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1、(10)申请公布号 CN 102988358 A (43)申请公布日 2013.03.27 CN 102988358 A *CN102988358A* (21)申请号 201210543287.3 (22)申请日 2012.12.13 A61K 31/4172(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61K 31/401(2006.01) A61K 31/198(2006.01) A61K 31/195(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 3/02(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬。
2、路 109 号金 耀大厦 0806 室 (72)发明人 何光杰 袁英 凌可均 常翔 (54) 发明名称 复方氨基酸注射液 （18AA-IV） 组合物 (57) 摘要 复 方 氨 基 酸 注 射 液 （18AA-IV）组 合 物， 每 1000ml 含 有 亮 氨 酸 4.0-4.5g、异 亮 氨 酸 1.5-2.0g、醋 酸 赖 氨 酸 4.0-4.5g、甲 硫 氨 酸 1.0-1.5g、 组氨酸 1.8-2.2g、 酪氨酸 0.10-0.15g、 丙 氨 酸 1.8-2.3g、甘 氨 酸 3-4g、门 冬 氨 酸 1.0-1.5g、 谷氨酸 2.0-2.5g、 脯氨酸 1.0-1.5g、 苯。
3、 丙氨酸 3.0-3.5g、 苏氨酸 2.0-2.5g、 N- 乙酰 L- 色 氨酸0.3-0.8g、 缬氨酸1-2g、 丝氨酸0.5-1g、 精氨 酸2-3g、 盐酸半胱氨酸0.2-0.7g、 葡萄糖70-80g， 其特征是所述的注射液， 每1000ml还含有0.5-1g 的乳酸。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种复方氨基酸注射液， 每 1000ml 含有亮氨酸 4.0-4.5g、 异亮氨酸 1.5-2.0g、 醋 酸赖氨酸 4.0-4.5g、。
4、 甲硫氨酸 1.0-1.5g、 组氨酸 1.8-2.2g、 酪氨酸 0.10-0.15g、 丙氨酸 1.8-2.3g、 甘氨酸 3-4g、 门冬氨酸 1.0-1.5g、 谷氨酸 2.0-2.5g、 脯氨酸 1.0-1.5g、 苯丙氨酸 3.0-3.5g、 苏氨酸 2.0-2.5g、 N- 乙酰 L- 色氨酸 0.3-0.8g、 缬氨酸 1-2g、 丝氨酸 0.5-1g、 精 氨酸2-3g、 盐酸半胱氨酸0.2-0.7g、 葡萄糖70-80g， 其特征是所述的注射液， 每1000ml还含 有 0.5-1g 的乳酸。 2. 如权利要求 1 所述的注射液， 其特征是每 1000ml 含有亮氨酸 4.。
5、17g、 异亮氨酸 1.87g、 醋酸赖氨酸 4.13g、 甲硫氨酸 1.17g、 组氨酸 2.00g、 酪氨酸 0.116g、 丙氨酸 2.07g、 甘 氨酸 3.57g、 门冬氨酸 1.27g、 谷氨酸 2.17g、 脯氨酸 1.10g、 苯丙氨酸 3.11g、 苏氨酸 2.17g、 N- 乙酰 L- 色氨酸 0.52g、 缬氨酸 1.50g、 丝氨酸 0.73g、 精氨酸 2.63g、 盐酸半胱氨酸 0.48g、 葡萄糖 75g。 3.如权利要求1或2所述的注射液， 其特征是每1000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢 钠 0.5-1.5g。 4.如权利要求1或2所述的注射液， 其特征是每1。
6、000ml还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢 钠 1.0g。 权 利 要 求 书 CN 102988358 A 2 1/4 页 3 复方氨基酸注射液 （18AA-IV） 组合物 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种含氨基酸注射液及其制造方法。 背景技术 ： 0002 氨基酸是组成蛋白质的基本单位。复方氨基酸注射液作为一种静脉注射营养剂， 广泛用于营养支持治疗， 如现有的通用名为复方氨基酸注射液 （18AA-IV） 的 18 种氨基酸复 方注射液， 其配方为每 1000ml 含有亮氨酸 4.17g、 异亮氨酸 1.87g、 醋酸赖氨酸 4.13g、 甲硫 氨酸 1.17g、 组氨酸 2.00g、 酪氨。
