一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102846876 A (43)申请公布日 2013.01.02 CN 102846876 A *CN102846876A* (21)申请号 201110180616.8 (22)申请日 2011.06.30 A61K 36/884(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 7/10(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/14(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 9/04(2006.01) A61P 27/16(2006.01) A61P 。

2、13/04(2006.01) A61P 13/00(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 苏州知微堂生物科技有限公司 地址 215125 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号生物纳米科技园 A3 楼 326 单元 申请人 杨洪舒 (72)发明人 杨洪舒 (54) 发明名称 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产 方法 (57) 摘要 本发明涉及一种五芩散整合型新剂型制备技 术及其生产方法， 其有效成分的原料组成按重量 配比为 ： 猪苓 9 份。

3、、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝6份。 其生产过程包括 ： 超音速气流粉碎、 醇水提取、 超声波粉碎提取、 水煎浓缩、 超音速喷 雾干燥、 纳米研磨、 高压乳匀、 纳米粒制备等。本 发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协 同、 多靶向等优点。规模化生产后， 可大幅减少生 产成本， 大幅提高产品质量， 可使药物的靶向性、 缓控释性更强。可内外给药并举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可 以制备成膜剂、 透皮剂按子午流注、 人体气血流动 规律分别贴在人体不同部位， 可通过皮肤直接吸 收。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 。

4、8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于 ： 该新剂型有效成分 的原料及重量配比 猪苓 9 份、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝 6 份。 其中， 所述各中药富含有机锌、 硒等一种或多种微量元素。 2. 根据权利要求 1 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征 在于 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药可以是纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳 米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体。

5、、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质 液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据需要将一种或多种进 行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药， 也包括在 其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效， 而只是使其疗效更好的药物载体原料 药。 3. 根据权利要求 1、 2 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征 在于 ： 本新剂型选用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清蛋白、 淀粉及其衍生物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲基纤维 素、 乙。

6、基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸、 氰基丙烯酸酯、 半固态 聚原酸酯、 三酰甘油酯 ( 如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸的甘油 酯 )、 甘油酯 ( 如单硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 胆固醇、 聚乙二 醇、 微晶石蜡、 鲸酯蜡、 红细胞、 蒙脱石、 茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范 围不仅是所述范围内的上述药物辅料， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而 只是使其疗效更好的药物辅料。 4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生 产方法， 其特征在于 。

7、： 所说的整合型新剂型根据中医整体理论、 配伍理论和药物的药理、 药 效、 药代、 毒理等指标， 采用药物纳米粉体、 微米粉体、 药物单体、 有效成分、 有效部位、 有效 物质群、 中药浸膏、 水煎浓缩液和不同的药物辅料、 药物载体联合使用。并可根据制备需要 将其一种或多种进行混合。 5. 根据权利要求 1 或 2 或 3 或 4 任意一项所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术 及其生产方法， 其特征在于 ： 最终可形成的整合型新剂型终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒 剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡腾剂、 滴丸剂、 气雾剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控 释片剂。 6。

8、. 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超音速 气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 步骤二 ： 取 60的猪苓、 泽泻、 白术微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混合浸 泡1-2天， 回流提取3次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得 提取物以备用。 步骤三 ： 取 60的茯苓、 桂枝微米粉， 采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取， 超 声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-1。

9、20KHz、 提取时间为 10-100 分钟， 得提取物以备 用。 步骤四 ： 将步骤二、 步骤三所得中药提取物， 采用纳米球磨机研磨 4-16 个小时， 得粒径 权 利 要 求 书 CN 102846876 A 2 2/2 页 3 分布为 50-1000 纳米的纳米粉， 备用。 步骤五 ： 取 40的各中药微米粉， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合 并过滤， 滤液浓缩， 得浸膏或水煎浓缩液以备用。 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同的药 性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等技术。

10、进行制 备， 得到不同的药物单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按 2010 年版 中国药典 中 相关制剂部分标准规范和 2005 年版中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导 原则” 等中的要求分别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压 法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微 囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬。

