一种新的苯并咪唑类异构体制剂及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 104288175 A (43)申请公布日 2015.01.21 CN 104288175 A (21)申请号 201410473697.4 (22)申请日 2014.09.17 A61K 33/06(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61K 31/4375(2006.01) A61K 33/00(2006.01) (71)申请人 大生祥 （武汉） 中医投资管理有限公 司 地址 430074 湖北省武汉市洪山区鲁磨路小 张村。

2、 2 幢 6 层 3-6-2 号 (72)发明人 傅苗青 克隆斯特伦 马特松 (74)专利代理机构 中国商标专利事务所有限公 司 11234 代理人 宋义兴 (54) 发明名称 一种新的苯并咪唑类异构体制剂及其制备方 法 (57) 摘要 本发明公开了一种新的苯并咪唑类异构体制 剂， 是由以下重量份的组分制成的 ： 奥美拉唑 1 1.5 份， 盐酸小檗碱 1 1.5 份， 碳酸氢钠 50 60 份， 氢氧化镁 45 50 份， 低聚酯类 - 环糊精 2 3 份， 油酸 20 30 份， 注射用水 80 95 份。 本发明还公开了一种新的苯并咪唑类异构体制剂 的制备方法。本发明的奥美拉唑与盐酸小檗。

3、碱具 有协同作用， 后者不但能够促使前者发挥抑制胃 酸分泌， 起到增效作用， 还有效减少了其不良反应 发生率。 本发明还引入了低聚酯类-环糊精， 使 得有效成分奥美拉唑和盐酸小檗碱被其包合， 有 效改善了其水溶性， 混合于油酸中， 也进一步促进 其乳化， 防止出现悬浮或沉降等分布不均的情况， 使其疗效有大幅度提高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 104288175 A CN 104288175 A 1/1 页 2 1. 一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 。

4、其特征在于， 是由以下重量份的组分制成的 ： 奥 美拉唑 1 1.5 份， 盐酸小檗碱 1 1.5 份， 碳酸氢钠 50 60 份， 氢氧化镁 45 50 份， 低 聚酯类 - 环糊精 2 3 份， 油酸 20 30 份， 注射用水 80 95 份。 2. 根据权利要求 1 所述的一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 其特征在于， 是由以下重 量份的组分制成的 ： 奥美拉唑 1 1.3 份， 盐酸小檗碱 1 1.2 份， 碳酸氢钠 55 58 份， 氢 氧化镁 46 48 份， 低聚酯类 - 环糊精 2 2.5 份， 油酸 21 25 份， 注射用水 90 95 份。 3. 根据权利要求 1 所述的。

5、一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 其特征在于， 是由以下重 量份的组分制成的 ： 奥美拉唑 1.2 份， 盐酸小檗碱 1.2 份， 碳酸氢钠 55 份， 氢氧化镁 46 份， 低聚酯类 - 环糊精 2 份， 油酸 25 份， 注射用水 90 份。 4. 根据权利要求 1 所述的一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 其特征在于， 所述的低聚 酯类 - 环糊精为羟丙基 - 环糊精， 其取代度为 4 5。 5. 根据权利要求 1 所述的一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 其特征在于， 所述新的苯 并咪唑类异构体制剂为冻干粉针。 6. 权利要求 5 所述的一种新的苯并咪唑类异构体制剂的制备方法， 其特征在于， 包。

6、括 以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 30 40 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入低聚酯类 - 环糊精， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 20 30 分钟 ； （5） 加入氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 30 40 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经微孔滤膜过滤， 灌装， 冷冻干燥即得。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （4） 。

7、中， 低聚酯类 - 环糊 精为羟丙基 - 环糊精， 其取代度为 4 5。 8. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （5） 中， 氢氧化钠溶液的浓 度为 0.1mol/L。 9. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （6） 中， 微孔滤膜尺寸为 0.22m。 10. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （6） 中， 冷冻干燥过程是 ： 降温至 -40， 保温 1 小时， 缓慢升温至 -5 0升华干燥， 再升温至 35， 保温 4 小时。 权 利 要 求 书 CN 104288175 A 2 1/5 页 3 一种新的苯并咪唑。

