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1、(10)申请公布号 CN 102805748 A (43)申请公布日 2012.12.05 CN 102805748 A *CN102805748A* (21)申请号 201110145439.X (22)申请日 2011.06.01 A61K 31/5383(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 成都君祥医药科技有限责任公司 地址 610045 四川省成都市武侯区武青南路 33 号 (72)发明人 杨方刚 罗晓勇 何馨 唐敏 (54) 发明名称 一种甲磺酸帕珠沙星药物制剂及其制备方法 (57) 摘要 本 发 明 提 供 一 种 甲 磺 酸 帕 珠 沙 星 。
2、口 服 药 物 制 剂， 该 制 剂 含 有 如 下 重 量 份 数 成 分 ， 该制剂处方和工艺 简单， 生产成本低廉， 而且稳定性和生物有效性 高， 完全符合药典要求， 本发明为广大患者提供了 一种更为安全、 稳定， 服用更为方便的新的帕珠沙 星口服药物制剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 该药物制剂包含如下重量份数的成分 ： 其中 稀释剂选自微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素、 乳糖、 。
3、预胶化淀粉、 淀粉中的一种或两种以 上的混合物 ； 崩解剂选自羧甲基纤维素钠、 海藻酸、 甲基纤维素、 低取代羟丙基纤维、 交联聚维酮、 羧 甲基淀粉钠、 淀粉及其衍生物、 预胶化淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以上的混 合物 ； 润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉或其混合物 ； 助流剂选自微粉硅胶、 二氧化硅或其混合物 ； 抗粘剂选自微粉硅胶、 滑石粉、 二氧化硅、 三硅酸镁中的一种或两种以上的混合物 ； 粘合剂选自羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚维酮、 糊精、 淀粉及衍生物中的一种或 两种以上混合物。 2. 根据权利要求 1 的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其中稀释剂选自为羟丙甲基纤。
4、 维素或预胶化淀粉， 崩解剂选自羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉或者羧甲基淀粉钠， 润滑剂为 硬脂酸镁， 助流剂为二氧化硅， 抗粘剂选自二氧化硅或者滑石粉， 粘合剂选自糊精或者聚维 酮。 3. 根据权利要求 2 的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其特征在于该药物制剂含有如下 重量配比的组分 ： 4. 根据权利要求 3 的甲磺酸帕珠沙星口服制剂， 其特征在于该药物制剂含有如下重量 配比的组分 ： 权 利 要 求 书 CN 102805748 A 2 2/2 页 3 5. 根据权利要求 4 的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其特征在于每单位制剂含有如下 重量配比的组分 ： 6. 权利要求 4 的甲磺酸帕珠。
5、沙星口服药物制剂， 其特征在于每单位制剂含有如下重量 配比的组分 ： 7. 如权利要求 1-6 中任意一项所述甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其特征在于其还含 有润湿量的润湿剂， 且该润湿剂选自乙醇水溶液或者水。 8. 权利要求 1 至 6 中任意一项所述的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其中将聚维酮配 制为 6-10的水溶液使用。 9. 权利要求 1-8 任意一项所述的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其特征在于该药物制 剂为胶囊、 片剂或颗粒剂。 10. 根据权利要求 9 的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 其特征在于该制剂为胶囊。 11. 权利要求 1-10 任意一项的甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂的制。