11、液、 微胶囊等原料药。原料药粒径为 10 纳米 -10 微米 之间。 步骤八 ： 按 2010 年版 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸膏或 水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、 脂质体、 纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比 例进行混合。 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 2010 年版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其它类 型的上述终端产品。 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内 外包装。 包装好的产品按生产批次运输。

12、到指定地点进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 7. 根据权利要求 6 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 所述步骤一、 步骤二、 步骤三中用到的粉碎和提取方法， 该权利要求所述的保护范围不 仅是所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经 济、 更新、 更先进、 更环保的粉碎方法、 提取方法和技术。 8. 根据权利要求 7 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 所述步骤六中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药 物辅料制备成的不同类型的纳米粒、 纳米乳等原料。

13、药， 该权利要求所述的保护范围不仅是 所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进、 更环保的制备方法和技术。 9. 根据权利要求 8 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征在 于 ： 其关键点 1 是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术， 可产生不 同的靶向性和缓控释性。 10. 根据权利要求 9 所述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特征 在于 ： 其关键点 2 是可内外给药并举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个时间段 服用。 还可制备成膜剂、 透皮剂按人体气血流动规律。

14、分别贴在人体不同部位， 通过皮肤直接 吸收。 权 利 要 求 书 CN 102846876 A 3 1/8 页 4 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法 技术领域 0001 本发明涉及一种五芩散整合型新剂型制备技术， 本发明还涉及一种五芩散整合型 新剂型制备技术及其生产方法。 背景技术 0002 中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多， 暂时还未被揭示其神秘面纱， 但 中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中， 不能一味最求中药西化、 中药现 代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时， 由于 方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境， 可能在溶液。

15、中发生固有物质间的络合、 水 解、 氧化、 还原等反应， 从而生成溶液中原来没有的某些新物质， 这些新物质对全方产生增 效、 减毒或改性等药效作用。 加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、 稳定性及其药效的研 究， 对提高中药复方和新药水平， 逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距， 有着十分 重要的意义， 同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。 0003 我国药品管理相关法规规定， 改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不 仅影响药物疗效的发挥， 而且导致药品附加值低， 直接影响市场竞争和产业经济效益， 是造 成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主。

16、要原因 之一。 0004 新药、 新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服 制剂约占各种全身给药制剂的 2/3， 加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工 作。 0005 五芩散出自 伤寒论 ， 方由泽泻一两一分， 猪苓、 茯苓、 白术各三分， 桂枝二分组 成。具有通阳化气， 利水渗湿， 健脾化湿， 解表散寒之功效。主治 ： 脾不运湿， 水湿内停所致 的水肿， 泄泻， 小便不利， 水入即吐的水逆证， 霍乱吐泻， 以及头眩， 短气而咳， 脐下动悸， 吐 诞沫之痰饮等诸湿肿满病证。 本方药性偏于渗利， 对脾气亏损， 肾气虚弱者如服食过多可出 现头晕、 目眩、 口淡、 。

17、食欲减退、 纳差等反应， 故不宜长服。 体虚者可与补养脾胃之剂合用， 肾 亏脾损而小便已利者不用， 温病高热伤津者慎用。 0006 本方治疗湿、 水蓄病患甚多， 此不附例。 治疗霍乱及急性吐泻症， 有 “渴欲饮水” 者， 宜服此方。治疗水泻症， 下利稀便如水状， 倾泻如注者。服此方能立止之。治疗肾病， 心脏 病之浮肿症 . 尤以下肢浮肿甚者， 疗效很好。治疗感冒浮肿者， 服此方一剂即可。五苓散合 平胃散名胃苓汤， 临床多治疗腹胀， 浮肿， 消化功能虚弱之食少， 便下水谷不化以及小便不 利等诸多肠胃疾患。余每与胃苓汤加炮姜、 枳壳用之， 效果甚好。 0007 伤寒论 日 ： 太阳病， 发汗后， 。

