《硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法.pdf（15页完整版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103396439 A (43)申请公布日 2013.11.20 CN 103396439 A *CN103396439A* (21)申请号 201310331345.0 (22)申请日 2013.08.01 C07F 9/165(2006.01) (71)申请人 沈阳药科大学 地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路 103 号 (72)发明人 韩静 杨益飞 刘庆春 (74)专利代理机构 沈阳杰克知识产权代理有限 公司 21207 代理人 李宇彤 (54) 发明名称 硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法 (57) 摘要 本发明提供一种硫代磷酸类细胞保护剂氨 磷汀。
2、的合成方法， 属于化学合成技术领域。本发 明首先用丙烯酰胺与乙醇胺加成制得 3-(2- 羟 乙基 ) 胺基 丙酰胺， 然后用 NaBH4还原体系还 原 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺中的羰基得到 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺， 此为关键步骤， 解 决了当前氨磷汀的生产中原料的问题。然后将 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺与浓盐酸反应成盐、 所得到的盐与氯化亚砜反应进行氯代， 氯代产物 与十二水硫代磷酸钠进行分子对接得到氨磷汀。 本氨磷汀适用于癌症患者在放疗、 化疗前注射， 可 避免或大大减轻放疗、 化疗带来的毒副反应， 从而 提高癌症患者的生存率， 临床上广泛用于配合。
3、肿 瘤的治疗。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103396439 A CN 103396439 A *CN103396439A* 1/2 页 2 1. 一种硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： a) 丙烯酰胺与乙醇胺在非极性溶剂中反应生成 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 ； b) 以硼氢化钠体系为还原剂， 反应生成 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺 ； c)N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺与浓盐酸反。
4、应生成N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐 ； d)N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐与氯化亚砜以 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 为反应 溶剂， 在催化剂作用下， 生成 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 ； e)2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠以水为反应溶剂， PEG400 为反应促进剂， 生成 3- 氨丙基胺乙基硫代磷酸 ； f) 将反应液降温至 0 5， 加入浓氨水 - 乙醇析晶， 过滤后， 得到氨磷汀粗品， 将所 得滤饼加水溶解， 并加入活性炭进行脱色， 过滤， 滤液降温后， 冷藏析晶， 过滤并用无水乙醇 洗涤干燥后， 得到氨磷汀。。
5、 2. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 a) 中所用的非极性溶 剂， 选自四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种， 丙烯酰胺与溶剂的质量体积 比 m/v 为 8 15， 乙醇胺与溶剂的质量体积比 m/v 为 5 10， 反应温度为 15 40， 反 应时间为 15h 24h， 丙烯酰胺与乙醇胺摩尔比为 1:1.1 1:1.5。 3. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 b) 中， NaBH4还原体 系与被还原的 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺的摩尔比为 5:1 1:1， 所用的 NaBH4还原体 系， 选自 Na。
