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1、(10)申请公布号 CN 103989686 A (43)申请公布日 2014.08.20 CN 103989686 A (21)申请号 201410200607.4 (22)申请日 2014.05.13 A61K 31/56(2006.01) A61P 9/10(2006.01) (71)申请人 台州恩泽医疗中心 （集团） 地址 317000 浙江省临海市西门街 150 号 (72)发明人 金笑平 朱峰 李彩 (74)专利代理机构 北京科亿知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 11350 代理人 汤东凤 (54) 发明名称 一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物 (57) 摘要 本发明涉及一种预。
2、防或治疗动脉粥样硬化的 药物， 含有雷公藤红素和药学上可接受的载体。 所 述药物价格低廉、 毒副作用相对较小、 适用于各种 剂型、 具有明显的抗动脉粥样硬化作用， 能降低血 LDL 水平、 降低斑块内 VEGF 的表达。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 103989686 A CN 103989686 A 1/1 页 2 1. 一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物， 含有雷公藤红素和药学上可接受的载体。 2. 雷公藤红素用于制备预防或治疗动脉粥样硬化的药物。。
3、 权 利 要 求 书 CN 103989686 A 2 1/3 页 3 一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物 技术领域 0001 本发明涉及一种药物， 具体涉及一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物。 背景技术 0002 脑血管病致死和致残率高， 幸存者又容易再发， 目前脑血管病发病率和死亡率正 呈快速地上升， 随着人口的老龄化， 卒中问题将日益严重， 如果不采取及时有效的干预措 施， 将会给社会和经济带来沉重的负担。 随着经济水平的快速发展及人们生活方式的改变， 以动脉粥样硬化 (Atherosclerosis,AS) 为基础的缺血性脑卒中发病率正在快速增长， 其 中颈动脉粥样硬化斑块与缺血性卒中发生。
4、、 再发有着密切的关系。随着近年来对 AS 的研究 深入， 越来越多的证据表明， 大多数引起缺血性事件的病变不是位于血管的最狭窄处， 而是 因为动脉粥样斑块破裂或裂隙伴随血栓形成造成的血管堵塞所致。因此， 动脉粥样硬化的 生物学特征斑块易损性的研究， 引起广泛的关注。深入研究颈动脉易损斑块的发生机 制、 诊断技术和防治措施， 对延缓、 遏制我国脑血管病发病率和死亡率有着重要的意义。 0003 现代西医中针对易损斑块治疗的药物主要有他汀类药物、 抗血小板药物 ( 氯吡格 雷 )。他汀稳定易损斑块的作用主要是通过降低 LDL-C、 提高 HDL-C、 降低甘油三酯， 并通过 降低斑块氧化脂蛋白水平。
5、等途径来稳定易损斑块 ； 氯吡格雷主要通过抑制血小板的活化， 抑制血小板作为 “炎症细胞” 而释放的一些炎症介质， 从而达到抑制斑块的进展、 抑制斑块 破裂继发血栓形成来稳定斑块。这两种药物在稳定斑块方面的作用虽然得到了世界性公 认， 但这两类药物各自作用靶点有限， 且存在的副作用也不能忽视。 他汀类药物主要副作用 有肝功能受损、 横纹肌溶解等 ； 氯吡格雷主要的副作用有全身各处出血， 严重时可能出现颅 内大出血、 消化道大出血危及生命。 并且由于这两类药物价格较贵， 对于我国来说百姓来说 经济负担较重， 所以研究作用于多环节、 多靶点的全面充分、 持久稳定和价格低廉的药物迫 在眉睫。我国传统。
6、中药药性温和、 安全稳定、 价格低廉， 从中药方面研究稳定斑块药物对于 我国来说势必是一条新的道路。 发明内容 0004 本发明的目的在于， 解决上述现有技术的不足， 提供一种能用于预防或治疗动脉 粥样硬化的药物。 0005 为实现上述目的， 本发明采用以下技术方案 ： 0006 一种预防或治疗动脉粥样硬化的药物， 含有雷公藤红素和药学上可接受的载体。 0007 本发明的另一个目的是， 将雷公藤红素用于制备预防或治疗动脉粥样硬化的药 物。 0008 本发明所述雷公藤红素 (Tripterine) 又名南蛇滕素 (Celastrol)， 是从雷公藤中 提取的三萜类单体成分。 0009 本发明的优。
