一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102895627 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102895627 A *CN102895627A* (21)申请号 201110214560.3 (22)申请日 2011.07.29 A61K 36/9068(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61P 33/06(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 15/00(2006.01) A61P 15/12(2006.01) A61P 15/14(2006.01) A61P。

2、 17/10(2006.01) A61P 1/02(2006.01) A61P 17/02(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 苏州知微堂生物科技有限公司 地址 215125 江苏省苏州市工业园区星湖街 218 号生物纳米科技园 A3 楼 326 单元 申请人 杨洪舒 (72)发明人 杨洪舒 (54) 发明名称 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术 (57) 摘要 本发明涉及一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂 型制备技术， 其有效成分的原料组成按重量配比 为 ： 柴胡8份、 桂枝3份、 干姜2份、 栝楼根4份、 黄 芩 3 份、 牡蛎 2 份、 炙甘草 2 份。

3、。其生产过程包括 ： 超音速气流粉碎、 醇水提取、 超声波粉碎提取、 水 煎浓缩、 超音速喷雾干燥、 纳米研磨、 高压乳匀、 纳 米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术 所体现出的多协同、 多靶向等优点。规模化生产 后， 可大幅减少生产成本， 大幅提高产品质量， 可 使药物的靶向性、 缓控释性更强。可内外给药并 举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个 时间段服用。 还可以制备成膜剂、 透皮剂按子午流 注、 人体气血流动规律分别贴在人体不同部位， 可 通过皮肤直接吸收。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专。

4、利申请 权利要求书 2 页 说明书 8 页 1/2 页 2 1. 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 该新剂型有效成分的原 料及重量配比柴胡 8 份、 桂枝 3 份、 干姜 2 份、 栝楼根 4 份、 黄芩 3 份、 牡蛎 2 份、 炙甘草 2 份。 其中， 所述各中药富含有机锌、 硒等一种或多种微量元素。 2. 根据权利要求 1 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药可以是纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂 质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、。

5、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据需要将一种或多种进行混 合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药， 也包括在其基 础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效， 而只是使其疗效更好的药物载体原料药。 3. 根据权利要求 1、 2 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在 于 ： 本新剂型选用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清蛋白、 淀 粉及其衍生物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲基纤维 素、 乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋。

6、酸酯、 聚乳酸、 氰基丙烯酸酯、 半固态 聚原酸酯、 三酰甘油酯 ( 如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸的甘油 酯 )、 甘油酯 ( 如单硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 胆固醇、 聚乙二 醇、 微晶石蜡、 鲸酯蜡、 红细胞、 蒙脱石、 茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范 围不仅是所述范围内的上述药物辅料， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而 只是使其疗效更好的药物辅料。 4. 根据权利要求 1 或 2 或 3 任意一项所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备 技术， 其特征在于 ： 所说的整合型新剂型根据中医整体理。

7、论、 配伍理论和药物的药理、 药效、 药代、 毒理等指标， 采用药物纳米粉体、 微米粉体、 药物单体、 有效成分、 有效部位、 有效物质 群、 中药浸膏、 水煎浓缩液和不同的药物辅料、 药物载体联合使用。并可根据制备需要将其 一种或多种进行混合。 5. 根据权利要求 1 或 2 或 3 或 4 任意一项所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型 制备技术， 其特征在于 ： 最终可形成的整合型新剂型终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡腾剂、 滴丸剂、 气雾剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控释片 剂。 6. 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术，。

8、 其特征在于包括以下步骤 ： 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超音速 气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 步骤二 ： 取 60的柴胡、 桂枝、 干姜、 栝楼根微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶 液混合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒 精， 得提取物备用。 步骤三 ： 取 60的黄芩、 牡蛎、 炙甘草微米粉， 采用超声波分散萃取设备分别进行分散 提取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 提取时间为 。

9、10-100 分钟， 得提取 物备用。 步骤四 ： 将步骤二、 步骤三所得中药提取物， 采用纳米球磨机研磨 4-16 个小时， 得粒径 分布为 50-1000 纳米的纳米粉， 备用。 权 利 要 求 书 CN 102895627 A 2 2/2 页 3 步骤五 ： 取 40的各中药微米粉， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合 并过滤， 滤液浓缩， 得浸膏或水煎浓缩液以备用。 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同的药 性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等技术进行制 备， 得到不同的药物。