6、BH4/I2体系、 NaBH4/H2SO4体系、 NaBH4/CH3COOH 体系、 NaBH4/DMSO/ 甲基磺酸体系、 NaBH4/BF3Et2O 体系、 NaBH4/CF3COOH 体系中的一种， 还原体系中 NaBH4与另一种物质的摩 尔比为 2 ： 1 1 ： 3。 4.根据权利要求1所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤b)的反应时间为1h 24h， 反应完毕后， 需要对反应进行淬灭， 淬灭剂选自稀酸、 稀碱、 水中的一种或者几种。 5. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 b） 中所用的溶剂， 选 自四氢呋喃、 二氧六环、 二甲基亚砜或二甲。
7、硫醚中的一种。 6. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 c) 中， N-(2- 羟乙 基 )-1,3- 丙二胺与浓盐酸摩尔比为 1 ： 2 1 ： 4。 权 利 要 求 书 CN 103396439 A 2 2/2 页 3 7. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 c) 中的反应温度为 1535， 浓盐酸的质量分数为36%38%， 反应时间为1h4h， 反应后处理析晶所用的 溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙酮中的一种。 8. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 d) 中 N-(2- 羟乙 基 )-1,3- 丙。
8、二胺盐酸盐与氯化亚砜摩尔比为 1:1.2 1:1.5， N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二 胺盐酸盐与溶剂的质量体积比 m/v 为 1:5 1:15， 反应温度为 80 120， 反应时间为 3h 12h， 催化剂选自吡啶、 ZnCl2、 三乙胺、 正十二烷基三甲基氯化铵 （DTAC） 中的一种， 催 化剂的重量为 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐重量的 1% 5%。 9. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 e) 中 2- （3- 氨丙基氨 基） 乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠摩尔比为1:1.11:1.5， 反应温度为050， 反应时间为 1。
9、h 24h， 水与 PEG400 的重量比为 4 ： 1 1 ： 3。 10. 根据权利要求 1 所述的氨磷汀的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 f) 中， 溶解滤饼所加 的水为其重量的 2 10 倍， 浓氨水 - 乙醇的浓度为 3%， 体积为反应液的体积的 1 5 倍， 冷 藏析晶的时间为 1h 24h， 活性炭为其滤饼重量的 2% 5%， 脱色 0.5h 2h， 过滤。 权 利 要 求 书 CN 103396439 A 3 1/12 页 4 硫代磷酸类细胞保护剂氨磷汀的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学合成技术领域， 特别涉及一种肿瘤放疗或者化疗的细胞保护剂氨 磷汀的制备方法。 。
10、背景技术 0002 氨磷汀 （amifostine） 是美国 FDA1996 年批准上市的药物， 是第一个被国际权威机 构认可的广谱的正常细胞保护剂， 目前国际上认可的细胞保护剂有美司钠、 右雷佐生和氨 磷汀。美司钠和右雷佐生只是某个或者某类药物的特异解毒药， 它们的细胞保护作用也局 限于某些特异器官。氨磷汀最先由美国的 Walter Reed 陆军研究所研发， 用于核战争中的 一种放射保护剂， 后来发现氨磷汀可以选择性的保护正常组织免受放、 化疗所造成的损害， 主要用于各种癌症的辅助治疗。 在对肺癌、 卵巢癌、 乳腺癌、 鼻咽癌、 骨肿瘤、 消化道肿瘤、 血 液系统肿瘤等多种癌症进行化疗前应。
11、用本品， 可明显减轻化疗药物所产生的肾脏、 骨髓、 心 脏、 耳及神经系统的毒性， 而不降低化疗药物的疗效。 放疗前应用本品可显著减少口腔干燥 和黏膜炎的发生。 0003 氨磷汀的 CAS:20537-88-6， 代号 WR-2721， 化学名 ： 2-(3- 氨基丙基 ) 氨基 乙基 硫代二氢磷酸酯， 分子量 ： 214， 化学结构式 ： 0004 0005 由于正常组织中的碱性磷酸酯酶的含量高于肿瘤组织， 其中性环境较肿瘤组织中 的酸性环境更接近于碱性磷酸酶发挥活性的最适 pH， 所以氨磷汀在正常组织的含量高于肿 瘤组织。氨磷汀的保护作用机制是， 其在细胞膜上首先结合碱性磷酸酯酶， 然后脱。