7、酸 0.116g、 丙氨酸 2.07g、 甘氨酸 3.57g、 门冬氨酸 1.27g、 谷 氨酸 2.17g、 脯氨酸 1.10g、 苯丙氨酸 3.11g、 苏氨酸 2.17g、 N- 乙酰 L- 色氨酸 0.52g、 缬氨酸 1.50g、 丝氨酸 0.73g、 精氨酸 2.63g、 盐酸半胱氨酸 0.48g、 葡萄糖 75g、 焦亚硫酸钠 1.0g、 根 据现有规定， 凡是来自动植物、 微生物发酵提取物及生产过程中有可能混入组胺类或类组 胺类物质的注射剂， 应建立降压物质检查项。如抗生素、 中药注射剂、 氨基酸、 多肽类等， 复 方氨基酸注射液 （15HBC） 作为一种配方中含有组氨酸的注射。
8、液， 在经过加热灭菌后， 其降压 物质容易出现不合格的问题， 影响产品的合格率， 并容易对患者造成潜在危害， 因此降低其 降压物质含量成为现有技术中需要解决的问题。 发明内容 ： 0003 我们意外的发现， 加入作为 pH 调节剂的乳酸 / 乳酸钠后， 可以显著的降低经过高 温灭菌后的复方氨基酸注射液的降压物质。 0004 本发明提供了一种复方氨基酸注射液， 每 1000ml 含有亮氨酸 4.0-4.5g、 异亮 氨酸 1.5-2.0g、 醋酸赖氨酸 4.0-4.5g、 甲硫氨酸 1.0-1.5g、 组氨酸 1.8-2.2g、 酪氨酸 0.10-0.15g、 丙氨酸 1.8-2.3g、 甘氨酸。
9、 3-4g、 门冬氨酸 1.0-1.5g、 谷氨酸 2.0-2.5g、 脯氨酸 1.0-1.5g、 苯丙氨酸3.0-3.5g、 苏氨酸2.0-2.5g、 N-乙酰L-色氨酸0.3-0.8g、 缬氨酸1-2g、 丝氨酸0.5-1g、 精氨酸2-3g、 盐酸半胱氨酸0.2-0.7g、 葡萄糖70-80g， 其特征是所述的注射 液， 每 1000ml 还含有 0.5-1g 的乳酸。 0005 所述的注射液， 优选每 1000ml 含有亮氨酸 4.17g、 异亮氨酸 1.87g、 醋酸赖氨酸 4.13g、 甲硫氨酸 1.17g、 组氨酸 2.00g、 酪氨酸 0.116g、 丙氨酸 2.07g、 甘氨。
10、酸 3.57g、 门冬氨 酸 1.27g、 谷氨酸 2.17g、 脯氨酸 1.10g、 苯丙氨酸 3.11g、 苏氨酸 2.17g、 N- 乙酰 L- 色氨酸 0.52g、 缬氨酸 1.50g、 丝氨酸 0.73g、 精氨酸 2.63g、 盐酸半胱氨酸 0.48g、 葡萄糖 75g。 0006 所述的注射液， 优选每 1000ml 还含有焦亚硫酸钠或亚硫酸氢钠 0.5-1.5g， 优选 1.0g。 0007 所述葡萄糖的含量以葡萄糖一水合物 （C6H12O6H2O） 计 0008 所述的注射液采用如下方法配制 0009 1） 取处方量 15-25注射用水， 投入处方量葡萄糖溶解， 加 0.2%。
11、（g/ml） 药用炭 , 搅拌后放置 30 分钟， 待用。 0010 2） 取处方量 35 45的注射用水， 氮气保护下， 加温至 4060， 投入精氨酸、 说 明 书 CN 102988358 A 3 2/4 页 4 酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 脯氨酸、 亮氨酸、 醋酸赖氨酸、 甲硫氨酸、 苏氨酸、 丙氨酸、 谷氨 酸、 门冬氨酸、 丝氨酸、 N- 乙酰 -L- 色氨酸、 甘氨酸、 苯丙氨酸、 组氨酸、 盐酸半胱氨酸全溶 后， 加入处方量乳酸， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节 pH 至 5.0-5.5， 将焦亚硫酸钠用少量水溶 解后倒入罐中， 搅拌溶解。补加注射用水至处方量。降温至 30-40。
12、。 0011 3） 将步骤 1） 的葡萄糖溶液过滤后合并加入到步骤 2） 的药液中。再 0.10.2% （g/ ml） 药用炭搅拌均匀后， 药液经 0.22m 微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格， 瓶内 充氮气灌封。 0012 3） 灭菌 ： 100120 恒温 1550 分钟。 0013 所述药用炭的用量为相对于注射液总体积的重量体积百分比。 0014 在制备中我们发现， 当采用其他常见的 pH 调节剂如醋酸 / 醋酸盐， 磷酸 / 磷酸盐、 柠檬酸 / 柠檬酸盐、 以及不加入 pH 调节剂时， 都不能实现降低高温灭菌后注射液降压物质 含量的目的， 而仅有加入了乳酸作为 pH 调节剂后，。