10、单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按 2010 年版 中国药典 中 相关制剂部分标准规范和 2005 年版中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导 原则” 等中的要求分别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压 法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微 囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。原料药。

11、粒径为 10 纳米 -10 微米 之间。 步骤八 ： 按 2010 年版 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸膏或 水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、 脂质体、 纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比 例进行混合。 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别 灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 2010 年版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其它类 型的上述终端产品。 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内 外包装。 包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，。

12、 并开具灭菌报告单。 7. 根据权利要求 6 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 所述步骤一、 步骤二、 步骤三中用到的粉碎和提取方法， 该权利要求所述的保护范围不仅是 所述的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进、 更环保的粉碎方法、 提取方法和技术。 8. 根据权利要求 7 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 所述步骤六中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物 辅料制备成的不同类型的纳米粒、 纳米乳等原料药， 该权利要求所述的保护范围不仅是所 述。

13、的制备技术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更 新、 更先进、 更环保的制备方法和技术。 9. 根据权利要求 8 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 其关键点 1 是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术， 可产生不同的 靶向性和缓控释性。 10. 根据权利要求 9 所述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特征在于 ： 其关键点 2 是可内外给药并举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个时间段服用。 还可制备成膜剂、 透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位， 通过皮肤直接吸收。 权 利 要。

14、 求 书 CN 102895627 A 3 1/8 页 4 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术 技术领域 0001 本发明涉及一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型， 本发明还涉及一种柴胡桂枝干姜 汤整合型新剂型制备技术。 背景技术 0002 中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多， 暂时还未被揭示其神秘面纱， 但 中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中， 不能一味最求中药西化、 中药现 代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时， 由于 方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境， 可能在溶液中发生固有物质间的络合、 水 解、 氧化、 还原等反应， 从而生。

15、成溶液中原来没有的某些新物质， 这些新物质对全方产生增 效、 减毒或改性等药效作用。 加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、 稳定性及其药效的研 究， 对提高中药复方和新药水平， 逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距， 有着十分 重要的意义， 同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。 0003 我国药品管理相关法规规定， 改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不 仅影响药物疗效的发挥， 而且导致药品附加值低， 直接影响市场竞争和产业经济效益， 是造 成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因 之一。 0004 新药、 新剂型开发水平能体现一个国家的。

16、医药工业的经济与技术实力。我国口服 制剂约占各种全身给药制剂的 2/3， 加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工 作。 0005 柴胡桂枝干姜汤处方来源于 伤寒论 。 该方的药物组成为柴胡半斤， 桂枝3两(去 皮 )， 干姜 2 两， 栝楼根 4 两， 黄芩 3 两， 牡蛎 2 两 ( 熬 )， 甘草 2 两 ( 炙 )。用法用量 ： 以水 1 斗 2 升， 煮取 6 升， 去滓， 再煎取 3 升， 温服 1 升， 日 3 次。初服微烦， 复服汗出便愈。功用 ： 和解少阳， 兼化痰饮。主治 ： 伤寒 4-5 日， 身热恶风， 颈项强， 胸胁满微结， 渴而不呕， 但头汗 出， 往来寒热，。

17、 及牡疟、 劳疟、 疟久不愈者。现用于肝炎、 窦性心动过速、 冠心病心动过缓、 月 经不调、 更年期综合征、 白塞氏综合征、 痤疮、 乳腺囊性增生等。 0006 各家论述 ： 0007 伤寒明理论 ：内经 曰 ： 热淫于内， 以苦发之。 柴胡、 黄芩之苦， 以解传里之邪 ； 辛甘发散为阳， 桂枝、 甘草之辛甘， 以散在表之邪 ； 咸以软之， 牡蛎之咸， 以消胸胁之满 ； 辛 以润之， 干姜之辛， 以固阳虚之汗 ； 津液不足而为渴， 苦以坚之， 栝楼之苦以生津液。 古方 选注 ： 以桂枝行太阳未罢之邪， 重用柴胡、 黄芩转少阳之枢， 佐以干姜、 甘草， 开阳明之结， 使以花粉， 佐牡蛎深入少阴，。