12、磷酸， 生 成有活性的代谢物 WR-1065， WR-1065 含有游离的巯基， 巯基分子内的氢硫键很容易断裂提 供氢原子， 氢原子可以清除在放疗或者化疗时产生过多的自由基 （如羟基、 氧自由基等） ， 这 些自由基可作用于细胞内的大分子如 DNA， 引起 DNA 分子内链的断裂而导致细胞死亡， 从而 保护正常细胞 ； WR-1065 还可以作为亲核位点阻止细胞内核酸分子的烷基化， 从而选择性 保护正常组织。 0006 目前氨磷汀的合成有两条途径 ： 第一条是通过 N-（2- 溴乙基） -1,3- 丙二胺双氢 溴酸盐和硫代磷酸钠分子对接得到目标产物 ； 第二条是用 4,2-3-(2- 硫代二氢。
13、磷酸酯乙 基 ) 氨基 丙基 -1H- 异吲哚 -1,3（2H） - 二酮溶液与水合肼反应得到目标产物 , 对于第 一条途径， 根据 N-（2- 溴乙基） -1,3- 丙二胺双氢溴酸盐的制备方法不同， 大致又可分为三 种方法。其合成技术路线如下所示 ： 0007 合成路线一 0008 说 明 书 CN 103396439 A 4 2/12 页 5 0009 该路线为较早的合成氨磷汀的方法之一， 其中用到了剧毒药品丙烯腈， 而且腈基 转换为氨基的反应， 无论是通过氢化还是通过氢化铝锂还原， 工业化都较困难。 0010 合成路线二 0011 0012 该路线也是较早的合成氨磷汀的方法之一， 适合工。
14、业化生产， 但是环氧乙烷是一 种有毒的致癌物质， 易燃易爆， 运输也不方便， 而且在成盐溴代反应中， 条件苛刻， 产物收率 低。 0013 合成路线三 0014 0015 该路线在合成氨磷汀的过程中， 步骤少， 但是用到的氮杂环丁烷为实验室订制产 品， 价格昂贵， 不适合工业化生产。 0016 合成路线四 0017 说 明 书 CN 103396439 A 5 3/12 页 6 0018 0019 该路线在合成氨磷汀的过程中， 用到的 2- 恶唑烷酮为实验室订制产品， 价格昂 贵， 而且最后一步所用的水合肼， 高毒， 致癌， 遇明火高热可燃， 工业化依旧困难。 发明内容 0020 本发明的目的。
15、在于提供一种工艺简单、 低成本、 高产率、 绿色环保的氨磷汀的制备 方法。 0021 本发明的具体技术方案如下 ： 0022 一种氨磷汀的制备方法， 其制备方法包括以下步骤 ： 0023 a. 丙烯酰胺与乙醇胺在非极性溶剂中反应生成 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 ； 0024 0025 b. 以硼氢化钠体系为还原剂， 反应生成 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺 ； 0026 说 明 书 CN 103396439 A 6 4/12 页 7 0027 c.N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺与浓盐酸反应生成 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐 酸盐 ； 0028 002。
16、9 d.N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐与氯化亚砜以 N,N- 二甲基甲酰胺 （DMF） 为 反应溶剂， 在催化剂作用下， 生成 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 ； 0030 0031 e.2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠以水为反应溶剂， PEG400 为反应促进剂， 生成 3- 氨丙基胺乙基硫代磷酸 ； 0032 0033 f. 将反应液降温至 0 5， 加入浓氨水 - 乙醇析晶， 过滤后， 得到氨磷汀粗品， 将所得滤饼加水溶解， 并加入活性炭进行脱色， 过滤， 滤液降温后， 冷藏析晶， 过滤并用无水 乙醇洗涤干燥后， 得到氨磷汀。 0034。
17、 步骤 a 中所用的非极性溶剂， 选自四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷或乙酸乙酯中的 一种， 丙烯酰胺与溶剂的质量体积比m/v为815， 乙醇胺与溶剂的质量体积比m/v为5 10， 反应温度为 15 40， 反应时间为 15h 24h， 丙烯酰胺与乙醇胺摩尔比为 1:1.1 1:1.5。 0035 步骤 b 中， NaBH4还原体系与被还原的 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺的摩尔比为 5:1 1:1， 所用的 NaBH4还原体系， 选自 NaBH4/I2体系、 NaBH4/H2SO4体系、 NaBH4/CH3COOH 体 系、 NaBH4/DMSO/ 甲基磺酸体系、 NaBH4/BF3E。