6、备方法， 其特征在于 该方法包括如下步骤 ： 备料 ： 将甲磺酸帕珠沙星、 稀释剂和崩解剂过筛， 备用 ； 将粘合剂用润湿剂配成 10的溶液备用 ； 将处方量的甲磺酸帕珠沙星、 稀释剂和崩解剂混匀， 加入粘合剂和润湿剂， 或者加入粘 合剂的水溶液润湿， 制粒， 烘干， 整粒， 加入润滑剂， 混匀， 加入助流剂和抗粘剂， 混匀， 半成 品检验合格后， 填充空心胶囊， 包装， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102805748 A 3 1/9 页 4 一种甲磺酸帕珠沙星药物制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甲磺酸帕珠沙星药物制剂及其制备方法， 特别涉及一种甲磺酸帕 珠沙星口服制。
7、剂及其制备方法。 背景技术 0002 甲磺酸帕珠沙星， 化学名称 ： (S)-(-)-10-(1- 氨基 -1- 环丙基 )-9- 氟 -3- 甲 基 -7- 氧 -2， 3- 二氢 -7H- 吡啶并 1， 2， 3-de1， 4 苯并噁嗪 -6- 羧酸甲磺酸盐， 分子式 C16H15FN2O4CH4SO3， 属于第三代喹诺酮类抗感染药物， 是由富山株式会社创制， 由富山化学 工业株式会社和三菱株式会社共同研发的， 其副作用均比同类品种明显降低。体外抗菌作 用显示 ： 对 G-菌， 抗菌活性大于氧氟沙星、 环丙沙星、 司帕沙星 ( 比氧氟沙星大 2 4 倍 )， 对 G+菌， 本品的抗菌活性与。
8、氧氟沙星相似。体内抗菌作用显示 ： 对感染 G+菌， G-菌包括耐 喹诺酮的粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌的小鼠模型均有很好的疗效， 其活性强于或相当于氧氟 沙星、 环丙沙星， 其中对耐喹诺酮的粘质沙雷氏菌和绿脓杆菌的活性比参比药物环丙沙星、 氧氟沙星、 妥舒沙星大 2 4 倍。 0003 甲磺酸帕珠沙星的主要作用机制为抑制金黄色葡萄球菌DNA旋转酶和DNA拓扑异 构酶 IV 活性， 阻碍 DNA 合成而导致细菌死亡， 对人拓扑异构酶 II 的抑制作用弱， 其具有抗 菌谱广、 抗菌作用强的特点， 适用于由敏感菌引起的各种感染。 0004 甲磺酸帕珠沙星容易吸潮， 因此制成普通制剂不稳定， 在室温放置一。
9、定时间， 会 出现降解， 同时由于其引湿性， 流动性较差， 在做制剂时操作难度大， 因此， 目前上市的甲 磺酸帕珠沙星制剂只有注射制剂， 尚没有可以方便服用的口服制剂上市销售。现有技术 中有关甲磺酸帕珠沙星的文献也主要是其注射剂和局部制剂， 例如， 中国专利申请公开 CN1490010A 公开了一种甲磺酸帕珠沙星注射剂及其制备工艺， CN1490011A 公开了一种甲 磺酸帕珠沙星滴耳剂及其制备工艺等等， 有关其口服制剂的文献仅有中国专利申请公开 CN1439373A 公开了一种甲磺酸帕珠沙星口服制剂及其制备工艺， 该专利申请文件罗列了几 乎所有现有的口服制剂形式， 并将几乎所有可用作口服制剂。
10、的药用辅料均罗列在制剂的处 方中， 说明书所列举的 5 个实施例分别列举了片剂和颗粒剂的处方， 该处方复杂， 所含药用 辅料种类繁多， 提高了制剂的成本， 而且该文献所提供的口服制剂处方仅仅是实验室提供 的小试样品， 其稳定性和生物有效性差 ( 溶出度低 )， 不满足中国药典有关口服制剂的要 求， 无法进行工业化生产。 发明内容 0005 为了克服现有技术的不足， 本发明人经过深入研究， 在大量实验的基础上， 找到了 适合将甲磺酸帕珠沙星制成口服制剂的配方， 解决了上述技术问题， 首次将甲磺酸帕珠沙 星口服制剂研制成工业化产品从而增加了甲磺酸帕珠沙星上市的制剂品种， 该制剂处方和 工艺简单， 。
