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1、(10)申请公布号 CN 103539733 A (43)申请公布日 2014.01.29 CN 103539733 A (21)申请号 201310504566.3 (22)申请日 2013.10.23 C07D 213/86(2006.01) C07C 227/18(2006.01) C07C 229/64(2006.01) (71)申请人 广州白云山制药股份有限公司广州 白云山化学制药厂 地址 510515 广东省广州市白云区同和街同 宝路 78 号 (72)发明人 金国有 姚柳端 朱艺基 林立权 张传君 (74)专利代理机构 广州三环专利代理有限公司 44202 代理人 程跃华 刘孟斌。
2、 (54) 发明名称 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及对氨基水杨酸异烟肼的制备方 法， 其步骤为 ： 1） 分别量取水和有机溶剂， 混合 ； 将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的 溶媒中， 加热搅拌 ； 2） 冷却养晶， 过滤得对氨基水 杨酸异烟肼 ； 所述有机溶剂为碳原子数小于或等 于 6 的有机酯类。本发明采用简便易行的工艺条 件， 在水与酯类两相溶媒体系中， 低成本高效率实 现了对氨基水杨酸异烟肼的制备。通过本方法制 备的对氨基水杨酸异烟肼， 含量高于 99%， 且外观 晶型好、 色泽正， 稳定性好。本方法反应操作单元 少、 工艺过程简单、 耗时短、 生。
3、产成本低和环保， 操 作简单， 实施过程易控， 耗时短， 适合工业化生产 对氨基水杨酸异烟肼。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103539733 A CN 103539733 A 1/1 页 2 1. 对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其步骤为 ： 1） 分别量取水和有机溶剂， 混合 ； 将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂的溶 媒中， 加热搅拌 ； 2） 冷却养晶， 过滤得对氨基水杨酸异烟肼 ； 所述有机溶剂为碳原子数小于或等于 6 的有机酯类。 。
4、2. 根据权利要求 1 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述水选自饮 用水、 纯化水或注射用水。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述水的 用量， 以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算为 2 10L/1kg。 4. 根据权利要求 3 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述水的用 量， 以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比为 4 7L/1kg。 5. 根据权利要求 1 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述有机溶剂 选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯或甲酸乙酯， 为其中的一种或它们任意比。
5、例的混合物。 6. 根据权利要求 1 或 5 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述有机 溶剂的用量， 以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算为 3 15L/1kg。 7. 根据权利要求 6 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述有机溶剂 的用量， 以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算为 5 11L/1kg。 8. 根据权利要求 1 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述加热温度 为 40 100。 9. 根据权利要求 1 或 8 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述加热 温度为 50 70。 10. 根据。
6、权利要求 1 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述冷却养 晶温度为 0 20。 11. 根据权利要求 1 或 10 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于所述冷 却养晶温度为 5 10。 12. 根据权利要求 1 所述的对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其特征在于结晶分离后 的有机溶剂母液继续作为溶剂循环使用。 权 利 要 求 书 CN 103539733 A 2 1/4 页 3 一种对氨基水杨酸异烟肼的制备方法 【技术领域】 0001 本发明涉及化学制药技术领域， 具体而言， 本发明涉及对氨基水杨酸异烟肼的制 备方法。 【背景技术】 0002 对氨基水杨酸异烟肼的化学。
7、名为4-吡啶甲酰肼-4-氨基水杨酸， 通用名为帕司烟 肼， 别名为百生肼， 化学式为 C13H1404N4， 结构式为 ： 0003 0004 对氨基水杨酸异烟肼为异烟肼与对氨基水杨酸的化学合成物， 黄色结晶性粉末。 该品中对氨基水杨酸能有效地延缓和阻滞了异烟肼在体内的乙酰化过程， 使在血液中维持 较高、 较久的异烟肼浓度， 其疗效相当于或优于异烟肼加大剂量对氨基水杨酸， 或相当于链 霉素加异烟肼混合治疗的疗效， 且胃肠道反应、 肝功能损害和白细胞减少等不良反应发生 率显著低于异烟肼。因此， 对氨基水杨酸异烟肼的抗结核疗效显著优于异烟肼。 0005 中国专利 ZL03135204.9 以对氨基。