18、t2O 体系、 NaBH4/CF3COOH 体系中的一种， 还原 体系中 NaBH4与另一种物质的摩尔比为 2 ： 1 1 ： 3。 0036 步骤 b 的反应时间为 1h 24h， 反应完毕后， 需要对反应进行淬灭， 淬灭剂选自稀 酸、 稀碱、 水中的一种或者几种， 反应所用的溶剂， 选自四氢呋喃、 二氧六环、 二甲基亚砜或 二甲硫醚中的一种。 0037 步骤 c 中， N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺与浓盐酸摩尔比为 1 ： 2 1 ： 4， 反应温度 为 15 35， 浓盐酸的质量分数为 36% 38%， 反应时间为 1h 4h， 反应后处理析晶所 用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 丙。
19、酮中的一种。 0038 步骤d中N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐与氯化亚砜摩尔比为1:1.21:1.5， N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐与溶剂的质量体积比 m/v 为 1:5 1:15， 反应温度为 80 120， 反应时间为 3h 12h， 催化剂选自吡啶、 ZnCl2、 三乙胺、 正十二烷基三甲基氯 化铵 （DTAC） 中的一种， 催化剂的重量为N-(2-羟乙基)-1,3-丙二胺盐酸盐重量的1%5%。 说 明 书 CN 103396439 A 7 5/12 页 8 0039 步骤 e 中 2-（3- 氨丙基氨基）乙基氯二盐酸盐与十二水硫代磷酸钠摩尔比为 1:1.1 。
20、1:1.5， 反应温度为 0 50， 反应时间为 1h 24h， 水与 PEG400 的重量比为 4 ： 1 1 ： 3。 0040 步骤 f 中溶解滤饼所加的水为其重量的 2 10 倍， 浓氨水 - 乙醇的浓度为 3%， 体 积为反应液的体积的 1 5 倍， 冷藏析晶的时间为 1h 24h， 活性炭为其滤饼重量的 2% 5%， 脱色 0.5h 2h， 过滤。 0041 本发明的有益效果在于 ： 以廉价、 易得的乙醇胺和丙烯酰胺为原料， 经过加成、 还 原制备重要中间体 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺， 工艺简单， 绿色环保， 收率 95%。然后经 过成盐、 氯代、 分子对接制得氨磷。
21、汀， 收率 80%， 纯度 99%， 易于控制， 操作简便， 适于工 业化生产。 0042 根据本发明的上述内容， 本领域的技术人员按照普通技术知识和惯用手段， 在不 脱离本发明的基本技术思想范围内， 对其组分、 方法、 工艺、 步骤顺序所做的替代和修改， 均 属于本发明的范围。 具体实施方式 0043 以下实施例是对本发明的进一步阐述， 但并不限制本发明的内容。 0044 实施例 1 ： 0045 a) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入乙醇胺 （10.30g， 0.17mol） ， 四氢呋喃 （THF） 50ml， 搅拌溶解， 控制反应液温度 25 30 , 。
22、然后将丙烯酰胺 （10.00g,0.14mol） 溶解于四氢呋喃 （THF） 80ml 中， 将所得溶液缓慢滴加于三口瓶内， 滴加 完毕后控制反应液温度在 25 30， 搅拌反应 24h， TLC 跟踪检测反应完全， 反应液呈浅 白色浑浊。然后降温至 0 5冷藏 4h， 析出白色固体粉末， 过滤， 在 30下真空干燥， 得 到 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 17.61g（0.13mol） ， 收率 95.27%， MS(m/z):133.1M+H+。 0046 b)向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的500ml三口瓶内， 在05下加入上步反应 制得的 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺。
23、 17.61g（0.13mol） ， 用 150ml 四氢呋喃溶解悬浮， 再 加入 NaBH4（12.35g， 0.33mol） ， 机械搅拌下， 缓慢滴加用 150ml 四氢呋喃溶解的 I2（33.02g， 0.13mol） ， 滴加完毕后， 搅拌反应 0.5h， 然后缓慢升温至 66回流 6h， TLC 跟踪检测反应完 全。将反应液冷却至室温， 冰盐浴下， 不断搅拌并滴加 3mol/L 的稀盐酸淬灭反应， 至反应液 中无气体放出， 测反应液 pH 为 5， 然后缓慢滴加 3mol/L 的 NaOH， 调节 pH 至 8 9， 此时反 应液呈浅白色浑浊， 下面有白色粉末析出， 过滤， 滤渣舍。