18、 引液上升， 救三阳之热。不必治厥阴， 而三阳结邪， 一一皆从本 经而解矣。用柴胡和少阳之阳， 即用黄芩和里 ； 用桂枝和太阳之阳， 即用牡蛎和里 ； 用干姜 和阳明之阳， 即用天花粉和里 ； 使以甘草， 调和阴阳， 其分两阳分独重柴胡者， 以正疟不离手 少阳也 ； 阴药独重于花粉者， 阴亏之疟， 以救液为急务也。 金鉴 ： 少阳表里未解， 故以柴 胡桂枝合剂而主之， 即小柴胡汤之变法也。去人参者， 因其正气不虚 ； 减半夏者， 以其不呕， 说 明 书 CN 102895627 A 4 2/8 页 5 恐助燥也。加栝楼根， 以其能止渴兼生津液也 ； 倍柴胡加桂枝， 以主少阳之表 ； 加牡蛎， 。

19、以软 少阳之结。干姜佐桂枝， 以散往来之寒 ； 黄芩佐柴胡， 以除往来之热， 且可制干姜不益心烦 也。诸药寒温不一， 必需甘草以和之。初服微烦， 药力未及 ； 复服汗出即愈者， 可知此证非汗 出不解也。 寒温条辨 ： 柴胡除少阳之寒热， 桂枝解太阳之余邪， 花粉彻阳明之渴热， 干 姜去胸胁之烦满， 甘草调汗下之误伤， 此少阳阳明两解之治法也。 金匮玉函经二注 ： 用 柴胡为君， 发其郁伏之阳 ； 佐以桂枝、 干姜， 散其肌表之痹 ； 栝楼根、 牡蛎为臣， 除留热、 消瘀 血 ； 佐以黄芩助柴胡， 治半表半里 ； 甘草以和诸药、 调阴阳也。得汗则痹邪散， 血热行而病愈 耳。 中国医学大辞典 ： 。

20、柴胡、 桂枝、 黄芩， 并转少阳之枢， 而达太阳之气 ； 牡蛎则启厥阴 之气， 以解胸胁之结 ； 栝楼根引水液上升， 而止烦渴 ； 汗下后， 中气必虚， 故用甘草理中。 0008 临床应用 ： 0009 郁冒 成绩录 ： 一农夫， 年三十余， 去年起， 郁冒时发， 有时稍吐血， 盗汗， 往来寒 热， 微渴而脐旁动悸， 予本方治之而愈。肝炎 刘渡舟医案 ： 刘某某， 男， 54 岁。患肝炎 而腹胀作泻， 不欲饮食， 胁痛及背。服药无数， 效果不显。某君请余为治。脉弦而缓， 舌淡苔 白， 此乃肝病及脾， 脾阳先衰之象。 为疏柴胡桂枝干姜汤 ： 柴胡12g， 黄芩4.5g， 炙甘草9g， 干 姜 9。

21、g， 花粉 12g， 牡蛎 12g。凡 4 服而腹胀与泻俱止， 饮食较前为多， 精神亦有好转。后以肝 脾共调， 佐以健脾利湿之品， 肝功化验日趋正常而愈。窦性心动过速 北京中医 (1988 ； 3 ： 19) ： 康某， 男， 20岁。 半年来胸闷心悸不止， 形瘦颧红， 左乳下其动应衣， 每入夜则身冷寒 战， 至后半夜身热汗出而解， 昼日无寒热， 脘痞纳呆， 口干唇燥， 舌质红， 舌体略胖， 苦薄白， 脉弦细疾数。心电图示 ： 窦性心动过速， 心率 110 次 / 分。予柴胡桂枝干姜汤加龙骨 30g， 五 味子 10g。服药 3 剂后心悸大减， 寒热止， 纳增， 脉转和缓 (90 次 / 分 。

22、)。上方剂量减半， 再 予 3 剂而愈。冠心病心动过缓 北京中医 (1988 ； 3 ： 19) ： 赵某， 女， 60 岁。3 年前确诊为 冠心病， 现心中空虚怔仲， 稍动作即心中 ( 忄詹 )( 忄詹 ) 大动， 不能下地行走， 已 1 月有余， 曾服消心痛、 活心丹等中西药不效。心电图 ： 心率 50 次 / 分， ST 段 III、 V5 下移 0.05。伴 头昏身热， 微恶寒， 时自汗出， 口干苦不欲饮， 纳食尚好， 神情郁闷， 大便时溏时结。体丰， 舌 略红略胖， 苔薄白微黄， 脉迟缓。投柴胡桂姜汤加五味子 6g， 3 剂， 水煎服。药尽诸症均减， 已下地活动， 脉和缓 (60-7。