11、生产成本低廉， 而且稳定性和生物有效性高， 完全符合药典要求， 为广大患者提 供了一种更为安全、 稳定， 服用更为方便的新的帕珠沙星口服药物制剂。 说 明 书 CN 102805748 A 4 2/9 页 5 0006 因此， 本发明目的之一是提供一种安全、 稳定、 有效、 服用方便的甲磺酸帕珠沙星 口服药物制剂， 该制剂处方、 工艺简单， 适合工业化大批量生产。 0007 本发明的另一目的是提供一种甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂的制备方法， 该方法 操作简便、 成本低廉， 适于产业化应用。 0008 本发明提供一种甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂， 该药物制剂包含如下成分 ： 甲磺 酸帕珠沙星、 稀释。
12、剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 抗粘剂和粘合剂， 其中 0009 稀释剂选自微晶纤维素、 羟丙甲基纤维素、 乳糖、 预胶化淀粉、 淀粉中的一种或两 种以上的混合物， 优选为羟丙甲基纤维素或预胶化淀粉 ； 0010 崩解剂选自羧甲基纤维素钠、 海藻酸、 甲基纤维素、 低取代羟丙基纤维、 交联聚维 酮、 羧甲基淀粉钠、 淀粉及其衍生物、 预胶化淀粉、 交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种以 上的混合物， 优选为羧甲基纤维素钠、 预胶化淀粉或者羧甲基淀粉钠 ； 0011 润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉或其混合物， 优选为硬脂酸镁 ； 0012 助流剂选自微粉硅胶、 二氧化硅或其混合物， 优选为二氧化硅。
13、 ； 0013 抗粘剂选自微粉硅胶、 滑石粉、 二氧化硅、 三硅酸镁中的一种或两种以上的混合 物， 优选为二氧化硅或者滑石粉 ； 0014 粘合剂选自羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素、 聚维酮、 糊精、 淀粉及衍生物中的一 种或两种以上混合物， 优选为聚维酮、 糊精或羟丙甲基纤维素， 聚维酮可以使用 6-10的聚 维酮 K30 水溶液， 当使用其水溶液时， 其重量份数是指聚维酮的量， 且其同时兼有润湿剂的 作用， 如果使用聚维酮粉， 则在制剂时还可以使用 60乙醇溶液或者水作为润湿剂 ； 0015 并且各本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂各成分的重量配比如下 ： 0016 0017 本发明中， 崩。
14、解剂和抗粘剂为可选成分， 因为当选择合适的稀释剂时， 该稀释剂本 身也可兼做崩解剂， 例如预胶化淀粉， 或者选择合适的助流剂， 则其本身也可间距抗粘剂的 作用， 例如二氧化硅。例如在处方中使用预胶化淀粉作为稀释剂时， 则处方中稀释剂和崩 解剂合而为一 ； 同理， 处方中使用二氧化硅作为助流剂时， 则处方中助流剂和抗粘剂合而为 一。 说 明 书 CN 102805748 A 5 3/9 页 6 0018 本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂可以为片剂、 胶囊、 颗粒剂等常规口服制剂， 片剂可以制成包衣片或薄膜衣片， 胶囊可以制成软胶囊和硬胶囊。 0019 本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂可以按常规方。
15、法制备， 例如， 常规胶囊可以 按如下方法制备 ： 0020 备料 ： 甲磺酸帕珠沙星、 稀释剂和崩解剂 ( 例如预胶化淀粉 ) 过筛 ( 例如 80 目 筛 )， 备用 ； 0021 将粘合剂 ( 例如聚维酮 K30) 用润湿剂 ( 例如纯化水 ) 配成 10的溶液备用 ； 0022 将处方量的甲磺酸帕珠沙星和稀释剂混匀， 加入粘合剂和润湿剂， 或者加入粘合 剂的水溶液润湿， 制粒， 烘干， 整粒， 加入润滑剂 ( 例如硬脂酸镁 )， 混匀， 加入助流剂和抗粘 剂 ( 例如二氧化硅 )， 混匀， 半成品检验合格后， 填充 1#( 规格 200mg) 或 0#( 规格 300mg) 空 心胶囊。
16、， 包装， 即得。 0023 本发明的片剂可按照制剂学的常规技术制备， 例如 ： 0024 将甲磺酸帕珠沙星和稀释剂、 崩解剂、 润湿剂置三维混合机中， 混合均匀， 加适量 粘合剂制成软材， 软材经适宜的筛网制成湿颗粒， 干燥后过筛整粒， 加入助流剂和润滑剂与 所得干颗粒混合均匀， 视情况加入抗粘合剂， 压片即得， 根据需要可以制成包衣片或薄膜衣 片， 包衣采用制剂学常规技术即可。 0025 另外， 本发明还可根据需要， 按照本发明的配方制备成任何一种适合口服的制剂 形式， 例如含片、 缓释片剂、 缓释胶囊剂等。 0026 其他口服制剂可按如下方法制备 ： 0027 颗粒剂 ： 将甲磺酸帕珠沙。