24、弃， 所得透明澄清滤液在 35， 真空 度0.095MPa下减压浓缩回收四氢呋喃， 得到200ml左右浅白色滤液， 过滤， 上层白色粉末舍 弃， 下层透明澄清滤液在 60， 真空度 0.095MPa 下蒸干水分， 得到 65ml 浅白色粘稠液体。 将所得 65ml 浅白色粘稠液体转移到 250ml 茄形瓶中， 向其中加入等体积的无水乙醇， 室温 下搅拌抽提产物， 过滤将白色滤渣舍弃， 滤液浓缩回收乙醇， 得到约 50ml 浅黄色透明略带 粘稠的液体， 再重复四次抽提， 最终得到 15.03g（0.13mol） 浅黄色透明粘稠液体 N-(2- 羟 乙基 )-1， 3- 丙二胺， 收率 97.98。
25、%， MS(m/z):119.2M+H+， GC 含量 88%。 0047 c) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 室温下加入上步反应制得的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺 15.03g （0.13mol） ， 搅拌下缓慢滴加浓盐酸 32.95g(0.33mol)， 滴加完毕后搅拌反应 1h， 将反应液在 60， 真空度 0.095MPa 下浓缩至恒重， 而后向其中 说 明 书 CN 103396439 A 8 6/12 页 9 加入所得产物 5 倍量的无水乙醇， 室温下搅拌析晶 3h， 过滤， 白色粉末在 50烘干， 得到 N-(2- 羟乙基 )-1,3-。
26、 丙二胺盐酸盐 22.98g(0.12mol)， 收率 92.45%。 0048 d) 在配有搅拌、 温度计、 回流、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入上述制备的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐 22.98g(0.12mol)， 用 120ml DMF 搅拌溶解， 缓慢升温至 80， 补加适量的 DMF 使其全溶， 然后加入 0.23g 吡啶为催化剂， 缓慢滴加氯化亚砜 16.66g （0.14mol） ， 滴加完毕后， 升温至 120反应 6h， 用 3mol/L 的 NaOH 吸收反应生成的二氧化 硫和氯化氢气体。TLC 检测反应结束， 将反应液缓慢冷却至室温， 转。
27、移至 1000ml 的三口瓶 中， 不断搅拌下向其中加入 2 倍体积的无水乙醇， 在冰箱内 4冷藏析晶 6h， 过滤得浅黄 色粉末， 粉末用无水乙醇洗涤 3 次后， 60烘干 5h， 得到浅黄色固体粉末 28.98g. 将所得 浅黄色固体粉末置于 250ml 茄形瓶内， 向其中加入 3 倍重量的甲醇， 加热回流 2h， 至粉末 完全溶解， 并加入活性炭 1.15g 脱色， 再回流 1.5h， 过滤后， 将所得滤液缓慢冷却至 0 5， 冷藏析晶 6h， 过滤干燥后， 得到的白色固体粉末 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 24.11g(0.11mol)， 收率 95.68%， MS(m/z。
28、):275.32M+H+。 0049 e) 在配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入上步制得的 2-（3- 氨 丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 24.11g(0.11mol)， 用 120ml 蒸馏水搅拌溶解， 冰盐浴下， 控制反 应液温度在 0 5， 然后加入十二水硫代磷酸钠 47.92g(0.12mol)， 再缓慢滴加 48g 的 PEG400， 滴加完毕后， 在 5 10下搅拌反应 24h， TLC 检测反应结束。 0050 f) 将步骤 e) 中得到的反应液转移至 1000ml 的三口瓶内， 降温至 0 5， 向其 中加入 3% 的浓氨水 - 乙醇 504ml， 冷。
29、藏析晶 3h， 过滤， 滤饼经过冷乙醇洗涤后， 50干燥得 到粗品氨磷汀 22.69g(0.11mol)， 收率 96.37%. 将所得滤饼用占其重量 3 倍的纯水 70ml 搅 拌溶解， 0 5下向其中加入占纯水体积三倍量的无水乙醇 210ml， 冷藏析晶 12h， 过滤， 滤饼在 30， 真空度 0.095MPa 下真空干燥 8h， 得到氨磷汀成品 20.48g （0.096mol） ， 精制收 率90.26%， m.p.158159， IR(KBr)(cm-1) ： 3373.3， 2778 5， 1669 6， 1510 0， 1070 6， 9562， 5854 ； 1H-NMR(D。
