一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103933001 A (43)申请公布日 2014.07.23 CN 103933001 A (21)申请号 201410199386.3 (22)申请日 2014.05.09 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 31/404(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/08(2006.01) A61K 47/12(2006.01)。

2、 A61K 47/04(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 13/08(2006.01) (71)申请人浙江华海药业股份有限公司地址 317024 浙江省临海市汛桥开发区 (72)发明人曹宇彭俊清黄丹 (54) 发明名称一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法 (57) 摘要本发明提供了一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法。该组合物包含赛洛多辛或其可药用盐，抗氧剂和选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权。

3、局 (12)发明专利申请权利要求书1页说明书5页 (10)申请公布号 CN 103933001 A CN 103933001 A 1/1 页 2 1. 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于包含赛洛多辛或其可药用盐，抗氧剂，以及选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。 2.根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂选自BHT、 BHA、没食子酸酯类、抗坏血酸中的一种或几种。 3. 根据权利要求 2 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂选自 BHT 或 BHA 中的一种或两种。 4. 根据权利要求 1 所述的。

4、赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂用量占处方重量比为 0.02 0.5。 5. 根据权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于填充剂选自甘露醇或山梨醇中的一种或两种。 6. 根据权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于崩解剂选自淀粉或预胶化淀粉中的一种或两种。 7. 根据权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙基甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。 8. 根据权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于赛洛多辛或其可药用盐是经过微粉化的，粒径 d(90) 50。

5、m。 9. 根据权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于该口服固体药物组合物可进一步制备成胶囊或片剂。 10. 一种制备如权利要求 1 所述的赛洛多辛口服固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤： (1) 将抗氧剂溶解于适合的溶剂中，备用； (2) 将赛洛多辛与除润滑剂外的其他辅料混合过筛；将步骤 1 制备的溶液分散到其中，混合，制软材； (3)将步骤2的软材过1430筛， 4080干燥，颗粒干燥水分控制在13， 14 40 目过筛得干颗粒； (4) 将步骤 3 的干颗粒加润滑剂，混合均匀；填充胶囊或压片。权利要求书 CN 10393。

6、3001 A 2 1/5 页 3 一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法技术领域 0001 本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法。背景技术 0002 赛洛多辛胶囊 (Silodosin Capsule) 是由日本 Kissei 制药公司发明的 1- 受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生 (BPH) 或肥大相关的症状，规格为 2mg、 4mg。其商品名为优立福。已于 2006 年 5 月在日本获得上市批准，并先后于 2009 年和 2010 年在美国和欧洲各国上市。其分子结构式如下： 0003 0004 赛洛多辛是。

7、一种具有潜在粘性和静电性质的活性物质，且与大部分常用的药用辅料存在相容性问题而产生不需要的降解杂质。此为制备稳定的赛洛多辛口服药物制剂带来了挑战。 0005 专利 CN1726028A 公开了一种赛洛多辛口服固体药物组合物，其主要特征在于其在水介质中能达到快速溶出，而未披露怎样制备稳定的适合贮藏的药物制剂。尽管其说明书实例中提到采用湿法制粒制备赛洛多辛制剂，但实际上采用传统的湿法制粒工艺制备稳定的可应用的赛洛多辛制剂存在巨大的困难。 0006 专利WO2014006635公开了一种含润滑剂硬脂富马酸钠的赛洛多辛药物组合物。且提供了采用直混工艺制备含量均匀度合格的药物组合物的方。

8、法。其较现有技术最大的进步在于解决了因硬脂酸镁过度润滑造成的溶出偏慢。未提到怎样获得稳定的赛洛多辛药物组合物。 0007 专利 CN102283816A 介绍了一种含赛洛多辛的缓释片，该缓释片以亲水凝胶骨架和蜡质类骨架材料为混合基质，以丙烯酸树脂 E100 为释放调节剂。与普通的上市胶囊比较，其优势在于减少了给药次数，使药物的释放更趋于平稳。在整篇专利中也未提及怎样使赛洛多辛制剂稳定。发明内容 0008 为了解决赛洛多辛制剂在制备和贮存过程中的杂质降解问题，本发明提供了一种组成简单，制备方便、质量稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物。 0009 此稳定的口服药物组合物包。

9、含赛洛多辛或其可药用盐以及抗氧剂和选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。 0010 作为一种优选方案，所述的抗氧剂为 BHT(2,6- 二叔丁基 -4- 甲基苯酚 )、 BHA( 丁羟基茴香醚 )、没食子酸酯类、抗坏血酸中的任意一种或多种。更优选为 BHT 或 BHA。说明书 CN 103933001 A 3 2/5 页 4 0011 作为一种优选方案，所述抗氧剂占处方重量比为 0.02 0.5，更优选为 0.02 0.2。 0012 作为一种优选方案，所述的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一类或几类。其中，所述填充剂为淀粉、。

