纤溶系统活性被激活， 纤维蛋白溶解， 腹膜间皮化。但因手术创伤导致的 局部缺血等非正常情况下， 纤溶系统活性被抑制， 纤维蛋白形成桥连， 最终形成粘连。手术 后粘连是国内外外科手术领域至今尚未解决的重要医学难题之一。 粘连不仅可以引起。

8、严重 的并发症， 而且不良粘连也是再次手术时并发症明显增高的主要原因之一。理想的防粘连 材料应具有低致敏性、 适宜的组织粘附性 ； 能完全覆盖创伤表面并且具有足够的体内存留 时间 ； 能降解吸收而不需二次手术将其取出 ； 促进创面愈合 ； 同时具有一定的机械强度而 便于实施操作等。现有的已上市防粘连材料， 尤其是膜材料， 虽然防粘连效果确切， 但都有 明确的禁忌症， 即感染性伤口及活动性出血性伤口禁用。炎症及出血均会导致一般的防粘 连材料失效， 尤其是术中无法完全处理的渗血， 或者快速止血后残留大量血凝物质的伤口 都会对伤口愈合带来极大的负面影响， 而伤口愈合本身就是个复杂过程， 因此对伤口创。

9、面 的保护要综合考虑多方面的的因素， 如果能将止血和术后伤口保护有效结合起来， 才能对 更好的减少渗血及粘连造成的危害。 0003 因此， 目前我们亟待寻找一种合适的复合高分子材料制备防粘连纤维膜， 所制备 的材料具有适宜的机械强度， 同时可以止血防粘连， 实现高效治疗， 达到止血、 预防术后粘 连的功效。 我们前期的研究表明将止血剂与防粘连材料复合能够有效阻止术后活动性出血 的发生， 但对于止血剂用量的选择， 如何更好的针对不同创面释放以及止血完成后防粘连 膜中残留止血剂的代谢问题一直没有解决。 同时我们还将止血凝胶与防粘连材料联合使用 发挥其各自功效， 即保留防粘连材料的机械强度和止血凝胶。

10、的止血功能， 凝血被锁定在材 料内不诱使成纤维原细胞粘附， 同时不影响间皮细胞愈合， 由于海绵体吸附能力所限， 这样 的复合仅适合出血量不大的渗血情况， 对于创面视野较为模糊的， 出血点不明显的创面护 理效果不明显。 0004 已有的研究表明， 粉状止血材料比凝胶及海绵状的止血材料具有更好的吸水性， 更快的止血效果， 然而， 如沸石类止血粉快速止血过程会造成伤口的局部温度过高， 淀粉及 多糖类止血粉虽然大大降低了溶解过程的放热现象， 也存在喷洒范围不易控制， 止血后创 面清理困难等问题， 尤其对于体内止血， 过量的止血粉可能诱发过度的炎性反应。 现有技术 中的止血材料都是单独使用， 很难与其他。

11、的膜材料或者凝胶材料实现组合使用， 一般都是 止血粉喷洒后再覆盖伤口保护材料， 无法避免单独使用的弊端。 发明内容 说 明 书 CN 104383582 A 3 2/4 页 4 0005 有鉴于此， 本发明一方面提供一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料， 该复合材料具有较块的止血速率， 同时对伤口保护力更强。 0006 一种羟乙基纤维素体系的止血防粘连的复合材料， 包含由相互交织且由重均分子 量为 5 50 万的有机高分子制成的防粘连纤维丝和附着于所述防粘连纤维丝外表且由交 联度为 25 50的羟乙基纤维素制成的止血粉体。 0007 防粘连纤维丝相互交织可形成纤维膜， 止血粉体分散于该纤。

12、维膜内。这样可使得 止血粉体在止血时产生的凝血被锁定在纤维膜内， 进一步保护了伤口。 0008 其中， 所述有机高分子选自聚乳酸 - 羟基乙酸共聚物、 聚乳酸、 聚乳酸 - 乙醇酸共 聚物、 聚己内酯 - 羟基乙酸共聚物和聚己内酯中的一种或至少两种。 0009 一种制备上述复合材料的方法， 包括以下步骤 ： 0010 (1) 将有机高分子分散于有机溶剂中， 得到高分子混合溶液 ； 0011 (2) 将羟乙基纤维素溶于醇与水的混合溶剂中， 得到羟乙基纤维素分散液 ； 0012 (3) 将所述高分子混合溶液通过静电纺丝， 得到防粘连纤维丝 ； 0013 (4) 所述羟乙基纤维素分散液通过静电纺丝，。