18、大汗出， 胃中干， 烦躁不得眠， 欲得饮水者， 少少与 饮之， 令胃气和则愈， 若脉浮， 小便不利， 微热消渴者， 五芩散主之，发汗已， 脉浮数， 烦 渴者， 五芩散主之。 0008 方义体会 ： 0009 伤寒论 原用本方治太阳表邪未解、 内传太阳之府， 以致膀胱气化不利， 遂至太阳 说 明 书 CN 102846876 A 4 2/8 页 5 经府同病之蓄水症。 0010 水蓄为患， 阳气不化， 阴气不利之故矣 . 水， 非阳不化。故用茯苓、 桂枝、 白术强心 促脾， 化而行之， 即合 内经 “阳化气” 之理 ； 水， 非阴不停， 故用猪苓， 泽泻， 茯苓以脾导肾， 分而利之， 即合 内经。

19、 “阴成形” 之理 . 余以为 ： 所以气化者， 就是增强器官循环功能， 促 进全身水液运化的作用， 所以燥湿， 渗湿者， 就是增强组织器官对水液的吸收作用， 所以除 湿利水者， 就是增强组织器官对水液的排泄作用 . 故方中以白术、 茯苓增强吸收， 燥湿以渗 之 ； 泽泻， 猪苓增强排泄， 以清利之 ； 桂枝促进循环， 气化之。本证见 伤寒论 诸多凡例， 均 有 “渴欲饮水” ， 而 金匿要略 却有 “吐涎沫” 。余索其理 ： 热截水分是故 “渴欲饮水” ； 水饮 逆流， 泛泛于上， 是故 “吐涎沫” 。正如天气不和旱涝不均之意也。五苓散之所以为利水宗 方， 即在于 “阳化气， 阴成形” 之理。

20、， 是以促进机体运化水气， 整体调节为功的。 0011 临床运用 ： 0012 主要用于肾炎、 尿潴留、 胸水、 脑积水及其它器官组织积液、 传染性肝炎、 慢性充血 性心力衰竭、 美尼尔氏综合征、 泌尿系感染和结石、 睾丸鞘膜积液、 胃肠炎及其它呕吐症、 老 年黄斑变性等属于水湿内停者。 0013 1. 治疗急性肾炎 40 例， 完全治愈 13 例， 水肿消退， 自觉症状体征改善而肾功能改 变不明显者 20 例。 0014 2. 治疗尿潴留 6 例， 一般服药 2 3 剂开始见效， 全部病例均获痊愈。治疗 10 例 产后尿潴留， 平均服 2 剂即排尿通畅。治 32 例术后尿潴留， 全部在 3 。

21、48 小时内治愈。 0015 3.以本方同时服用抗痨药治疗结核性胸水6例， 胸水消失时间平均为7.8天， 比用 西药加抽水 14.4 天， 缩短 7 天， 且避免因抽水造成蛋白质丢失。以本方加味兼外治法治疗 关节积液 34 例， 痊愈 26 例， 好转 6 例， 随访 3 5 年均未见复发。 0016 4. 治疗 10 例颅内压增高， 其中 7 例为外伤性脑水肿， 不用甘露醇， 激素及利尿药， 本方加减合用葶苈大枣泻肺汤， 也取得较好疗效。 0017 5. 治疗 38 例美尼尔综合征， 治愈 29 例， 显效 5 例， 好转 2 例， 疗效十分明显。 0018 6. 治疗 347 例腹泻脱水患。

22、者， 结果五苓散组比复方新诺明加口服补液盐组和复方 新诺明加胃蛋白酶组治愈率高， 止泻及纠正脱水时间短， 是治疗腹泻兼脱水症的理想药物， 对急性胃肠炎呕吐， 妊娠呕吐， 女性结扎后呕吐， 新生儿呕吐， 溺水后呕吐等均有良效。 0019 7. 加味治疗泌尿系结石 53 例， 服药 3 剂， 症状缓解， 排出尿石者 33 例。 0020 8. 加味治疗肺心病心衰 30 例， 显效 71.43， 有效 92.86， 优于西药对照组且无 明显副作用。 0021 9.治疗青光眼55例， 服药一周后明显降低眼压者63.6， 早晚眼压波动范围缩小 者占 64.5。治疗 52 例中心性视网膜病， 痊愈 40 。