8、类异构体制剂及其制备方法 0001 技术领域 本发明涉及一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 具体涉及一种含有奥美拉唑的新制剂。 属于医药技术领域。 背景技术 0002 奥美拉唑， 化学名称为 5- 甲氧基 -2- （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） - 甲 基 - 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑， 是一种能够有效抑制胃酸分泌的质子泵抑制剂， 选择性地 作用于胃粘膜壁细胞， 抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的 H+-K+-ATP 酶的活性， 从而有效地抑制胃酸的分泌， 起效迅速， 适用于胃及十二指肠溃疡， 返 流性食管炎和胃泌素瘤。 由于H+、 K+-ATP。

9、酶是壁细胞泌酸的最后一个过程， 故本品抑酸能力 强大， 有强而持久的抑制基础胃酸及食物、 五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。 它不仅 能非竞争性抑制促胃液素、 组胺、 胆碱及食物、 刺激迷走神经等引起的胃酸分泌， 而且能抑 制不受胆碱或 H2 受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌， 对 H2 受体拮抗剂不能抑制的由二 丁基环腺苷酸 （DcAMP） 刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。 0003 但是， 奥美拉唑对消化系统、 神经系统、 泌尿系统等都有一定的副作用， 这可能是 由于服用奥美拉唑后胃内酸度降低， 适宜于细菌繁殖。其中， 最常见的不良反应是腹泻、 头 痛、 恶心等。而且， 奥美拉唑。

10、性质特殊， 水溶性差， 难以有效地被运输至病变部位或细胞内， 其水溶液不稳定， 并在酸性条件下很快分解， 生物利用度低。 发明内容 0004 本发明的目的是为克服上述现有技术的不足， 提供一种新的苯并咪唑类异构体制 剂。 0005 为实现上述目的， 本发明采用下述技术方案 ： 一种新的苯并咪唑类异构体制剂， 是由以下重量份的组分制成的 ： 奥美拉唑 1 1.5 份， 盐酸小檗碱 1 1.5 份， 碳酸氢钠 50 60 份， 氢氧化镁 45 50 份， 低聚酯类 - 环糊 精 2 3 份， 油酸 20 30 份， 注射用水 80 95 份。 0006 优选的， 是由以下重量份的组分制成的 ： 奥。

11、美拉唑11.3份， 盐酸小檗碱11.2 份， 碳酸氢钠 55 58 份， 氢氧化镁 46 48 份， 低聚酯类 - 环糊精 2 2.5 份， 油酸 21 25 份， 注射用水 90 95 份。 0007 进一步优选的， 是由以下重量份的组分制成的 ： 奥美拉唑 1.2 份， 盐酸小檗碱 1.2 份， 碳酸氢钠 55 份， 氢氧化镁 46 份， 低聚酯类 - 环糊精 2 份， 油酸 25 份， 注射用水 90 份。 0008 所述的低聚酯类 - 环糊精为羟丙基 - 环糊精， 其取代度为 4 5。 0009 上述的一种新的苯并咪唑类异构体制剂为冻干粉针。 0010 所述的冻干粉针的制备方法， 包括。

12、以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； 说 明 书 CN 104288175 A 3 2/5 页 4 （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 30 40 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入低聚酯类 - 环糊精， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 20 30 分钟 ； （5） 加入氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 30 40 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经微孔滤膜过滤， 灌装， 冷冻干燥即得。 0011 所述步。

13、骤 （4） 中， 低聚酯类 - 环糊精为羟丙基 - 环糊精， 其取代度为 4 5。 0012 所述步骤 （5） 中， 氢氧化钠溶液的浓度为 0.1mol/L。 0013 所述步骤 （6） 中， 微孔滤膜尺寸为 0.22m。 0014 所述步骤 （6） 中， 冷冻干燥过程是 ： 降温至 -40， 保温 1 小时， 缓慢升温至 -5 0升华干燥， 再升温至 35， 保温 4 小时。 0015 本发明的有益效果是， 本发明在利用奥美拉唑抑制胃酸分泌的基础上， 使之与盐 酸小檗碱共同作用， 盐酸小檗碱临床上被用于治疗肠道感染及菌痢等， 但是奥美拉唑与盐 酸小檗碱具有协同作用， 后者不但能够促使前者发挥。