13、 得到止血粉体 ； 0014 (5) 将所述防粘连纤维丝和止血粉体通过静电纺丝， 得到复合纤维材料 ； 0015 (6) 将所述复合纤维材料干燥， 而后热压定型。 0016 其中， 步骤(1)中所述有机溶剂选自DMF、 丙酮、 THF和六氟异丙醇中的一种或至少 两种 ； 0017 高分子混合溶液的质量体积浓度为 20 50。 0018 醇为 C1 4的醇， 混合溶剂中醇与水的体积比为 1 10:1。 0019 优选地， 羟乙基纤维素分散液为羟乙基纤维素溶液或羟乙基纤维素悬浊液。 0020 其中， 步骤 (3) 中所述静电纺丝的电压为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收 距离为。

14、 5 25cm。 0021 其中， 步骤 (4) 中所述静电纺丝的电压为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收 距离为 5 25cm。 0022 其中， 步骤 (5) 中所述所述静电纺丝的电压为 10 30KV， 溶液流速为 1 5ml/h， 接收距离为 5 25cm， 时间为 20 180min。 0023 其中， 步骤 (6) 中所述干燥方式为真空干燥 24 48 小时 ； 0024 优选地， 所述压定型的温度为 45 55， 时间为 15 25min。 0025 本发明的复合材料羟乙基纤维素的止血粉体附着于相互交织的防粘连纤维丝外 面， 能够快速成凝胶粘附于创口表面， 在。

15、完全凝胶化后被稀释吸附， 止血效果较优， 止血速 率快， 并不影响创口愈合， 能够有效减少术后粘连的发生。此外， 凝血被锁定由防粘连纤维 丝相互交织而成的纤维膜内， 进一步保护了伤口。 具体实施方式 0026 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。 0027 实施例 1 0028 将高分子溶于由 DMF、 丙酮、 THF 和六氟异丙醇组成的有机溶剂中， 配制成质量体 积浓度为 20的高分子混合溶液， 室温搅拌 5 小时， 得到高分子混合溶液 说 明 书 CN 104383582 A 4 3/4 页 5 0029 5g 羟乙基纤维素加入体积比为 1:1 的乙醇及水配成浓度为 0.5的溶液或。

16、悬浊 液。 0030 将上述有机高分子混合溶液， 分别注入 5 8 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头 ( 直径 1 5mm)， 在电压为 10KV， 溶液流速为 1ml/h， 接收距离为 5cm 的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到防粘连纤维丝。 0031 将上述羟乙基纤维素溶液， 分别注入 3 4 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢枕 头 ( 直径 1 5mm)， 在电压为 10KV， 溶液流速为 1ml/h， 接收距离为 5cm 的条件下进行多喷 头静电纺丝， 得到止血粉体。 0032 将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置， 在电压为 30KV。

17、， 溶液流速为 1ml/h， 接收距离为 5cm 的条件下艺静电纺丝 20min， 得到复合纤维材料室温真 空干燥 48 小时， 除去残留溶剂 ； 热压板在 45温度下热压定型 25min ； 裁切灭菌即可使用。 0033 实施例 2 0034 将高分子溶于由 DMF、 丙酮、 THF 和六氟异丙醇组成的有机溶剂中， 配制成质量体 积浓度为 50的高分子混合溶液， 室温搅拌 24 小时， 得到高分子混合溶液 0035 5g 羟乙基纤维素加入体积比为 10:1 的乙醇及水配成浓度为 10的溶液或悬浊 液。 0036 将上述有机高分子混合溶液， 分别注入 5 8 个 10ml 注射器中， 加上 5。

18、 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为30KV， 溶液流速为5ml/h， 接收距离为25cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到防粘连纤维丝。 0037 将上述羟乙基纤维素悬浊液， 分别注入 3 4 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为30KV， 溶液流速为5ml/h， 接收距离为25cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到止血粉体。 0038 将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置， 在电压为 10KV， 溶液流速为 5ml/h， 接收距离为 25cm 的条件下静电纺丝 180min， 得到复合纤维材料室温真 空干燥 24 小时。

