含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102905707 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102905707 A *CN102905707A* (21)申请号 201180026703.6 (22)申请日 2011.03.29 2010-074740 2010.03.29 JP A61K 31/517(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 29/00(2006.0。

2、1) (71)申请人 味之素株式会社 地址 日本东京都中央区京桥一丁目 15-1 (72)发明人 油谷智司 萩尾博和 樋口祐幸 小川宪一 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 林毅斌 李炳爱 (54) 发明名称 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂 (57) 摘要 本发明提供一种医药制剂， 其含有 ： 分散于 水溶性高分子物质基质中的由式 (A) 表示的特 定的苯基丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐， 和 交聚维酮。关于该医药制剂， 即使增加该苯基 丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐在一次的给 药单位中的含量， 溶解性和保存稳定性也优良。 (A) (30)优先权数据 (8。

3、5)PCT申请进入国家阶段日 2012.11.29 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2011/057799 2011.03.29 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/122620 JA 2011.10.06 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1. 一种医药制剂， 其特征在于， 含有 ： 分散于水溶性高分子物质基质中的由式 (A) 表 示的化合物或其医药上容许的盐， 和交聚维酮 。 2. 权利要求 1 所述的医药制剂， 其中， 水溶性高分子物。

4、质为选自以下物质中的一种以 上的高分子物质 ： 选自甲基纤维素、 羟丙甲纤维素、 羟基丙基纤维素、 羟基丙基甲基纤维素 酞酸酯、 羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 羧基甲基乙基纤维素、 羧基甲基纤维素钠、 羟基乙基纤维素、 乙酸酞酸纤维素的纤维素类或其衍生物 ； 选自聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚乙 烯吡咯烷酮、 聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、 氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E、 氨基烷基甲 基丙烯酸共聚物RS、 甲基丙烯酸共聚物L、 甲基丙烯酸共聚物LD、 甲基丙烯酸共聚物S、 羧基 乙烯基聚合物的合成高分子 ； 选自阿拉伯胶、 褐藻酸钠、 褐藻酸丙二醇酯、 琼脂、 明胶、 黄蓍 胶、 黄原胶的天。

5、然高分子或糖类。 3. 权利要求 1 所述的医药制剂， 其中， 水溶性高分子物质为选自甲基纤维素、 羟丙甲 纤维素、 羟基丙基纤维素、 聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮的一种以上的高分子物质。 4. 权利要求 13 任一项所述的医药制剂， 其中， 含有由分散于水溶性高分子物质基质 中的式 (A) 表示的化合物或其医药上容许的盐形成的分散体和交聚维酮的制粒物。 5. 权利要求14任一项所述的医药制剂， 其中， 含有1440质量%的由式(A)表示的化 合物或其医药上容许的盐， 含有相对于 1 质量份的该化合物或其医药上容许的盐为 0.110 质量份的水溶性高分子物质， 和含有 0.120 质。

6、量 % 的交聚维酮。 6. 权利要求 15 任一项所述的医药制剂， 其中， 进一步含有交联羧甲基纤维素钠。 7. 权利要求 16 任一项所述的医药制剂， 其中， 含有赋形剂。 8. 权利要求 7 所述的医药制剂， 其中， 赋形剂为选自甘露醇、 化淀粉及结晶纤维素 中的至少一种。 9. 权利要求 18 任一项所述的医药制剂， 其为片剂的形态。 10. 权利要求 9 所述的医药制剂， 其为片剂的表面由包衣剂被覆的包衣片的形态。 11. 权利要求 10 所述的医药制剂， 其中， 包衣剂为选自氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E、 羟丙甲纤维素、 甲基纤维素、 甲基羟基乙基纤维素、 欧巴代、 羧甲基纤维素钙。

7、、 羧甲基纤维 素钠、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、 糊精、 出芽短梗孢糖、 明胶、 琼脂及阿拉伯胶中的至少一 种。 权 利 要 求 书 CN 102905707 A 2 1/9 页 3 含有苯基丙氨酸衍生物的医药制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种医药制剂， 其含有具有 4 整联蛋白抑制作用、 作为炎症性肠病 等的治疗剂有用的苯基丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐。 背景技术 0002 一直以来， 公知使难溶性药物在高分子中分散制成固体分散体来改善溶解性和吸 收性。例如， 已知有使灰黄霉素 (Griseofulvin) 分散于水溶性高分子物质的聚乙二醇聚合 物中， 制成固体分散体， 改善其溶。