13、 意外的发现高温灭菌后注射液降压物质 含量出现了显著的降低， 提高了注射液的质量降低了不良反应。 具体实施方式 0015 在实施例中， 下表中处方为以 10000ml 计算的投料量， 分装采用 250ml 玻瓶。灭菌 采用热压灭菌， 105， 45min。加入所述 pH 调节剂后， 再用 0.1M 的氢氧化钠溶液或盐酸将 pH 调节至 5.0-5.5。 （如 pH 合格可不用再加） 0016 所述的注射液采用如下方法配制 0017 1） 取处方量 15-25注射用水， 投入处方量葡萄糖溶解， 加 0.2%（g/ml） 药用炭 , 搅拌后放置 30 分钟， 待用。 0018 2） 取处方量 35。
14、 45的注射用水， 氮气保护下， 加温至 4060， 投入精氨酸、 酪氨酸、 异亮氨酸、 缬氨酸、 脯氨酸、 亮氨酸、 醋酸赖氨酸、 甲硫氨酸、 苏氨酸、 丙氨酸、 谷氨 酸、 门冬氨酸、 丝氨酸、 N- 乙酰 -L- 色氨酸、 甘氨酸、 苯丙氨酸、 组氨酸、 盐酸半胱氨酸全溶 后， 加入处方量乳酸或其他pH调节剂， 用盐酸或氢氧化钠溶液调节pH至5.0-5.5， 将焦亚硫 酸钠用少量水溶解后倒入罐中， 搅拌溶解。补加注射用水至处方量。降温至 30-40。 0019 3） 将步骤 1） 的葡萄糖溶液过滤后合并加入到步骤 2） 的药液中。再 0.10.2% （g/ ml） 药用炭搅拌均匀后， 药。
15、液经 0.22m 微孔终端滤器循环过滤至药液可见异物合格， 瓶内 充氮气灌封。 0020 实施例0-8的配方如下， 其中实施例0-3为采用本发明提供技术方案的实施例， 而 实施例 4-8 为对比例， 其中实施例 8 与实施例 7 所得的注射液配方相同， 分装后不经过加热 灭菌直接进行降压物质实验 说 明 书 CN 102988358 A 4 3/4 页 5 0021 0022 药理实验 1 降压物质实验 0023 按照中国药典 2010 版要求， 0024 对照品 （T） 溶液的配制 ： 精密称取磷酸组胺对照品 （T） 适量， 按组胺计算， 加水溶 解使成每 1mL 中含 1.0mg 的溶液，。
16、 分装于适宜的容器内于 4-8下储存。临用前， 精密量取 磷酸组胺对照品溶液适量， 用氯化钠注射液配成每 1mL 中含组胺 0.5g 的稀释液。 0025 实验动物的选用和处理 ： 取雄性健康家猫， 体重 2.5-3.0kg， 称重后 , 按 1.0ml/kg （30g/L） 股静脉注射戊巴比妥钠溶液麻醉 （30s 内注射完） 。仰卧位固定于保温手术台上 , 牵引舌头以免堵塞气管引起窒息。试验分离左侧颈动脉与股静脉 , 颈动脉插管与压力换 能器相连， 股静脉插管以备注射药液用， 压力换能器与 RM6240 多道生理分析仪相连， 分析 记录信号。实验中应注意保持动物体温。全部手术完毕后， 将测压。
17、计调节到与动物血压相 当的高度，（一般为 13.3 16.0kpa） ， 开启动脉夹 , 待血压稳定后， 方可进行药液注射。各 次注射速度应相同 , 每次注射后立即注入一定量的氯化钠注射液， 相邻两次注射的间隔时 间应一定， 每次注射应在前一次反应恢复稳定以后进行。每次注射实验例药物前， 应先注 射磷酸对照品 （T） ， 对照品 （T） 的剂量为 0.1g/kg，（注射对照品时， 实验动物压降不小于 2.67kpa/0.1g 组胺， 如不符合应更换实验动物） 。 0026 实验方法 ： 0027 按照中国药典 2010 版附录 XIG 中规定的方法， 将实施例 1-7 药物作为供试品 （S） 。
18、给药， 给药剂量为 1ml/kg， 测定供试品 （S） 引起的压降 dS与对照品 （T） 引起的压降 dT进行 对比得到比值如下表， 0028 说 明 书 CN 102988358 A 5 4/4 页 6 实施例 0 实施例 1 实施例 2 实施例 3 实施例 4 实施例 5 实施例 6 实施例 7 实施例 8 dS/dT0.250.260.250.240.420.440.450.460.38 0029 通过降压物质实验表明， 高温灭菌实际上提高了注射液的降压物质含量， 但本发 明提供的复方氨基酸注射液， 采用了加入了乳酸的复方氨基酸注射液， 可以显著降低实验 动物的血压下降幅度， 而加入了其他 pH 调节剂和不加入 pH 调节剂的都无此效果。 说 明 书 CN 102988358 A 6 。