14、抑制胃酸分泌， 起到增效作用， 还有效 减少了其不良反应发生率。本发明还引入了低聚酯类 - 环糊精， 使得有效成分奥美拉唑 和盐酸小檗碱被其包合， 有效改善了其水溶性， 混合于油酸中， 也进一步促进其乳化， 防止 出现悬浮或沉降等分布不均的情况， 使其疗效有大幅度提高。 具体实施方式 0016 下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述， 应该说明的是， 下述说明仅是为了 解释本发明， 并不对其内容进行限定。 0017 实施例 1 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 10g， 盐酸小檗碱 10g， 碳酸氢钠 500g， 氢氧化镁 450g， 羟丙基 - 环糊精 （取。

15、 代度为 4 5） 20g， 油酸 200g， 注射用水 950g。 0018 上述的含有奥美拉唑的冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 30 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 20 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 30 分钟 。

16、； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入冷冻干 燥机， 降温至-40， 保温1小时， 缓慢升温至-5升华干燥， 再升温至35， 保温4小时， 即 得。 0019 实施例 2 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 15g， 盐酸小檗碱 15g， 碳酸氢钠 600g， 氢氧化镁 500g， 羟丙基 - 环糊精 （取 代度为 4 5） 30g， 油酸 300g， 注射用水 950g。 0020 上述的含有奥美拉唑的冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨。

17、混匀， 备用 ； 说 明 书 CN 104288175 A 4 3/5 页 5 （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 40 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 30 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 40 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入冷冻干 燥机， 降温至 -40，。

18、 保温 1 小时， 缓慢升温至 0升华干燥， 再升温至 35， 保温 4 小时， 即 得。 0021 实施例 3 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 13g， 盐酸小檗碱 12g， 碳酸氢钠 550g， 氢氧化镁 480g， 低聚酯类 - 环糊精 25g， 油酸 210g， 注射用水 950g。 0022 上述的含有奥美拉唑的冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的。

19、粉末， 搅拌 35 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 25 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 35 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入冷冻干 燥机， 降温至-40， 保温1小时， 缓慢升温至-5升华干燥， 再升温至35， 保温4小时， 即 得。 0023 实施例 4 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 13g， 盐酸小檗碱 12g， 碳酸。

20、氢钠 580g， 氢氧化镁 460g， 低聚酯类 - 环糊精 25g， 油酸 250g， 注射用水 900g。 0024 上述的含有奥美拉唑的冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 40 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 20 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 。

21、11.0， 并加入活性炭搅拌 30 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入冷冻干 燥机， 降温至 -40， 保温 1 小时， 缓慢升温至 0升华干燥， 再升温至 35， 保温 4 小时， 即 得。 0025 实施例 5 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 10g， 盐酸小檗碱 12g， 碳酸氢钠 550g， 氢氧化镁 480g， 低聚酯类 - 环糊精 说 明 书 CN 104288175 A 5 4/5 页 6 20g， 油酸 250g， 注射用水 900g。 0026 上述的含有奥美拉唑的冻。

22、干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步骤 （1） 的粉末， 搅拌 40 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 25 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 30 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入。

23、冷冻干 燥机， 降温至-40， 保温1小时， 缓慢升温至-5升华干燥， 再升温至35， 保温4小时， 即 得。 0027 实施例 6 ： 一种含有奥美拉唑的冻干粉针， 是由以下原料制成的 ： 奥美拉唑 1.2g， 盐酸小檗碱 1.2g， 碳酸氢钠 55g， 氢氧化镁 46g， 低聚酯类 - 环糊精 2g， 油酸 25g， 注射用水 90g。 0028 上述的含有奥美拉唑的冻干粉针的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 将处方量的奥美拉唑、 盐酸小檗碱、 氢氧化镁研磨混匀， 备用 ； （2） 称取处方量的碳酸氢钠， 将其溶于注射用水中， 搅拌使其溶解 ； （3） 往步骤 （2） 的澄清液中加入步。