23、0 次 / 分 )。上方去五味子， 加川贝 10g， 炒麦芽 15g， 继服 3 剂， 追访至今未再发。月经不调 古方便览 ： 一妇人， 平素月经不调， 其气上冲， 两胁急缩， 腰 痛不可忍， 经行之时， 脐下疼痛， 下如豆汁， 一日或半日即止， 已十余年。诊之， 胸胁苦满， 脐 上动悸甚， 予本方， 服之数月， 前证得愈。乳腺囊性增生症 新医药学杂志 (1979 ； 1 ： 33) ： 王某， 女， 39岁。 左乳房外上方有一肿块， 如核桃大， 肿块近处， 有黄豆大数粒小肿块， 右乳房 中上方稍偏外侧， 有一肿块如大枣状， 触之有痛感， 质坚硬， 推之可移， 边界不清， 而两腋下 淋巴结不肿。

24、大， 诊断为乳癖 ( 乳腺囊性增生症 )， 给以本方， 服 20 剂后， 两侧乳房肿块全消， 自觉症状消失而痊愈。3 年后随访， 未见复发。 0010 药理研究 ： 0011 对内分泌腺的影响 药学杂志 (1980 ； 6 ： 602、 607) ： 实验研究证实， 本方及单味 柴胡可使肾上腺与胸腺等脏器发生重量变化， 特别是柴胡的有效成分柴胡皂甙可使肾上腺 肥大， 造成胸腺萎缩， 柴胡皂甙 d 的作用最显著。保肝作用 药学杂志 (1984 ； 7 ： 798) ： 实验性肝损害证实， 当腹腔注射 D- 半乳糖胺后， 分别给与本方和小柴胡汤等柴胡方剂， 能 抑制血清转氨酶 (GPT、 GOT)。

25、 上升 ( 抑制率 60 )。抗癫痫作用 生药学杂志 (1978 ； 4 ： 说 明 书 CN 102895627 A 5 3/8 页 6 273) ： 本方加芍药的溶液对软体动物(蜗牛)的神经节细胞有抑制作用， 实验表明有抗戊四 氮 (PTZ) 作用， 方中芍药、 生姜、 桂枝有与本方加芍药相同的抗 PTZ 作用。对小鼠听源性惊 厥呈有意义的抑制， 证实了在临床上抗癫痫的疗效。 0012 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出柴胡桂枝干姜汤现代中药新剂 型中西医理论相结合的关键点， 本发明将及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技术” 和以 中西医结合理论研发 “柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型。

26、” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等 优点， 国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报 告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。 利用查新检索， 综合国内外文献阅读、 分 析对比得到以下结论 ：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新点 ： 1) 采用富 含微量元素的中药纳米粉体、 药物单体、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水煎浓缩液等以 不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质纳米粒、 磁性 纳米粒、 免疫纳米粒、 纳米乳剂、 混悬剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等， 然后。

27、混匀分别装入软、 硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法 制备成其他类型的整合型新剂型 ； 2) 运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米 药物整合型新剂型” ， 产品具有靶向分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内文献中未见公开 报道， 该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号 ： 200921c0704948。 0013 进一步来看 ： 本整合型新剂型制备技术是整合了中医、 西医的各自优点， 以中医理 论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想， 结合现代西方药理 学、 药物代谢动力学、 毒理学、 药剂学等理论， 注重已证实的中。

28、药单一物质单体治疗的有效 性和治疗效果， 注重中药有效物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。 注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。 本中药复方所用中药的药物有效 成分明确， 药物药效已得到现代医学的承认。 注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。 这 些必将推动我国中药产业的发展。 发明内容 ： 0014 本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题， 提供一种柴胡桂枝干姜 汤整合型新剂型制备技术。 0015 本发明的目的通过以下技术方案来实现 ： 0016 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 该整合型新剂型有效成分的 原料及重量配比柴胡 8 。