23、例， 显效 7 例， 好转 3 例。此外， 对急性泪 囊炎和滤泡性结膜炎等也有一定的疗效。药理作用 ： 0022 泽泻含有挥发油、 生物碱、 泽泻醇、 蛋白质、 有机酸、 淀粉。茯苓含有茯苓酸、 蛋白 质、 组胺酸、 钾盐、 酵素。 猪苓含有猪苓聚糖I、 麦角甾醇、 无机物质及微量生物素等成分。 本 方有明显的利尿作用， 能抑制肾小管的重吸收， 对水、 电解质代谢发生影响， 给药后， 肾血流 量增加， 24 小时的尿量明显增加， 尿中钠、 钾显示增加的趋势， 但对全身水分分布， 细胞外液 及各脏器中电解质基本上无影响， 不破坏电解质的平衡。对脂肪、 蛋白质、 水分代谢异常有 预防效果， 同时具。

24、有调节水、 电解质代谢功能， 提高渗透压的调节点， 使渗透压调节点转为 说 明 书 CN 102846876 A 5 3/8 页 6 正常， 故对急慢性乙醇中毒有效。同时， 能改善肝内脂肪代谢， 改善高脂性食物和乙醇对肝 GSH 代谢的障碍， 显著增加 ADH、 ADLH 活性， 从而促进乙醇氧化， 加快消除， 防止肝损害， 故可 用于肾炎、 尿潴留、 胸水、 脑积水及其它器官组织积液、 传染性肝炎等疾病。 0023 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五芩散现代中药新剂型中西医 理论相结合的关键点， 本发明将及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技术” 和以中西医 结合理论研发 “五芩散。

25、整合型新剂型” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等优点， 国内外 无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检 索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索， 综合国内外 文献阅读、 分析对比得到以下结论 ：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新 点 ： 1) 采用富含微量元素的中药纳米粉体、 药物单体、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水 煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质 纳米粒、 磁性纳米粒、 免疫纳米粒、 纳米乳剂、 混悬剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、。

26、 毫微 球、 毫微襄等， 然后混匀分别装入软、 硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或 根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型 ； 2) 运用纳米载体联用技术和中西医结合 理论研发 “纳米药物整合型新剂型” ， 产品具有靶向分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内 文献中未见公开报道， 该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号 ： 200921c0704948。 0024 进一步来看 ： 本整合型新剂型制备技术是整合了中医、 西医的各自优点， 以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想， 结合现代西方药理 学、 药物代谢动力学、 毒理学、 。

27、药剂学等理论， 注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果， 注重中药有效物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。 本中药复方所用中药的药物有效 成分明确， 药物药效已得到现代医学的承认。 注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。 这 些必将推动我国中药产业的发展。 发明内容 ： 0025 本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题， 提供一种五芩散整合型 新剂型制备技术及其生产方法。 0026 本发明的目的通过以下技术方案来实现 ： 0027 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 该整合型新剂。

28、型有效成 分的原料及重量配比 0028 猪苓 9 份、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝 6 份。 0029 其中， 所述的各中药富含有机锌、 硒等一种或多种微量元素。 上述的一种五芩散整 合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药可 以是纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多种组 合， 并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物 载体原料药， 也。

29、包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效， 而只是使其疗 效更好的药物载体原料药。进一步地， 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产 说 明 书 CN 102846876 A 6 4/8 页 7 方法， 其中 ： 本新剂型选用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清 蛋白、 淀粉及其衍生物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲 基纤维素、 乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸、 氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、 三酰甘油酯 ( 如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸。