30、 2O) ： 2.10(2H， m， 2CH2-),2.96(2H,d-t， 5-CH2-)， 3.18(2H， t， 1-CH2-)， 3.24(2H， t， 3-CH2-)， 341(2H,t,4-CH2-) ； 元素分析 (C5H15N2O3PS) 实测值 ( 计算值， %) ： C2803(2807)， H706(708)， N13.08(1303)， P14.46(1451) ； MS(m/ z):215.1M+H+。实施例 2 ： 0051 a) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 500ml 三口瓶内， 加入乙醇胺 （10.30g， 0.17mol） ， 四氢呋喃 100ml， 。
31、搅拌溶解， 控制反应液温度 25 30 , 然后将丙烯酰胺 （10.00g,0.14mol）溶解于四氢呋喃 150ml 中， 将所得溶液缓慢滴加于三口瓶内， 滴加完 毕后控制反应液温度在 25 30， 搅拌反应 20h， TLC 跟踪检测反应完全， 反应液呈浅 白色浑浊。然后降温至 0 5冷藏 6h， 析出白色固体粉末， 过滤， 30真空干燥， 得到 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 16.69g（0.13mol） ， 收率 90.32%， MS(m/z):133.1M+H+。 0052 b)向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的500ml三口瓶内， 在05下加入上步反应 制得的 3-(2- 。
32、羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 16.69g（0.13mol） ， 用 150ml 四氢呋喃溶解悬浮， 再 加入 NaBH4（9.50g， 0.25mol） ， 机械搅拌下， 缓慢滴加用 150ml 四氢呋喃溶解的 I2（32.12g， 0.13mol） ， 滴加完毕后， 搅拌反应 1h， 然后缓慢升温至 66回流 7h， TLC 跟踪检测反应完 全。将反应液冷却至室温， 冰盐浴下， 不断搅拌并滴加 3mol/L 的稀盐酸淬灭反应， 至反应液 中无气体放出， 测反应液 pH 为 5， 然后缓慢滴加 3mol/L 的 NaOH， 调节 pH 至 8 9， 此时反 说 明 书 CN 103396439 。
33、A 9 7/12 页 10 应液呈浅白色浑浊， 下面有白色粉末析出， 过滤， 滤渣舍弃， 所得透明澄清滤液在 35， 真空 度0.095MPa下减压浓缩回收四氢呋喃， 得到220ml左右浅白色滤液， 过滤， 上层白色粉末舍 弃， 下层透明澄清滤液在 60， 真空度 0.095MPa 下蒸干水分， 得到 70ml 浅白色粘稠液体。 将所得 70ml 浅白色粘稠液体转移到 250ml 茄形瓶中， 向其中加入等体积的无水乙醇， 室温 下搅拌抽提产物， 过滤将白色滤渣舍弃， 滤液浓缩回收乙醇， 得到约 62ml 浅黄色透明略带 粘稠的液体， 再重复四次抽提， 最终得到 14.16g（0.13mol） 。
34、浅黄色透明粘稠液体 N-(2- 羟 乙基 )-1， 3- 丙二胺， 收率 92.31%， MS(m/z):119.2M+H+， GC 含量 88%。 0053 c) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 室温下加入上步反应制得的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺 14.16g （0.13mol） ， 搅拌下缓慢滴加浓盐酸 39.54g(0.39mol)， 滴加完毕后搅拌反应 1.5h， 将反应液在 60， 真空度 0.095MPa 下浓缩至恒重， 而后向其中 加入所得产物 4 倍量的无水乙醇， 室温下搅拌析晶 3h， 过滤， 白色粉末在 50烘干， 得到 N-(2。
35、- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐 21.68g(0.11mol)， 收率 87.31%。 0054 d) 在配有搅拌、 温度计、 回流、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入上述制备的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐 21.68g(0.11mol)， 用 120ml DMF 搅拌溶解， 缓慢升温至 80， 补加适量的 DMF 使其全溶， 然后加入 0.21g 吡啶为催化剂， 缓慢滴加氯化亚砜 15.71g （0.13mol） ， 滴加完毕后， 反应 12h， 用 3mol/L 的 NaOH 吸收反应生成的二氧化硫和氯化氢气 体。TLC 检测反应结束， 将反应液缓慢冷却。