29、份、 桂枝 3 份、 干姜 2 份、 栝楼根 4 份、 黄芩 3 份、 牡蛎 2 份、 炙甘 草 2 份。 0017 其中， 所述的各中药富含有机锌、 硒等一种或多种微量元素。 上述的一种柴胡桂枝 干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 将药物与载体制备成药物载体原料药， 原料药可以是 纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米 乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等中的一种或多种组合， 并可根据需要将一种或多种进行混合。 所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体 原料药， 也包括在其基础上制备。

30、或添加其他不影响其所治疾病的疗效， 而只是使其疗效更 好的药物载体原料药。 0018 进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 本新剂型选 说 明 书 CN 102895627 A 6 4/8 页 7 用的药物载体材料、 活性剂、 助乳剂、 分散剂等药物辅料是明胶、 清蛋白、 淀粉及其衍生物、 海藻酸盐、 - 环糊精、 蛋白质、 壳聚糖及其衍生物、 乳糖、 羟丙基甲基纤维素、 乙基纤维素、 邻苯二甲酸乙酸纤维素、 甲基丙烯醋酸酯、 聚乳酸、 氰基丙烯酸酯、 半固态聚原酸酯、 三酰甘 油酯(如三硬脂酸、 三棕榈酸、 三月桂酸、 三油酸等中、 长链脂肪酸的甘油酯)、 甘。

31、油酯(如单 硬脂酸甘油酯， 含有单、 二、 三酰甘油酯的合成甘油酯 )、 胆固醇、 聚乙二醇、 微晶石蜡、 鲸酯 蜡、 红细胞、 蒙脱石、 茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药 物辅料， 也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病， 而只是使其疗效更好的药物辅料。 0019 更进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 所说的整 合型新剂型根据中医整体理论、 配伍理论和药物的药理、 药效、 药代、 毒理等指标， 采用药物 纳米粉体、 微米粉体、 药物单体、 有效成分、 有效部位、 有效物质群、 中药浸膏、 水煎浓缩液和 不同的药物辅料、 药物载体。

32、联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。 0020 再进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 最终可形 成的整合型新剂型终端产品是 ： 片剂、 散剂、 栓剂、 棒剂、 颗粒剂、 软胶囊剂、 硬胶囊剂、 泡腾 剂、 滴丸剂、 气雾剂、 膏剂、 口服溶液剂、 缓释片剂、 控释片剂。 0021 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其包括以下步骤 ： 0022 步骤一 ： 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超 音速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。 0023 步骤二 ： 取 60的柴胡、 桂枝、。

33、 干姜、 栝楼根微米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇 水溶液混合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 提取水溶性、 醇溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回 收酒精， 得提取物备用。 0024 步骤三 ： 取 60的黄芩、 牡蛎、 炙甘草微米粉， 采用超声波分散萃取设备分别进行 分散提取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 粉碎提取时间为 10-100 分 钟， 得提取物备用。 0025 步骤四 ： 将步骤二、 步骤三所得中药提取物， 采用纳米球磨机研磨 4-16 个小时， 得 粒径分布为 50-1000 纳米的纳米粉， 备用。 0026 。

34、步骤五 ： 取 40的各中药微米粉， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎 液合并过滤， 滤液浓缩， 得浸膏或水煎浓缩液以备用。 0027 步骤六 ： 将步骤二、 步骤三、 步骤四所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同 的药性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模分离、 超速离心等技术进 行制备， 得到不同的药物单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。 0028 步骤七 ： 将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按 2010 年版 中国药典 中制 剂部分标准规范和 2005 年版中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导原则” 等中的要。

35、求分别采用高压乳匀法、 包合技术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压法、 复 凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米 脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳米混悬液、 微胶囊等原料药。原料药粒径为 10 纳米 -10 微米之 间。 0029 步骤八 ： 按 2010 年版 中国药典 中制剂部分标准规范要求， 取步骤五所得中药浸 膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、 脂质体、 纳米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配 说 明 书 CN 。

36、102895627 A 7 5/8 页 8 方比例进行混合。 0030 步骤九 ： 在 GMP10000 级洁净室里， 将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机 分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按 2010 年版的 中国药典 相关制剂标准规范制成其 它类型的上述终端产品。 0031 步骤十 ： 将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱 等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报 告单。 0032 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 所述步骤一、 步骤二、 步骤三中用到的中药粉碎和提取方法， 所述。