30、 的甘油酯 )、 甘油酯 ( 如单硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 胆固醇、 聚乙二醇、 微晶石蜡、 鲸酯蜡、 红细胞、 蒙脱石、 茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不 仅是所述范围内的上述药物辅料， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而只是 使其疗效更好的药物辅料。 0030 更进一步地， 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所说 的整合型新剂型根据中医整体理论、 配伍理论和药物的药理、 药效、 药代、 毒理等指标， 采用 药物纳米粉体、 微米粉体、 药物单体、 有效成分、 有效部位、 有效物质群、 中药浸膏、 水煎浓缩 液和。

31、不同的药物辅料、 药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。 0031 再进一步地， 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 最终 可形成的整合型新剂型终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡腾剂、 滴丸剂、 气雾剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控释片剂。 0032 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其包括以下步骤 ： 0033 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超 音速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 0034 步骤。

32、二 ： 取 60的猪苓、 泽泻、 白术微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混 合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒 精， 得提取物以备用。 0035 步骤三 ： 取 60的茯苓、 桂枝微米粉， 采用超声波分散萃取设备分别进行分散提 取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 粉碎提取时间为 10-100 分钟， 得 提取物以备用。 0036 步骤四 ： 将步骤二、 步骤三所得中药提取物， 采用纳米球磨机研磨 4-16 个小时， 得 粒径分布为 50-1000 纳米的纳米粉，。

33、 备用。 0037 步骤五 ： 取 40的各中药微米粉， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎 液合并过滤， 滤液浓缩， 得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。 0038 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同 的药性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等技术进 行制备， 得到不同的药物单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。 0039 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按 2010 年版 中国药典 中制 剂部分标准规范和 2005 年版中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体。

34、制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压法、 复 凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米 脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。原料药粒径为 10 纳米 -10 微米之 间。 0040 步骤八 ： 按 2010 年版 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸 说 明 书 CN 102846876 A 7 5/8 页 8 膏或水煎浓缩液和步骤。

35、七所得纳米粒、 脂质体、 纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配 方比例进行混合。 0041 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 2010 年版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其 它类型的上述终端产品。 0042 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报 告单。 0043 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所述步骤一、 步骤 二、 步骤三中用。

36、到的中药粉碎和提取方法， 所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进、 更环保的粉 碎方法、 提取方法和技术。 0044 进一步地， 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 所述步 骤六中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制 备成的不同类型的纳米粒、 纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制 备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先 进、 更环保的制备方法和技术。 0045 更进一步地， 。

37、上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 其关 键点 1 是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术， 可产生不同的靶向 性和缓控释性。 0046 再进一步地， 上述的一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其中 ： 其关 键点 2 是可内外给药并举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可 制备成膜剂、 透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位， 通过皮肤直接吸收。 0047 本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在 ： 0048 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出五芩散中西医理论相结合的关 键点， 本发明将。

38、及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技术” 和以中西医结合理论研发 “五 芩散整合型新剂型” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等优点， 国内外无相同或类似的文献 报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用 国内外数据库进行了查新检索， 综合国内外文献进行阅读、 分析对比得到以下结论 ：“联用 技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新点 ： 1) 采用富含微量元素的中药纳米粉体、 药物单体、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒 径大小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、 免疫纳米粒、。

39、 纳米乳 剂、 混悬剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等， 然后混匀分别装入软、 硬胶囊 中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新 剂型 ； 2) 运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型” ， 产品具 有靶向分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内文献中未见公开报道， 该项目综合技术特点具 有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是 ： 200921c0704948。 0049 进一步来看， 本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、 西医的各自 优点， 以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施。

40、治为总战略战术思想， 结 说 明 书 CN 102846876 A 8 6/8 页 9 合现代西方药理学、 药物代谢动力学、 毒理学、 药剂学等理论， 注重已证实的中药单一物质 单体治疗的有效性和治疗效果， 注重中药有效物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确， 药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。 配伍上是采用中药生药纳米粉体、 单体、 有效部位、 有效部位群、 中 药浓缩浸膏、 水煎浓缩液、 纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为。

41、 50 1000 纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、 纳米球、 纳米囊、 固体酯 质纳米粒、 纳米乳剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等。其粒径分布在 10 纳 米 -10 微米之间。然后根据药理、 靶向的不同、 缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合， 分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、 崩解、 分散时间 的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、 胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、 结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体， 本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、 缓控释性更强， 疗效更为突出， 毒副作。