36、至室温， 转移至 1000ml 的三口瓶中， 不断搅拌下 向其中加入 2 倍体积的无水乙醇， 在冰箱内 4冷藏析晶 6h， 过滤得浅黄色粉末， 无水乙醇 洗涤3次后， 60烘干5h， 得到浅黄色固体粉末26.31g。 将所得浅黄色固体粉末置于250ml 茄形瓶内， 向其中加入3倍重量的甲醇， 加热回流2h， 至粉末完全溶解， 并加入活性炭1.15g 脱色， 再回流1.5h， 过滤后， 将所得滤液缓慢冷却至05， 冷藏析晶6h， 过滤干燥后， 得 到的白色固体粉末 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 19.91g(0.095mol)， 收率 86.21%， MS(m/z):275.32M+。
37、H+。 0055 e) 在配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入上步制得的 2- （3- 氨丙 基氨基） 乙基氯二盐酸盐 19.91g(0.095mol)， 用 100ml 蒸馏水搅拌溶解， 冰盐浴下， 控制反 应液温度在 0 5， 然后加入十二水硫代磷酸钠 39.60g(0.10mol)， 补加适量的蒸馏水 使全溶， 再缓慢滴加 25g 的 PEG400， 滴加完毕后， 在 5 10下搅拌反应 20h， TLC 检测反 应结束。 0056 f) 将步骤 e) 中得到的反应液转移至 1000ml 的三口瓶内， 降温至 0 5， 向其 中加入 3% 的浓氨水 - 乙醇 8。
38、00ml， 冷藏析晶 3h， 过滤， 滤饼经过冷乙醇洗涤后， 50干燥得 到粗品氨磷汀18.40g(0.086mol)， 收率90.53%.将所得滤饼用占其重量5倍的纯水90ml搅 拌溶解， 0 5下向其中加入占纯水体积三倍量的无水乙醇 270ml， 冷藏析晶 12h， 过滤， 滤饼在 30， 真空度 0.095MPa 下真空干燥 8h， 得到氨磷汀成品 18.00g （0.084mol） ， 精制收 率 88.56%， m.p.158 159， MS(m/z):215.1M+H+。 0057 实施例 3 ： 0058 a) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 500ml 三口瓶内， 加入乙醇。
39、胺 （10.30g， 0.17mol） ， 二氧六环 50ml， 搅拌溶解， 控制反应液温度 25 30 , 然后将丙烯酰胺 （10.00g,0.14mol） 溶解于二氧六环 150ml 中， 将所得溶液缓慢滴加于三口瓶内， 滴加完毕 后控制反应液温度在 30 35， 搅拌反应 15h， TLC 跟踪检测反应完全， 反应液呈浅白色 说 明 书 CN 103396439 A 10 8/12 页 11 浑浊。然后降温至 0 5冷藏 4h， 析出白色固体粉末， 过滤， 在 30下真空干燥， 得到 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 18.05g（0.14mol） ， 收率 97.65%， MS(m。
40、/z):133.1M+H+。 0059 b)向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的500ml三口瓶内， 在05下加入上步反应 制得的3-(2-羟乙基)胺基丙酰胺18.05g （0.14mol） ， 用150ml二氧六环溶解悬浮， 再加 入 NaBH4（26.60g， 0.70mol） ， 机械搅拌下， 缓慢滴加用 100ml 二氧六环溶解的乙酸 （42.04g， 0.70mol） ， 滴加完毕后， 搅拌反应 4h 至无气体放出， 然后缓慢升温至 70回流 8h， TLC 跟踪 检测反应完毕。将反应液冷却至室温， 冰盐浴下， 不断搅拌并滴加 3mol/L 的稀盐酸淬灭反 应， 至反应液中无气体放出，。
41、 测反应液pH为5， 然后缓慢滴加3mol/L的NaOH， 调节pH至8 9， 此时反应液呈浅白色浑浊， 下面有大量白色粉末析出， 过滤， 白色固体粉末舍弃， 所得透 明澄清滤液在60， 真空度0.095MPa下减压浓缩回收二氧六环， 蒸干水分， 得到125ml左右 浅白色粘稠滤液， 过滤， 上层白色粉末舍弃， 下层透明略带粘稠的液体85ml转移到250ml茄 形瓶中。向 85ml 透明略带粘稠液体中加入等体积的无水乙醇， 室温下搅拌抽提产物， 过滤 将白色滤渣舍弃， 滤液浓缩回收乙醇， 得到约 60ml 浅黄色透明的液体， 再重复抽提四次， 最 终得到 14.94g （0.13mol） 浅黄。
42、色透明粘稠液体 N-(2- 羟乙基 )-1， 3- 丙二胺， 收率 90.46%， MS(m/z):119.2M+H+， GC 含量 92%。 0060 c) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 室温下加入上步反应制得的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺 14.94g （0.13mol） ， 搅拌下缓慢滴加浓盐酸 26.36g(0.26mol)， 滴加完毕后搅拌反应 2h， 将反应液在 60， 真空度 0.095MPa 下浓缩至恒重， 而后向其中 加入所得产物 3 倍量的无水乙醇， 室温下搅拌析晶 2h， 过滤， 白色粉末在 50烘干， 得到 N-(2- 羟乙基。