24、骤 （1） 的粉末， 搅拌 30 分钟， 形成悬浊液 ； （4） 加入羟丙基 - 环糊精 （取代度为 4 5） ， 并缓慢滴加油酸， 滴加完毕后， 搅拌 30 分钟 ； （5） 加入 0.1mol/L 氢氧化钠溶液调节 pH 值为 11.0， 并加入活性炭搅拌 30 分钟 ； （6） 滤除活性炭， 药液经 0.22m 微孔滤膜过滤， 100 级环境下灌装 500 瓶， 送入冷冻干 燥机， 降温至 -40， 保温 1 小时， 缓慢升温至 0升华干燥， 再升温至 35， 保温 4 小时， 即 得。 0029 试验例 经胃镜检查确认为胃或十二指肠良性活动性溃疡患者 140 例， 男女各 70 例， 。

25、平均年龄 405 岁。随机分为 7 组， 采用静脉滴注的方法， 分别用实施例 1 6 获得的冻干粉针和市 售冻干粉针 （购于湖北徳益医药有限公司， 规格为 40mg10 支 / 盒） ， 进行治疗。静脉滴注 具体方法是 ： 临用前将瓶中的内容物溶于 100 毫升 0.9% 氯化钠注射液或 100 毫升 5% 葡萄 糖注射液中， 溶解后静脉滴注时间应在 20 30 分钟或更长。 0030 4 周后复查胃镜 ： 痊愈 ： 溃疡及周围炎症全部消失 ； 显效 ： 溃疡消失但仍有炎症 ； 有效 ： 溃疡缩小 50% 以上 ； 无效 ： 溃疡缩小 50% 或无变化。 0031 1、 溃疡的愈合情况比较 表。

26、 1 溃疡的愈合情况比较 疗效实施例 1（n=20， %）实施例 2（n=20， %）实施例 3（n=20， %）实施例 4（n=20， %）实施例 5（n=20， %）实施例 6（n=20， %）市售品 （n=20， %） 愈合18191919192016 显效2111102 有效0000000 无效0000002 总有效率 10010010010010010090 说 明 书 CN 104288175 A 6 5/5 页 7 从表 1 可以看出， 市售品的总有效率仅为 90%， 使用实施例 1 6 的冻干粉针治疗胃或 十二指肠溃疡的总有效率达到了 100%， 甚至实施例 6 中愈合率达到 。

27、100%， 本发明的冻干粉 针有效性远远优于市售品。 0032 2、 疼痛缓解情况 表 2 疼痛缓解情况 疼痛的缓解情况实施例 1（n=20， %）实施例 2（n=20， %）实施例 3（n=20， %）实施例 4（n=20， %）实施例 5（n=20， %）实施例 6（n=20， %）市售品 （n=20， %） 3 天内完全缓解例数 19191819192016 7 天内完全缓解例数 1121102 由表2可以看出， 市售品7天内完全缓解疼痛的比例为80%， 实施例6中100%的患者用 药后 3 天内即可完全缓解疼痛， 实施例 1 5 在 100% 的患者在 7 天内完全缓解疼痛， 3 天内。

28、 缓解疼痛的比例为 90 95% 不等 3、 不良反应发生率 表 3 不良反应 不良反应 实施例 1（n=20， %）实施例 2（n=20， %）实施例 3（n=20， %）实施例 4（n=20， %）实施例 5（n=20， %）实施例 6（n=20， %）市售品 （n=20， %） 腹泻0000003 头痛0000002 恶心0000002 由表3可见， 市售品不管是腹泻、 头痛还是恶心， 这些不良反应均有发生， 而实施例1 6 没有发生任何不良反应， 安全性高。 0033 上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述， 但并非对本发明保护范围的限 制， 在本发明的技术方案的基础上， 本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各 种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。 说 明 书 CN 104288175 A 7 。