8、解性等的例子 ( 非专利文献 1)。 0003 本发明中， 作为对象的由式(A)表示的化合物或其医药上容许的盐， 具有4整联 蛋白抑制作用， 是作为炎症性肠病等的治疗药有用的化合物， 可以根据专利文献 1 或专利 文献 2 的记载进行制备。 0004 专利文献 3 中公开了一种固体分散体医药制剂， 其为使含有由式 (A) 表示的化合 物的广泛的苯基丙氨酸衍生物或其医药上容许的盐作为有效成分的溶解性和吸收性提高 的形态。另外， 专利文献 4 中公开了缓释性口服给药制剂。 0005 在将由式 (A) 表示的化合物作为有效成分的医药制剂中， 根据各种要求， 有时需 要增加在一次的给药单位中含有的有效。

9、成分的量， 为了与此相应， 要求医药制剂的溶解性 和保存稳定性更加优良的医药制剂。 0006 现有技术文献 专利文献 专利文献 1 ： 国际公开第 02/16329 号小册子 专利文献 2 ： 国际公开第 2004/074264 号小册子 专利文献 3 ： 国际公开第 2005/46696 号小册子 专利文献 4 ： 国际公开第 2005/46697 号小册子 专利文献 5 ： 国际公开第 2005/051925 号小册子 非专利文献 非专利文献 1 ： J. Pharm. Sci., 60, 9, pp1281-1302, (1971)。 发明内容 0007 本发明的目的在于提供一种医药制剂。

10、， 其中， 即使增加由式 (A) 表示的化合物或 其医药上容许的盐在一次的给药单位中的含量， 溶解性和保存稳定性也优良。 0008 本发明人为解决上述课题进行各种研究后， 结果基于以下的见解而完成 ： 若使用 专利文献 3 中未具体公开的交聚维酮作为崩解剂， 则可以有效地解决上述课题。 0009 即， 本发明提供一种医药制剂， 其特征在于， 含有 ： 分散于水溶性高分子物质基质 中的由式 (A) 表示的化合物或其医药上容许的盐， 和交聚维酮， 说 明 书 CN 102905707 A 3 2/9 页 4 。 具体实施方式 0010 本发明的医药制剂中， 作为有效成分使用的由上述式 (A) 表示。

11、的化合物为 WO02-16329( 专利文献 1) 记载的实施例 196 的化合物。以下， 也简称为化合物 (A)。 0011 该化合物可以使用专利文献 1 或专利文献 2( 实施例 1) 中记载的方法获得。 0012 作为化合物 (A) 的医药上容许的盐， 例如， 可以列举 ： 与无机酸 ( 盐酸、 硫酸、 磷酸 等 ) 的盐， 与有机羧酸 ( 乙酸、 柠檬酸、 苯甲酸、 马来酸、 富马酸、 酒石酸、 琥珀酸等 ) 的盐， 与 有机磺酸 ( 甲磺酸、 对甲苯磺酸等 ) 的盐。作为形成盐的方法， 可通过将式 (1) 的化合物与 需要的酸或碱以适当的量比在溶剂、 分散剂中混合， 或由其他的盐的形。

12、式进行阳离子交换 或阴离子交换而得到。 0013 另外， 本发明的化合物 (A) 中也包括其溶剂合物， 例如水合物、 醇加成物等。 0014 另外， 专利文献5中公开了化合物(A)的结晶， 在本发明的医药制剂的制备中也可 以使用它们的结晶作为原料。 0015 本发明的医药制剂中， 由式 (A) 表示的化合物或其医药上容许的盐分散于水溶性 高分子物质基质中。这时， 优选使化合物 (A) 以无定形状态分散于水溶性高分子中。 0016 作为本发明中使用的水溶性高分子物质， 只要是水溶性， 且能溶解或分散化合物 (A) 或其医药上容许的盐即可， 没有特别的限制， 可以使用各种合成高分子及天然高分子。 。

13、作为这些水溶性高分子物质， 可以列举以下物质作为优选 ： 纤维素类及其衍生物 ( 例如， 甲 基纤维素、 羟丙甲纤维素 ( 别名 ： 羟基丙基甲基纤维素 )、 羟基丙基纤维素、 羟基丙基甲基纤 维素酞酸酯、 羟基丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 羧基甲基乙基纤维素、 羧基甲基纤维素 钠、 羟基乙基纤维素、 乙酸酞酸纤维素 ) ； 合成高分子 ( 例如， 聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡 咯烷酮、 聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、 氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E、 氨基烷基甲基丙 烯酸共聚物RS、 甲基丙烯酸共聚物L、 甲基丙烯酸共聚物LD、 甲基丙烯酸共聚物S、 羧基乙烯 基聚合物 ) ； 天然高分。