43、 )-1,3- 丙二胺盐酸盐 24.40g(0.13mol)， 收率 98.25%。 0061 d) 在配有搅拌、 温度计、 回流、 滴加装置的 250ml 三口瓶内， 加入上述制备的 N-(2- 羟乙基 )-1,3- 丙二胺盐酸盐 24.40g(0.13mol)， 用 150ml DMF 搅拌溶解， 缓慢升温至 80， 然后加入 0.24gZnCl2为催化剂， 缓慢滴加氯化亚砜 18.56g（0.16mol） ， 滴加完毕后， 升温至 110反应 8h， 用 3mol/L 的 NaOH 吸收反应生成的二氧化硫和氯化氢气体。TLC 检 测反应结束， 将反应液缓慢冷却至室温， 转移至 1000m。
44、l 的三口瓶中， 不断搅拌下向其中加 入 3 倍体积的无水乙醇， 在冰箱内 4冷藏析晶 5h， 过滤得浅黄色粉末， 用无水乙醇洗涤 3 次后， 50烘干 8h， 得到黄色固体粉末 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 26.75g. 将所 得浅黄色固体粉末置于 250ml 茄形瓶内， 向其中加入 4 倍重量的甲醇， 加热回流 2h， 至粉末 完全溶解， 并加入活性炭 0.54g 脱色， 再回流 1.5h， 过滤后， 将所得滤液缓慢冷却至 0 5， 冷藏析晶 8h， 过滤干燥后， 得到白色固体粉末 2-（3- 氨丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 24.94g(0.12mol)， 收率 91.37%。
45、， MS(m/z):275.32M+H+。 0062 e) 在配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 500ml 三口瓶内， 加入上步制得的 2-（3- 氨 丙基氨基） 乙基氯二盐酸盐 24.94g(0.12mol)， 用 125ml 蒸馏水搅拌溶解， 冰盐浴下， 控制反 应液温度在 0 5， 然后加入十二水硫代磷酸钠 55.44g(0.14mol)， 再缓慢滴加 48g 的 PEG400， 滴加完毕后， 在 5 10下搅拌反应 22h， TLC 检测反应结束。 0063 f) 将步骤 e) 中得到的反应液转移至 1000ml 的三口瓶内， 降温至 0 5， 向其 中加入 3% 的浓氨水 - 乙醇 。
46、800ml， 冷藏析晶 6h， 过滤， 滤饼经过冷的乙醇洗涤后， 50干燥 得粗品氨磷汀22.33g(0.11mol)， 收率86.95%.将所得滤饼用占其重量5倍的纯水110ml搅 拌溶解， 0 5， 向其中加入占纯水体积四倍量的无水乙醇 440ml， 冷藏析晶 8h， 过滤， 滤 说 明 书 CN 103396439 A 11 9/12 页 12 饼在 30， 真空度 0.095MPa 下真空干燥 8h， 得到氨磷汀成品 21.93g（0.10mol） ， 精制收率 98.21%， m.p.158 159， 元素分析 (C5H15N2O3PS) 实测值 ( 计算值， %) ： C2803(。
47、2805)， H706(710)， N13.08(1305)， P14.46(1448) ； MS(m/z):215.1M+H+。 0064 实施例 4 ： 0065 a) 向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的 500ml 三口瓶内， 加入乙醇胺 （10.30g， 0.17mol） ， 二氧六环 100ml， 搅拌溶解， 控制反应液温度 25 30 , 然后将丙烯酰胺 （10.00g,0.14mol） 溶解于二氧六环 80ml 中， 将所得溶液缓慢滴加于三口瓶内， 滴加完毕 后控制反应液温度在 30 35， 搅拌反应 18h， TLC 跟踪检测反应完全， 反应液呈浅白色 浑浊。然后降温至 0 5。
48、冷藏 4h， 析出白色固体粉末， 过滤， 在 30下真空干燥， 得到 3-(2- 羟乙基 ) 胺基 丙酰胺 17.41g（0.13mol） ， 收率 94.22%， MS(m/z):133.1M+H+。 0066 b)向配有搅拌、 温度计、 滴加装置的500ml三口瓶内， 在05下加入上步反应 制得的3-(2-羟乙基)胺基丙酰胺17.41g （0.13mol） ， 用160ml二氧六环溶解悬浮， 再加 入 NaBH4（14.82g， 0.39mol） ， 机械搅拌下， 缓慢滴加用 160ml 二氧六环溶解的乙酸 （16.40g， 0.39mol） ， 滴加完毕后， 搅拌反应 4h 至无气体放出， 然后缓慢升温至 80回流 7h， TLC 跟踪 检测反应完毕。将反应液冷却至室温， 冰盐浴下， 不断搅拌并滴加 3mol/L 的稀盐酸淬灭反 应， 至反应液中无气体放出， 测反应液pH为5， 然后缓慢滴加3mol/L。