7、点是 ： 本发明所述药物价格低廉、 毒副作用相对较小、 适用于各种剂 型、 具有明显的抗动脉粥样硬化作用， 能降低血 LDL 水平、 降低斑块内 VEGF 的表达。 说 明 书 CN 103989686 A 3 2/3 页 4 具体实施方式 0010 实施例 1 ： 雷公藤红素处理组给予雷公藤红素 ( 以高浓度溶于 DMSO 中 )1mg/kg/d 灌胃， 即该组动物每天所使用的药物中， 雷公藤红素提纯物的含量为 1mg/kg， 该提纯物的纯 度在 98以上。 0011 1. 建立兔颈动脉粥样硬化斑块模型实验动物 ： 雄性日本大耳白兔 40 只， 体重 2.3-3.0kg， 4 个月龄， 随机。
8、分为假手术组 (n 10)、 模型组 (n 10)、 雷公藤红素处理组 (1mg/kg/d、 n10)、 阿托伐他汀处理组(2.5mg/kg/d、 n10)。 方法 ： 所用动物均给予高脂 饲料喂养 (2胆固醇 +6花生 +92普通颗粒饲料加工配制 )1 周后实施颈动脉内膜气体 干燥术， 术后继续高脂饲料喂养， 假手术组除不进行气流内皮干燥外， 其余步骤均与其它两 组相同。模型制作 ： 实验动物术前 12h 禁食， 不禁水。在严格无菌条件下， 动物经速眠新注 射液 (0.2ml/kg) 肌肉麻醉， 颈部脱毛清洁消毒后， 作颈正中切皮， 于甲状软骨上方水平分 离右侧颈总动脉， 长约 2.5cm(。
9、 如发现颈动脉小分支， 则予以单线结扎 )， 两端以动脉夹阻断 血流， 4.5 号头皮尽可能平行于血管纵轴方向穿刺进入阻断血管的两端， 生理盐水冲起置换 出官腔内的血液后， 接上已调节好流量为 250ml/min 的气流， 历时 5min， 造成内皮干燥， 然 后官腔内重新充满生理盐水， 放开临时动脉夹恢复血流。湿润棉片轻轻压迫穿刺点 3-5min 止血。庆大霉素滴于手术野中， 缝合皮肤创口并包扎。术后肌注庆大霉素预防感染。于术 后雷公藤红素处理组给予雷公藤红素 ( 以高浓度溶于 DMSO 中 )1mg/kg/d 灌胃 ； 阿托伐他 汀处理组给予阿托伐他汀 2.5mg/kg/d 灌胃 ； 对照。
10、组给予相当剂量的 DMSO 灌胃。于术后第 12 周处死所有动物。所有动物均单笼喂饲， 饮水不限， 自由摄食， 每只每天进食 120g 饲料。 2. 检测方法 ： 斑块病理学检查 ： 大体形态观察 ： 动物固定后取出颈动脉全长， 肉眼观察， 然后纵行剖开， 生理盐水洗干净后， 观察斑块破裂和血栓形成情况， 测量血栓全长和横截面 积。组织病理学检查 ： 切取颈动脉， 4甲醛固定 24h 后行常规石蜡切片， 切片厚度 5um， 进行 HE 染色， 在光镜下观察血管壁 AS 病变的组织学形态。应用图像处理软件作形态学分 析， 测量动脉壁横切面积、 粥样斑块面积， 计算粥样斑块面积与动脉壁横切面积之比。
11、 ； 应用 镜下测微尺测量病变部位斑块的脂质池大小、 纤维帽厚度、 浸润的炎性细胞多少 ； 每个样本 测量 3 次， 取平均值。血液标记物检测 ： 各实验动物到达设计时间点后于清晨空腹取血。 检测血脂、 血糖。 ELISA 法检测炎症因子 ： 按照说明书步骤 ELISA 法检测血清中 MMP-9、 CRP 的表达。免疫组织化学检测 ： 检测斑块内 VEGF。各组间两两比较采用方差分析后的 LSD 法。 0012 结果 ： 四组动物在初始甘油三酯、 总胆固醇、 高密度脂蛋白胆固醇 (high densith lipoprotein cholesterol， HDL-C)、 低 密 度 脂 蛋 白。
12、 胆 固 醇 (low densith lipoprotein cholesterol， LDL-C)、 CRP、 MMP-9 等的差别均无统计学意义。与假手术组相比， 模型组有 较典型的动脉粥样硬化病变， 其血甘油三酯、 总胆固醇、 HDL-C、 LDL-C 水平上均高于假手术 组。与模型组相比， 雷公藤红素能干预兔颈动脉斑块的形成 ( 比较斑块面积与颈动脉横截 面积的比值， P0.001)， 并与阿托伐他汀组相比差异无统计学意义 (P 0.109)。同时， 与 模型组相比， 雷公藤红素也降低血清 LDL 水平 (P 0.014)， 并与阿托伐他汀组相比差异亦 无统计学意义(P0.578)。 另外， 与模型组相比， 雷公藤红素显著减少斑块内VEGF的表达 (P 0.013)， 而阿托伐他汀组的斑块内 VEGF 的表达与模型组相比差异无统计学意义 (P 说 明 书 CN 103989686 A 4 3/3 页 5 0.554)。 说 明 书 CN 103989686 A 5 。