17、星和适宜的赋形剂混合均匀， 采用湿法制粒法制粒， 将湿 颗粒干燥、 过筛整粒， 分级， 包衣矫味， 分装。 0028 硬胶囊剂 ： 将甲磺酸帕珠沙星和可适宜的赋形剂混合均匀得干混合物， 采用湿法 制粒法制粒， 将湿颗粒干燥、 过筛整粒， 与润滑剂(如硬脂酸镁)和其它助流剂混合均匀， 装 入硬胶囊中。 附图说明 ： 0029 附图 1 ： 本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂制备工艺流程图 具体实施方式 ： 0030 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不应理解为对本发明的任何的限制。 0031 实施例 1 0032 规格 ： 200mg 片剂 ( 每片含帕珠沙星 200mg) 0033 处方 ： 。
18、说 明 书 CN 102805748 A 6 4/9 页 7 0034 0035 工艺 ： 将甲磺酸帕珠沙星粉碎， 过 100 目筛， 取处方量甲磺酸帕珠沙星与处方量羧 甲基淀粉钠和预胶化淀粉混合均匀， 加 8聚维酮 K30制软材， 过 18 目筛制颗粒， 60干燥 30-45 分钟 ( 所得颗粒用手紧握干颗粒， 手放松致颗粒不应粘结成团， 手掌也不应有细粉粘 附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎， 无潮湿感 ) 整粒， 加入硬脂酸镁和微粉硅胶， 混 匀， 压片。 0036 实施例 2 0037 规格 ： 300mg 胶囊 ( 每粒胶囊含帕珠沙星 300mg) 0038 处方 ： 0039 0。
19、040 工艺 ： 0041 备料 ： 甲磺酸帕珠沙星、 预胶化淀粉过 80 目筛， 备用 ； 将聚维酮 K30 用纯化水配成 10的溶液备用 ； 0042 称取处方量甲磺酸帕珠沙星和预胶化淀粉， 混匀， 加入 10聚维酮 K30 水溶液润 湿， 制粒， 80烘干， 40 目整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 加入二氧化硅， 混匀， 半成品检验合格 后， 填充空心胶囊， 包装， 即得。 0043 实施例 3 0044 规格 ： 100mg 片剂 ( 每片含帕珠沙星 100mg) 0045 处方 ： 说 明 书 CN 102805748 A 7 5/9 页 8 0046 0047 工艺 ： 将甲磺酸帕。
20、珠沙星粉碎， 过 100 目筛， 取处方量甲磺酸帕珠沙星与处方量羟 丙甲基纤维素和微晶纤维素 MCC102 混合均匀， 加 8聚维酮水溶液制软材， 过 18 目筛制颗 粒， 70干燥 30-45 分钟 ( 所得颗粒用手紧握干颗粒， 手放松致颗粒不应粘结成团， 手掌也 不应有细粉粘附或以食指和拇指颗粒捻搓时应立即粉碎， 无潮湿感 ) 整粒， 加入硬脂酸镁 和二氧化硅， 混匀， 压片即得。 0048 实施例 4 0049 规格 ： 200mg 胶囊 ( 以帕珠沙星计 ) 0050 处方 ： 0051 0052 工艺 ： 0053 备料 ： 甲磺酸帕珠沙星、 预胶化淀粉过 80 目筛， 备用 ； 将。
21、聚维酮 K30 用纯化水配成 10的溶液备用 ； 0054 称取处方量甲磺酸帕珠沙星和预胶化淀粉， 混匀， 加入 10聚维酮 K30 水溶液润 湿， 制粒， 85烘干， 40 目整粒， 加入硬脂酸镁， 混匀， 加入二氧化硅， 混匀， 半成品检验合格 后， 填充 1#空心胶囊， 包装， 即得。 0055 实施例 5-13 0056 实施例 5-13 的处方如表 1 所示 ： 0057 表 1 ： 0058 说 明 书 CN 102805748 A 8 6/9 页 9 0059 0060 其中， 实施例 6、 8、 10、 12 和 13 为 1000 粒胶囊处方， 其工艺按照实施例 2 方法制备。
22、 而得， 实施例 5、 7、 9 和 11 为 1000 片片剂的处方， 其工艺按照实施例 1 方法制备而得。 0061 实验例 1 0062 将实施例 1、 2、 4、 5、 6、 12 所制备得到的甲磺酸帕珠沙星制剂， 按照溶出度测定发 ( 中国药典 2005 年版二部附录 XE)， 以稀盐酸 24ml 加水至 1000ml 的溶液 100ml 为溶出介 质， 转速为每分钟 75 转， 考察样品在 10、 20、 30、 45、 60 分钟的溶出量 ( )， 结果见表 2。 0063 表 2 溶出度测定结果 (n 6) 0064 说 明 书 CN 102805748 A 9 7/9 页 1。