19、， 除去残留溶剂 ； 热压板在 55温度下热压定型 15min ； 裁切灭菌即可使用。 0039 实施例 3 0040 将高分子溶于由 DMF、 丙酮、 THF 和六氟异丙醇组成的有机溶剂中， 配制成质量体 积浓度为 35的高分子混合溶液， 室温搅拌 12 小时， 得到高分子混合溶液 0041 5g 羟乙基纤维素加入体积比为 5:1 的乙醇及水配成浓度为 5的溶液或悬浊液。 0042 将上述有机高分子混合溶液， 分别注入 5 8 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为20KV， 溶液流速为3ml/h， 接收距离为15cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得。

20、到防粘连纤维丝。 0043 将上述羟乙基纤维素悬浊液， 分别注入 3 4 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为20KV， 溶液流速为3ml/h， 接收距离为15cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到止血粉体。 0044 将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置， 在电压为 20KV， 溶液流速为 3ml/h， 接收距离为 5 25cm 的条件下静电纺丝 100min， 得到复合纤维材料室 温真空干燥 36 小时， 除去残留溶剂 ； 热压板在 50温度下热压定型 20min ； 裁切灭菌即可 使用。 说 明 书 CN 104383582 。

21、A 5 4/4 页 6 0045 实施例 4 0046 将高分子溶于由 DMF、 丙酮、 THF 和六氟异丙醇组成的有机溶剂中， 配制成质量体 积浓度为 30的高分子混合溶液， 室温搅拌 8 小时， 得到高分子混合溶液 0047 5g 羟乙基纤维素加入体积比为 7:1 的乙醇及水配成浓度为 6的溶液或悬浊液。 0048 将上述有机高分子混合溶液， 分别注入 5 8 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为15KV， 溶液流速为2.5ml/h， 接收距离为10cm的条件下进行 多喷头静电纺丝， 得到防粘连纤维丝。 0049 将上述羟乙基纤维素悬浊液， 分别注。

22、入 3 4 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为15KV， 溶液流速为2.5ml/h， 接收距离为10cm的条件下进行 多喷头静电纺丝， 得到止血粉体。 0050 将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置， 在电压为 15KV， 溶液流速为2.5ml/h， 接收距离为10cm的条件下静电纺丝60min， 得到复合纤维材料室温真 空干燥 30 小时， 除去残留溶剂 ； 热压板在 50温度下热压定型 18min ； 裁切灭菌即可使用。 0051 实施例 5 0052 将高分子溶于由 DMF、 丙酮、 THF 和六氟异丙醇组成的有机溶剂中， 配。

23、制成质量体 积浓度为 35的高分子混合溶液， 室温搅拌 15 小时， 得到高分子混合溶液 0053 5g 羟乙基纤维素加入体积比为 3:1 的乙醇及水配成浓度为 5的溶液或悬浊液。 0054 将上述有机高分子混合溶液， 分别注入 5 8 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为20KV， 溶液流速为3ml/h， 接收距离为15cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到防粘连纤维丝。 0055 将上述羟乙基纤维素悬浊液， 分别注入 3 4 个 10ml 注射器中， 加上 5 号不锈钢 枕头(直径15mm)， 在电压为20KV， 溶液流速为3ml/h， 接收距离。

24、为15cm的条件下进行多 喷头静电纺丝， 得到止血粉体。 0056 将装有止血粉体的喷头与装有防粘连纤维丝的喷丝头间隔放置， 在电压为 20KV， 溶液流速为 3ml/h， 接收距离为 15cm 的条件下静电纺丝 100min， 得到复合纤维材料室温真 空干燥 36 小时， 除去残留溶剂 ； 热压板在 50温度下热压定型 20min ； 裁切灭菌即可使用。 0057 本发明中有效的将止血粉与现有的防粘连膜组合， 保留两者各自的优势， 是本发 明的关键。吸收性止血防粘连生物材料生物相容性好， 颗粒表面积大， 吸水速率明显提高， 大大缩短了止血时间， 与纤维膜材料的有效结合， 使得凝血被锁定在纤维膜内， 进一步保护 了伤口。 0058 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程， 但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程， 即不意味着本发明必须依赖上述详细 工艺设备和工艺流程才能实施。 所属技术领域的技术人员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、 具体方式的选择等， 均落在本发明的 保护范围和公开范围之内。 说 明 书 CN 104383582 A 6 。