37、的保护范围不仅是所述的制备技术和方法， 根 据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进、 更环保的粉碎 方法、 提取方法和技术。 0033 进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 所述步骤六 中的药物单体、 有效物质、 有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成 的不同类型的纳米粒、 纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技 术和方法， 根据需要， 也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、 更经济、 更新、 更先进、 更环保的制备方法和技术。 0034 更进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂。

38、型制备技术， 其中 ： 其关键点 1 是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术， 可产生不同的靶向性和 缓控释性。 0035 再进一步地， 上述的一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其中 ： 其关键点 2 是可内外给药并举， 可按子午流注、 人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备 成膜剂、 透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位， 通过皮肤直接吸收。 0036 本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在 ： 0037 本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出柴胡桂枝干姜汤中西医理论相 结合的关键点， 本发明将及时填补国内外在运用 “纳米载体联用技。

39、术” 和以中西医结合理论 研发 “柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型” 领域的空白， 产品具有靶向分布广等优点， 国内外无 相同或类似的文献报道。 通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进 步和新颖性。 利用查新检索， 综合国内外文献进行阅读、 分析对比得到以下结论 ：“联用技术 研发纳米药物整合型新剂型” 项目， 其创新点 ： 1) 采用富含微量元素的中药纳米粉体、 药物 单体、 有效部位、 有效部位群、 中药浸膏、 水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大 小的纳米球、 纳米囊、 聚合物胶束、 固体酯质纳米粒、 磁性纳米粒、 免疫纳米粒、 纳米乳剂、 混 悬剂、 囊泡、 药质体、。

40、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等， 然后混匀分别装入软、 硬胶囊中同 时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型 ； 2) 运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发 “纳米药物整合型新剂型” ， 产品具有靶向 分布广、 缓控释性能强等特点 ； 在国内文献中未见公开报道， 该项目综合技术特点具有一定 的新颖性和创新性。科技查新编号是 ： 200921c0704948。 0038 进一步来看， 本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、 西医的各自 优点， 以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想， 结 合现代西方药理学、。

41、 药物代谢动力学、 毒理学、 药剂学等理论， 注重已证实的中药单一物质 说 明 书 CN 102895627 A 8 6/8 页 9 单体治疗的有效性和治疗效果， 注重中药有效物质、 有效部位和有效物质群对治疗疾病所 起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所 用中药的药物有效成分明确， 药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体 剂型制备技术联合使用。 配伍上是采用中药生药纳米粉体、 单体、 有效部位、 有效部位群、 中 药浓缩浸膏、 水煎浓缩液、 纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为 50 1000 纳米的颗粒。采用不同的纳米。

42、药物载体制备成纳米粒、 纳米球、 纳米囊、 固体酯 质纳米粒、 纳米乳剂、 囊泡、 药质体、 微胶囊、 毫微粒、 毫微球、 毫微襄等。其粒径分布在 10 纳 米 -10 微米之间。然后根据药理、 靶向的不同、 缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论， 合理配伍进行混合， 分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、 崩解、 分散时间 的不同， 可分别制备成网状内皮靶向系统、 胃部粘膜吸收系统、 小肠吸收系统、 结肠吸收系 统等靶向系统。相比传统中药和药物单体， 本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物 靶向性、 缓控释性更强， 疗效更为突出， 毒副作用更少。 多载体和多药物单体等联合使用， 突。

43、 破了中医传统的君臣佐使配伍理论， 为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配 伍方案。是具有实质性的技术创新突破。 0039 本发明的目的、 优点和特点， 将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。 这 些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例， 凡采取等同替换或者等效变换而形成的技 术方案， 均落在本发明要求保护的范围之内。 具体实施方式 0040 一种柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型制备技术， 其特别之处在于 ： 制成有效成分的 原料组成按重量配比为柴胡 8 份、 桂枝 3 份、 干姜 2 份、 栝楼根 4 份、 黄芩 3 份、 牡蛎 2 份、 炙甘草 2 份。 0041 进一步来看， 。