8、水杨酸和异烟肼为原料， 在媒介水或一定浓度 的低级醇和水组成的混合水溶性溶剂中， 加热后， 经搅拌、 冷却和分离后， 得对氨基水杨酸 异烟肼。中国专利申请 ZL201010241108.1 将对氨基水杨酸钠水溶液加酸后用有机溶剂 提取， 在该有机溶剂提取液中加入异烟肼生成对氨基水杨酸异烟肼。异烟肼具有较好的 亲水性， 而对氨基水杨酸具有较强的疏水性。对氨基水杨酸或异烟肼单独存在时， 性质均 相对不稳定， 遇光等易变质。上述两个专利中， 中国专利 ZL03135204.9 中使用的水和 （或） 醇反应溶媒， 原料对氨基水杨酸在其中较难溶解， 使得成品中有未反应的对氨基水杨酸， 从而导致产品不稳定。
9、， 易降解变质， 导致其色泽， 含量和熔点等指标不合格 ； 中国专利申请 ZL201010241108.1 采用对氨基水杨酸钠为原料， 需要先行酸化对氨基水杨酸钠水溶液并用 疏水有机溶剂提取， 再加入异烟肼生成对氨基水杨酸异烟肼， 生产步骤多 ； 两者均采用单一 体系 （亲水或疏水） 作为制备对氨基水杨酸异烟肼反应的溶媒， 不可避免将未反应的原料混 入成品中， 从而导致成品不稳定， 易降解变质， 导致其色泽， 含量和熔点等指标不合格。 【发明内容】 0006 本发明的目的是提供一种反应操作单元少、 工艺过程简单、 耗时短、 生产成本低和 环保的对氨基水杨酸异烟肼制备方法。 0007 本发明采用。
10、水和酯两相体系作为反应溶媒， 使对氨基水杨酸和异烟肼反应充分， 从而低成本高效率地制备纯度高 ( 即成品含量高 )、 稳定性好的对氨基水杨酸异烟肼产品。 0008 本发明是这样实现的 ： 对氨基水杨酸异烟肼的制备方法， 其步骤为 ： 0009 1） 分别量取水和有机溶剂， 混合 ； 将对氨基水杨酸和异烟肼加入到水和有机溶剂 说 明 书 CN 103539733 A 3 2/4 页 4 的溶媒中， 加热搅拌 ； 0010 2） 冷却养晶， 过滤得对氨基水杨酸异烟肼。 0011 上述步骤 1) 中， 先按照处方量投入水及有机溶剂， 再称取处方量的对氨基水杨酸 和异烟肼， 直接投入混合的两相溶剂中，。
11、 不必将两原料分别溶解到水相或酯相 ； 经过加热搅 拌， 其自然溶解到溶剂中 ； 上述步骤 2) 中， 经过冷却， 对氨基水杨酸和异烟肼在两相溶剂发 生化学反应， 形成了纯度很高的对氨基水杨酸异烟肼黄色结晶 ； 过滤即得纯度 （含量） 很高 的对氨基水杨酸异烟肼成品。 0012 由于通过两相溶剂中的原料充分反应， 生成的对氨基水杨酸异烟肼成品纯度高， 较少未反应的原料混入成品中， 从而导致成品稳定， 经过存放， 其色泽、 含量和熔点等指标 均合格。 0013 上述步骤 1) 中， 0014 所述水选自饮用水、 纯化水或注射用水 ； 0015 所述水优选纯化水 ； 0016 所述水的用量， 以水。
12、与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算为 2 10L/1kg ； 所述水的用量， 以水与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算优选为 4 7L/1kg ； 0017 所述有机溶剂为碳原子数小于或等于 6 的有机酯类 ； 碳原子总数为羧基部分和羟 基部分两者之和。 0018 所述有机溶剂优选自乙酸乙酯、 乙酸甲酯、 乙酸丙酯或甲酸乙酯， 可以为其中的一 种或它们任意比例的混合物 ； 0019 所述有机溶剂的用量， 以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算为 3 15L/1kg ； 0020 所述有机溶剂的用量， 以有机溶剂与对氨基水杨酸异烟肼按体积 / 重量比计算优 选为 5 。
13、11L/1kg ； 0021 所述加热温度为 40 100 ； 0022 所述加热温度优选 50 70 ； 0023 上述步骤 2） 中， 0024 所述冷却养晶温度为 0 20 ； 0025 所述冷却养晶温度优选为 5 10 ； 0026 上述结晶分离后的有机溶剂母液可继续作为溶剂循环使用， 从而降低溶剂的回收 成本， 减少污染。 0027 本发明采用简便易行的工艺条件， 在水与酯类两相溶媒体系中， 低成本高效率实 现了对氨基水杨酸异烟肼的制备。通过本方法制备的对氨基水杨酸异烟肼， 含量高于 99%， 且外观晶型好、 色泽正， 稳定性好。本方法反应操作单元少、 工艺过程简单、 耗时短、 生产。
14、成 本低和环保， 操作简单， 实施过程易控， 耗时短， 适合工业化生产对氨基水杨酸异烟肼。 【具体实施方式】 0028 以下实施例仅用于对本发明的进一步说明， 但并不是限制本发明的保护范围。 0029 实施例 1 0030 将56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至300mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中， 搅拌， 说 明 书 CN 103539733 A 4 3/4 页 5 加热至 55 60， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 5 10， 保温养晶体 60 分钟。过滤后， 得 对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.5%。 0031 实施例 2 0032 将 56g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至。