10、乳糖、糖醇中的一种或几种，更优选为甘露醇或山梨醇；所述粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉中的中的一种或几种，更优选为预胶化淀粉或淀粉； 0013 所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉中的一种或几种，更优选为部分预胶化淀粉。所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬质富马酸钠中的一种或几种，更优选为硬脂酸镁或滑石。 0014 作为一种优选方案，所述赛洛多辛粒径 d(90) 50m，更优选 d(90) 20m。 0015 作为一种优选方案，所述组合物的制型为但不限于胶囊或片剂。 0016 本发明提供。

11、制备上述固体药物组合物的方法，具体步骤如下： 0017 (1) 将抗氧剂溶解于适合的溶剂中，备用； 0018 (2) 将赛洛多辛与除润滑剂外的其他辅料混合过筛；将步骤 1 制备的溶液分散到其中，混合，制软材； 0019 (3)将步骤2的软材过1430筛， 4080干燥，颗粒干燥水分控制在13， 14 40 目过筛得干颗粒； 0020 (4) 将步骤 3 的干颗粒加润滑剂，混合均匀；填充胶囊或压片。 0021 本发明提供的赛洛多辛口服固体药物组合物，采用常规的湿法制粒工艺，在制备和贮存过程中质量稳定。具体实施方式 0022 通过以下的具体实施例，可以更具体。

12、的说明本发明。但本发明不局限于以下实施例。 0023 实施例 1 ： 0024 组分对比实施例， g/ 批实施例 1， g/ 批赛洛多辛44 D- 甘露醇132.4132.365 预胶化淀粉 (Starch1500)26.026.0 部分预胶化淀粉 (PC-10)9.09.0 BHT0.035 十二烷基硫酸钠1.81.8 硬脂酸镁1.81.8 0025 说明书 CN 103933001 A 4 3/5 页 5 0026 制备方法： 0027 步骤 1 ：将 BHT 溶于 95乙醇中，使 BHT 浓度为 1.0。备用。 0028 步骤 2 ：将对比实例和实例 1 按上述配比进行混合。

13、，过 60 目筛。实施例 1 用步骤 1 配制的溶液制软材，而对比实例直接用相同量的 95乙醇制软材。 0029 步骤 3 ：分别过 20 目筛， 60干燥，水分控制为 1.5， 40 目筛整粒。 0030 步骤 4 ：将步骤 3 得到的颗粒加硬脂酸镁，混匀，灌胶囊或压片。 0031 对比实施例为原研厂家申请的制剂专利 CN1726028A 中实施例 2 所述处方。 0032 实施例 2 ： 0033 组分实施例 2， g/ 批赛洛多辛4 D- 甘露醇132.365 预胶化淀粉 (Starch1500)26.0 部分预胶化淀粉 (PC-10)9.0 BHA0.035 十二烷基硫。

14、酸钠1.8 硬脂酸镁1.8 0034 制备方法同实施例 1。 0035 实施例 3 ： 0036 组分实施例 3， g/ 批赛洛多辛4 D- 甘露醇132.225 预胶化淀粉 (Starch1500)26.0 部分预胶化淀粉 (PC-10)9.0 没食子酸丙酯0.175 十二烷基硫酸钠1.8 硬脂酸镁1.8 0037 说明书 CN 103933001 A 5 4/5 页 6 0038 制备方法同实施例 1。 0039 实施例 4 ： 0040 组分实施例 4， g/ 批赛洛多辛4 D- 甘露醇131.525 预胶化淀粉 (Starch1500)26.0 部分预胶化淀粉 (PC-10)9。

15、.0 抗坏血酸0.875 SDS1.8 硬脂酸镁1.8 0041 制备方法： 0042 将实施例 1 的制备方法中的步骤 1 所使用的 95乙醇换成纯化水溶解，使抗坏血酸浓度为 1.0。其他步骤同实施例 1。 0043 实验结果： 0044 将上述 4 个实施例制备的 5 个样品及市售样品在温度为 40，湿度 75 RH 条件下放置，分别在 0、 1、 2、 3、 6 个月检查有关物质。有关物质的具体检查方法如下： 0045 波长： 225nm ；色谱柱型号： C18柱GL科学株式会社制Inertsil ODS-3，粒径5m， 4.6mm25cm。 0046 流动相：取磷酸二氢钠二水合物 3.9g，加水 1000mL 溶解，用稀磷酸 (1 10) 调整 pH 至 3.4 为流动相 A ；以乙腈为流动相 B。 0047 流速： 1.0mL/min。 0048 结果： 0049 0050 说明书 CN 103933001 A 6 5/5 页 7 0051 由以上结果可知，按原研制剂专利CN1726028A中实施例2处方生产的制剂在制备和加速试验过程中不如市售品稳定，而含有抗氧剂的处方在制备过程和加速试验过程中都较市售品稳定。其中， BHT 的效果最佳。说明书 CN 103933001 A 7 。