44、本发明的柴胡桂枝干姜汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联 合作用 ： 1、 用中药饮片制备出纳米、 微米粉体， 以此增强柴胡桂枝干姜汤疗效和大幅提高 中药饮片细胞破壁后的生物利用度 ； 2、 用中药提取物并选择适当的药物载体， 制备出不同 中药化学单体、 有效成分、 有效部位等， 以此来证实和加强柴胡桂枝干姜汤的化学物质的药 理、 药效性 ； 3、 用中药饮片制备出中药浸膏、 水煎浓缩液， 以此来加强柴胡桂枝干姜汤中药 复方独特的络合、 水解、 氧化、 还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医 整体观念、 君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用， 根据纳米药物粒径和性质的不同， 可。

45、 达到多靶向、 多协同、 缓控释等效果， 并对加强药物药理活性起到有益的作用， 有效成分药 理作用效果显著高于传统制剂。 0042 本发明的制备生产方法， 包括以下步骤 ： 0043 首先， 取各中药饮片预处理， 称量后置入粉碎机粉碎至 80-200 目， 然后采用超音 速气流粉碎至 1-10 微米， 得不同中药微米粉， 备用。取 60的柴胡、 桂枝、 干姜、 栝楼根微 米粉用 6-12 倍量的 30 -90醇水溶液混合浸泡 1-2 天， 回流提取 3 次， 提取水溶性、 醇 溶性、 酯溶性三种有效药物成份， 回收酒精， 得提取物备用。取 60的黄芩、 牡蛎、 炙甘草 微米粉， 采用超声波分散。

46、萃取设备分别进行分散提取， 超声功率为 ： 800W-3000W、 超声频率 ： 28KHz-120KHz、 提取时间为 10-100 分钟， 得提取物备用。将上述所得中药提取物， 采用纳 米球磨机研磨 4-16 个小时， 得粒径分布为 50 纳米 -1000 纳米的纳米粉， 备用。取 40的各 说 明 书 CN 102895627 A 9 7/8 页 10 中药微米粉混合， 用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮 3 次， 煎液合并过滤， 滤液浓缩， 得浸膏或水煎浓缩液以备用。 将上述所得中药提取物、 纳米粉根据需要以及其不同的药性、 药理作用， 可分别采用层离、 大孔吸附、 凝胶分子筛选、 模。

47、分离、 超速离心等技术进行制备， 得到不同的药物单体、 有效部位、 有效物质群等药物原料。 将上述所得药物原料采用不同的 药物辅料及载体按 2010 年版 中国药典 中相关制剂部分标准规范和 2005 年版中国药典 附录 XIXE“微囊、 微球、 与脂质体制剂指导原则” 等中的要求分别采用高压乳匀法、 包合技 术、 固体技术、 研磨法、 溶剂 - 熔融法、 挤压法、 复凝聚法、 乳化交联法、 聚合分散法、 熔融法、 冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、 毫微粒、 微米脂质体、 纳米脂质体、 固体脂质纳米粒、 纳米 聚合物胶束、 药质体、 纳米乳、 脂质微球、 微囊、 微乳、 脂质液体、 纳米膜、 纳。

48、米混悬液、 微胶囊 等原料药。制备出的原料药粒径分布在 10 纳米 -10 微米之间。按 2010 年版 中国药典 中 制剂部分标准规范要求， 取上述所得中药浸膏或水煎浓缩液和上述所得纳米粒、 脂质体、 纳 米乳、 微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在 GMP10000 级洁净室里， 将上 述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。 也可以按相关制剂 标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、 装瓶、 装盒、 封 口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一 瞬间灭菌， 并开具灭菌报告单。 004。

49、4 实施例一 0045 按前述方法制备以下原料药 ： 浸膏、 纳米粒、 微胶囊、 毫微粒。 0046 其制成有效成分的原料组成按重量配比为柴胡 8 份、 桂枝 3 份、 干姜 2 份、 栝 楼根 4 份、 黄芩 3 份、 牡蛎 2 份、 炙甘草 2 份。 0047 其制造过程如下 ： 在 GMP10000 级洁净室里将浸膏、 纳米粒、 微胶囊、 毫微粒按 4 2 2 2 比例进行混合后， 采用 2010 年版 中国药典 一部制剂部分硬胶囊剂标准， 不添加辅料、 防腐剂， 采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊， 制成硬胶囊剂。再进行数粒、 装 瓶、 封口、 粘贴标贴、 打码、 装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌， 并开具灭菌报 告单。 0048 实施例二 0049 按前述方法制备以下原料药 ： 水煎浓缩液、 纳米脂质体、 纳米乳、 微乳。 0050。