42、用更少。 多载体和多药物单体等联合使用， 突 破了中医传统的君臣佐使配伍理论， 为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配 伍方案。是具有实质性的技术创新突破。 0050 本发明的目的、 优点和特点， 将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。 这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例， 凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案， 均落在本发明要求保护的范围之内。 具体实施方式 0051 一种五芩散整合型新剂型制备技术及其生产方法， 其特别之处在于 ： 制成有效成 分的原料组成按重量配比为 0052 猪苓 9 份、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝 6 份。

43、。 0053 进一步来看， 本发明的五芩散整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用 ： 1、 用中药饮片制备出纳米、 微米粉体， 以此增强五芩散疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁 后的生物利用度 ； 2、 用中药提取物并选择适当的药物载体， 制备出不同中药化学单体、 有效 成分、 有效部位等， 以此来证实和加强五芩散的化学物质的药理、 药效性 ； 3、 用中药饮片制 备出中药浸膏、 水煎浓缩液， 以此来加强五芩散中药复方独特的络合、 水解、 氧化、 还原等反 应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、 君臣佐使概念。以上三方面 联合配伍使用， 根据纳米药物粒径和性质的不同， 可达到多。

44、靶向、 多协同、 缓控释等效果， 并 对加强药物药理活性起到有益的作用， 有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。 0054 本发明的生产方法， 包括以下步骤 ： 0055 首先， 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超 音速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。取 60的猪苓、 泽泻、 白术微米粉 用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 同时提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得提取物以备用。取 60的茯苓、 桂枝微 米粉， 采用超声波分散萃取设备分别进行分散提取， 。

45、超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 提取时间为 10-100 分钟， 得提取物以备用。将上述所得中药提取物， 采用 纳米球磨机研磨 4-16 个小时， 得粒径分布为 50 纳米 -1000 纳米的纳米粉， 备用。取 40 说 明 书 CN 102846876 A 9 7/8 页 10 的各中药微米粉混合， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合并过滤， 滤液浓 缩， 得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。 将上述所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同 的药性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等。

46、技术进 行制备， 得到不同的药物单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采 用不同的药物辅料及载体按 2010 年版 中国药典 中相关制剂部分标准规范和 2005 年版 中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳匀 法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散 法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质 纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混 悬液、 。

47、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在 10 纳米 -10 微米之间。按 2010 年版 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米 粒、 脂质体、 纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在 GMP10000 级洁 净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可 以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定 地点进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 0056 实施例一 005。

48、7 按前述方法制备以下原料药 ： 浸膏、 纳米粒、 微胶囊、 毫微粒。 0058 其制成有效成分的原料组成按重量配比为 0059 猪苓 9 份、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝 6 份。 0060 其制造过程如下 ： 在 GMP10000 级洁净室里将浸膏、 纳米粒、 微胶囊、 毫微粒按 4 2 2 2 比例进行混合后， 采用 2010 年版 中国药典 一部制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、 防腐剂， 采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊， 制成硬胶囊剂。再进行数粒、 装 瓶、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报 告单。。

49、 0061 实施例二 0062 按前述方法制备以下原料药 ： 水煎浓缩液、 纳米脂质体、 纳米乳、 微乳。 0063 其制成有效成分的原料组成按重量配比为 0064 猪苓 9 份、 泽泻 15 份、 白术 9 份、 茯苓 12 份、 桂枝 6 份。 0065 其制造过程如下 ： 在 GMP10000 级洁净室里将水煎浓缩液、 纳米脂质体、 纳米乳、 微 乳按 4 2 2 2 比例进行混合后， 采用 2010 年版 中国药典 一部制剂部分软胶囊剂 标准， 不添加辅料、 防腐剂， 采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊， 制成软胶囊剂。 再进行数 粒、 装瓶、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。 最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭 菌报告单。 0066 实施例三 0067 按前述方法制备以下原料药 。