摘要
申请专利号：	CN201410199386.3	申请日：	2014.05.09
公开号：	CN103933001A	公开日：	2014.07.23
当前法律状态：	实审	有效性：	审中
法律详情：	实质审查的生效IPC(主分类):A61K 9/20申请日:20140509\|\|\|公开
IPC分类号：	A61K9/20; A61K9/48; A61K9/00; A61K31/404; A61K47/38; A61K47/36; A61K47/26; A61K47/10; A61K47/08; A61K47/12; A61K47/04; A61K47/22; A61P13/08	主分类号：	A61K9/20
申请人：	浙江华海药业股份有限公司
发明人：	曹宇; 彭俊清; 黄丹
地址：	317024 浙江省临海市汛桥开发区
优先权：
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内容摘要

本发明提供了一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法。该组合物包含赛洛多辛或其可药用盐，抗氧剂和选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。

权利要求书

权利要求书
1.  一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于包含赛洛多辛或其可药用盐，抗氧剂，以及选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。

2.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂选自BHT、BHA、没食子酸酯类、抗坏血酸中的一种或几种。

3.  根据权利要求2所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂选自BHT或BHA中的一种或两种。

4.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于抗氧剂用量占处方重量比为0.02％～0.5％。

5.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于填充剂选自甘露醇或山梨醇中的一种或两种。

6.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于崩解剂选自淀粉或预胶化淀粉中的一种或两种。

7.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙基甲纤维素、淀粉、预胶化淀粉中的一种或几种。

8.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于赛洛多辛或其可药用盐是经过微粉化的，粒径d(90)≤50μm。

9.  根据权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物，其特征在于该口服固体药物组合物可进一步制备成胶囊或片剂。

10.  一种制备如权利要求1所述的赛洛多辛口服固体药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将抗氧剂溶解于适合的溶剂中，备用；
(2)将赛洛多辛与除润滑剂外的其他辅料混合过筛；将步骤1制备的溶液分散到其中，混合，制软材；
(3)将步骤2的软材过14～30筛，40～80℃干燥，颗粒干燥水分控制在1～3％，14～40目过筛得干颗粒；
(4)将步骤3的干颗粒加润滑剂，混合均匀；填充胶囊或压片。

说明书

说明书一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物及其制备方法。
背景技术
赛洛多辛胶囊(Silodosin Capsule)是由日本Kissei制药公司发明的α1-受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大相关的症状，规格为2mg、4mg。其商品名为优立福。已于2006年5月在日本获得上市批准，并先后于2009年和2010年在美国和欧洲各国上市。其分子结构式如下：