23、0 0065 0066 注 ： 对比例为按照 CN03108582.2( 即 CN1439373A) 实施例 2 制备的甲磺酸帕珠沙 星胶囊。 0067 由表 2 可以看出， 本发明甲磺酸帕珠沙星口服制剂溶出曲线合理， 溶出量成梯度 增长， 45 分钟左右能基本全部溶出， 符合药典关于溶出度测定要求。而对比例的制剂在 30 分钟基本全部溶出， 其溶出曲线不符合药典要求。 0068 实验例 2 0069 甲磺酸帕珠沙星胶囊稳定性影响因素考察 0070 遵照新药评审有关要求， 并参照药物稳定性指导原则中影响因素的实验方法， 将 实施例2、 4、 6、 8制备的甲磺酸帕珠沙星胶囊分别在强光(4500。
24、Lx500Lx)、 高温(60)、 高 湿 (RH905 ) 条件下放置 10 天。结果见表 3-6 所示。 0071 用 HPLC 法 ( 归一化法 ) 检查放置前后有关物质变化。 0072 用紫外法(以零天为100作对照)检查放置前后含量的变化， 同时观察片剂外观 色泽等药物性状的变化。 0073 表 3 ： 放置 10 天后有关物质变化情况 0074 实施例 2( ) 实施例 4( ) 实施例 6( ) 实施例 8( ) 0 天 0.20 0.15 0.18 0.22 高温 0.26 0.18 0.22 0.28 高湿 0.28 0.21 0.25 0.31 说 明 书 CN 10280。
25、5748 A 10 8/9 页 11 光照 0.24 0.22 0.29 0.35 0075 表 4 ： 放置 10 天后含量变化情况 0076 实施例 2( ) 实施例 4( ) 实施例 6( ) 实施例 8( ) 0 天 99.20 100.15 99.10 101.22 高温 100.06 101.11 99.92 102.00 高湿 101.18 102.16 100.98 102.98 光照 99.94 100.02 99.92 101.93 0077 表 5 ： 放置 10 天后外观变化情况 0078 0079 溶出度试验情况 0080 表 6 ： 放置 10 天后溶出度试验情况 。
26、( 测定 45 分钟时溶出度 )(n 6) 0081 实施例 2( ) 实施例 4( ) 实施例 6( ) 实施例 8( ) 0 天 95.96 97.88 96.33 96.69 高温 95.70 96.93 98.12 97.12 高湿 97.76 96.11 96.44 99.00 光照 96.28 98.10 96.88 96.98 0082 结论 ： 影响因素试验结果表明， 本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂在上述条件 下有关物质及含量均无明显变化， 在高湿度下略微变形， 但符合要求。溶出度测定表明 ： 本 发明甲磺酸帕珠沙星制剂在上述条件下放置 10 天， 溶出度无明显变化。 008。
27、3 实验例 3 ： 长期稳定性试验 0084 对实施例 2、 4、 6、 8 所制备的甲磺酸帕珠沙星胶囊进行高温 40、 相对湿度 75 5条件下加速试验6个月和温度25、 相对湿度6010条件下长期试验18个月的 说 明 书 CN 102805748 A 11 9/9 页 12 考察， 检测各项质量指标的变化， 所得数据如表 7 所示 ： 0085 表 7 ： 本发明甲磺酸帕珠沙星制剂稳定性 ( 中国药典 2005 年版二部 ) 考察结果 ： 0086 0087 注 ： 对比例为根据 CN1439373A 实施例 2 制备的胶囊。 0088 由表 7 可以看出， 本发明甲磺酸帕珠沙星口服药物制剂具有长期稳定性， 符合药 典要求， 其可以长期储存， 货架期超过 24 个月。 0089 根据本发明所公开的内容， 本领域技术人员可以根据本发明精神应用制药技术的 各种知识对本发明作出各种变化。 因此， 上述优选具体实施方式仅是举例说明， 而非以任何 方式限制本发明的范围， 本发明包括在此基础上所作的所有变体。 说 明 书 CN 102805748 A 12 1/1 页 13 附图 1 说 明 书 附 图 CN 102805748 A 13 。