15、 300mL 注射用水和 500mL 乙酸甲酯中， 搅 拌， 加热至 70 100， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 15 20， 保温养晶体 60 分钟。过滤 后， 得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.3%。 0033 实施例 3 0034 将 56g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 600mL 饮用水和 1100mL 正丙酸乙酯中， 搅 拌， 加热至 45 50， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 0 5， 保温养晶体 60 分钟。过滤后， 得合格对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.6%。 0035 实施例 4 0036 将 56g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 1000mL 纯化水。
16、和 1000mL 乙酸丙酯中， 搅 拌， 加热至 55 60， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 0 5， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.8%。 0037 实施例 5 0038 56g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 400mL 注射用水和 800mL 甲酸乙酯中， 搅拌， 加热至 60 65， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 10 15， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.7%。 0039 实施例 6 0040 56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至800mL饮用水和1500mL乙酸乙酯中， 搅拌， 加 热至 65 。
17、70， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 5 10， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 得对 氨基水杨酸异烟肼含量为 99.9%。 0041 实施例 7 0042 将80g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至250mL纯化水和1000mL乙酸乙酯中， 搅拌， 加热至 55 60， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 5 10， 保温养晶体 60 分钟。过滤后， 得 对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.3%。 0043 实施例 8 0044 将56g对氨基水杨酸和100g异烟肼加至300mL纯化水和500mL乙酸甲酯中， 搅拌， 加热至 70 75， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 15 20， 保温养晶。
18、体 60 分钟。过滤后， 得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.7%。 0045 实施例 9 0046 将 100g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 600mL 纯化水和 1500mL 乙酸乙酯中， 搅 拌， 加热至 45 50， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 0 5， 保温养晶体 60 分钟。过滤后， 得合格对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.5%。 0047 实施例 10 0048 将 56g 对氨基水杨酸和 80g 异烟肼加至 1000mL 纯化水和 1000mL 乙酸丙酯中， 搅 拌， 加热至 55 60， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 0 5， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 。
19、得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.8%。 0049 实施例 11 说 明 书 CN 103539733 A 5 4/4 页 6 0050 70g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 400mL 纯化水和 800mL 甲酸乙酯中， 搅拌， 加 热至 60 65， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 10 15， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 得 对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.7%。 0051 实施例 12 0052 56g对氨基水杨酸和50g异烟肼加至800mL纯化水和1500mL正丙酸乙酯中， 搅拌， 加热至 65 70， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 5 10， 保温养晶体 30 分钟。过滤后， 得 对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.5%。 0053 实施例 13 0054 56g 对氨基水杨酸和 50g 异烟肼加至 800mL 纯化水和 1500mL 实施例 12 结晶分离 后的有机溶剂母液中， 搅拌， 加热至 65 70， 搅拌反应 30 分钟后， 降温至 5 10， 保温 养晶体 30 分钟。过滤后， 得对氨基水杨酸异烟肼含量为 99.6%。 说 明 书 CN 103539733 A 6 。