赛洛多辛是一种具有潜在粘性和静电性质的活性物质，且与大部分常用的药用辅料存在相容性问题而产生不需要的降解杂质。此为制备稳定的赛洛多辛口服药物制剂带来了挑战。
专利CN1726028A公开了一种赛洛多辛口服固体药物组合物，其主要特征在于其在水介质中能达到快速溶出，而未披露怎样制备稳定的适合贮藏的药物制剂。尽管其说明书实例中提到采用湿法制粒制备赛洛多辛制剂，但实际上采用传统的湿法制粒工艺制备稳定的可应用的赛洛多辛制剂存在巨大的困难。
专利WO2014006635公开了一种含润滑剂硬脂富马酸钠的赛洛多辛药物组合物。且提供了采用直混工艺制备含量均匀度合格的药物组合物的方法。其较现有技术最大的进步在于解决了因硬脂酸镁过度润滑造成的溶出偏慢。未提到怎样获得稳定的赛洛多辛药物组合物。
专利CN102283816A介绍了一种含赛洛多辛的缓释片，该缓释片以亲水凝胶骨架和蜡质类骨架材料为混合基质，以丙烯酸树脂E100为释放调节剂。与普通的上市胶囊比较，其优势在于减少了给药次数，使药物的释放更趋于平稳。在整篇专利中也未提及怎样使赛洛多辛制剂稳定。
发明内容
为了解决赛洛多辛制剂在制备和贮存过程中的杂质降解问题，本发明提供了一种组成简单，制备方便、质量稳定的赛洛多辛口服固体药物组合物。
此稳定的口服药物组合物包含赛洛多辛或其可药用盐以及抗氧剂和选自填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或几种药用辅料。
作为一种优选方案，所述的抗氧剂为BHT(2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚)、BHA(丁羟基茴香醚)、没食子酸酯类、抗坏血酸中的任意一种或多种。更优选为BHT或BHA。
作为一种优选方案，所述抗氧剂占处方重量比为0.02％～0.5％，更优选为0.02％～0.2％。
作为一种优选方案，所述的药用辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一类或几类。其中，所述填充剂为淀粉、乳糖、糖醇中的一种或几种，更优选为甘露醇或山梨醇；所述粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、淀粉、预胶化淀粉中的中的一种或几种，更优选为预胶化淀粉或淀粉；
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉中的一种或几种，更优选为部分预胶化淀粉。所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石、硬质富马酸钠中的一种或几种，更优选为硬脂酸镁或滑石。
作为一种优选方案，所述赛洛多辛粒径d(90)≤50μm，更优选d(90)≤20μm。
作为一种优选方案，所述组合物的制型为但不限于胶囊或片剂。
本发明提供制备上述固体药物组合物的方法，具体步骤如下：
(1)将抗氧剂溶解于适合的溶剂中，备用；
(2)将赛洛多辛与除润滑剂外的其他辅料混合过筛；将步骤1制备的溶液分散到其中，混合，制软材；
(3)将步骤2的软材过14～30筛，40～80℃干燥，颗粒干燥水分控制在1～3％，14～40目过筛得干颗粒；
(4)将步骤3的干颗粒加润滑剂，混合均匀；填充胶囊或压片。
本发明提供的赛洛多辛口服固体药物组合物，采用常规的湿法制粒工艺，在制备和贮存过程中质量稳定。
具体实施方式
通过以下的具体实施例，可以更具体的说明本发明。但本发明不局限于以下实施例。
实施例1：
组分对比实施例，g/批实施例1，g/批赛洛多辛44D-甘露醇132.4132.365预胶化淀粉(Starch1500)26.026.0部分预胶化淀粉(PC-10)9.09.0
BHT——0.035十二烷基硫酸钠1.81.8硬脂酸镁1.81.8
制备方法：
步骤1：将BHT溶于95％乙醇中，使BHT浓度为1.0％。备用。
步骤2：将对比实例和实例1按上述配比进行混合，过60目筛。实施例1用步骤1配制的溶液制软材，而对比实例直接用相同量的95％乙醇制软材。
步骤3：分别过20目筛，60℃干燥，水分控制为1.5％，40目筛整粒。
步骤4：将步骤3得到的颗粒加硬脂酸镁，混匀，灌胶囊或压片。
对比实施例为原研厂家申请的制剂专利CN1726028A中实施例2所述处方。
实施例2：
组分实施例2，g/批赛洛多辛4D-甘露醇132.365预胶化淀粉(Starch1500)26.0部分预胶化淀粉(PC-10)9.0BHA0.035十二烷基硫酸钠1.8硬脂酸镁1.8
制备方法同实施例1。
实施例3：
组分实施例3，g/批赛洛多辛4D-甘露醇132.225预胶化淀粉(Starch1500)26.0部分预胶化淀粉(PC-10)9.0没食子酸丙酯0.175十二烷基硫酸钠1.8
硬脂酸镁1.8
制备方法同实施例1。
实施例4：
组分实施例4，g/批赛洛多辛4D-甘露醇131.525预胶化淀粉(Starch1500)26.0部分预胶化淀粉(PC-10)9.0抗坏血酸0.875SDS1.8硬脂酸镁1.8
制备方法：
将实施例1的制备方法中的步骤1所使用的95％乙醇换成纯化水溶解，使抗坏血酸浓度为1.0％。其他步骤同实施例1。
实验结果：
将上述4个实施例制备的5个样品及市售样品在温度为40℃，湿度75％RH条件下放置，分别在0、1、2、3、6个月检查有关物质。有关物质的具体检查方法如下：
波长：225nm；色谱柱型号：C18柱GL科学株式会社制Inertsil ODS-3，粒径5μm，4.6mm×25cm。
流动相：取磷酸二氢钠二水合物3.9g，加水1000mL溶解，用稀磷酸(1→10)调整pH至3.4为流动相A；以乙腈为流动相B。
流速：1.0mL/min。
结果：

由以上结果可知，按原研制剂专利CN1726028A中实施例2处方生产的制剂在制备和加速试验过程中不如市售品稳定，而含有抗氧剂的处方在制备过程和加速试验过程中都较市售品稳定。其中，BHT的效果最佳。