14、子及糖类 ( 例如， 阿拉伯胶、 褐藻酸钠、 褐藻酸丙二醇酯、 琼脂、 明胶、 黄蓍胶、 黄原胶 ) 等。 0017 其中作为优选的水溶性高分子物质， 可以列举 ： 甲基纤维素、 羟丙甲纤维素、 羟基 丙基纤维素、 聚乙二醇、 聚乙烯醇、 聚乙烯吡咯烷酮， 特别地， 更优选使用甲基纤维素、 羟丙 甲纤维素。 说 明 书 CN 102905707 A 4 3/9 页 5 0018 这些高分子物质可以单独或混合使用。 0019 本发明的医药制剂中化合物 (A) 与水溶性高分子物质的比例为， 相对于前者的 1 质量份， 后者为 0.110 质量份、 优选 0.55 质量份、 更优选选自 13 质量份。

15、的范围。 0020 另外， 本发明的医药制剂中化合物 (A) 的含量优选为 1440 质量 %， 更优选为 2238 质量 %， 进一步优选为 2835 质量 %。 0021 分散于水溶性高分子基质中的化合物 (A) 或其医药上容许的盐， 例如可以通过溶 剂法、 熔融法、 加热加压熔融捏合法、 混合粉碎法进行制备。 0022 溶剂法是指以下的方法 ： 使化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质 一起溶解或分散于有机溶剂中， 然后使用常规方法除去有机溶剂， 使化合物 (A) 或其医药 上容许的盐吸附于水溶性高分子物质中。 0023 作为溶解或分散于有机溶剂中的方法， 可以列举 ： (。

16、i) 仅使化合物 (A) 或其医药上容许的盐溶解或分散于有机溶剂中， 并使该溶液分散 于水溶性高分子物质中的方法， 以及 (ii) 使化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质一起溶解或分散于有机 溶剂中的方法。 0024 作为溶剂法中使用的有机溶剂， 只要是溶解或分散化合物 (A) 或其医药上容许的 盐的有机溶剂即可， 没有特别的限制。作为这种有机溶剂， 可以列举 ： 脂肪族卤化烃类 ( 例 如， 二氯甲烷、 二氯乙烷、 氯仿 )、 醇类 ( 例如， 甲醇、 乙醇、 丙醇 )、 酮类 ( 例如， 丙酮、 甲基乙 基酮 )、 醚类 ( 例如， 二乙基醚、 二丁基醚 )、 脂肪族烃类 。

17、( 例如， 正己烷、 环己烷、 正庚烷 )、 芳香族烃类 ( 例如， 苯、 甲苯、 二甲苯 )、 有机酸类 ( 例如， 乙酸、 丙酸 )、 酯类 ( 例如， 乙酸乙 酯 )、 酰胺类 ( 例如， 二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺 )、 腈类 ( 例如， 乙腈、 丙腈 ) 以及它们的 混合溶剂。这些有机溶剂之中， 卤化烃类、 醇类、 它们的混合溶剂是优选的。进一步优选的， 可以列举 ： 二氯甲烷、 甲醇、 乙醇以及它们的混合溶剂。 0025 另外作为溶剂法中使用的有机溶剂， 也可以列举上述有机溶剂和水的混合溶剂。 0026 熔融法是指使化合物 (A) 或其医药上容许的盐在加热下溶解或分散于水溶性高 。

18、分子物质中， 然后冷却的方法。作为溶解或分散的方法， 可以列举加热至化合物 (A) 或其医 药上容许的盐、 或水溶性高分子物质的熔点或软化点以上进行搅拌的方法。 这时， 作为添加 剂可以添加 ： 增塑剂 ( 例如， 聚乙二醇、 蔗糖脂肪酸酯、 甘油脂肪酸酯、 丙二醇、 柠檬酸三乙 酯、 蓖麻油、 三醋精)或表面活性剂(例如， 月桂基硫酸钠、 聚山梨醇酯80、 蔗糖脂肪酸酯、 硬 脂酸聚乙二醇 40、 聚氧乙烯硬化蓖麻油 60、 脱水山梨醇单硬脂酸酯、 脱水山梨醇单棕榈酸 酯 )。 0027 使用熔融法的固体分散体医药制剂例如可以使用带加热的搅拌制粒装置进行制 备。 0028 具体的， 事先制备。

19、化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质的混合 物。根据需要， 也可以在该混合物中添加前述的增塑剂或表面活性剂等。处理温度、 处理 时间等条件因使用的化合物、 水溶性高分子物质、 添加剂等而不同， 不过， 处理温度为室温 300， 处理时间为几分钟 十几小时的范围。另外， 冷却温度在 -100 室温的范围内。 0029 加热加压熔融捏合法是指将化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶性高分子物 质在加热及加压下混合的方法。 处理螺旋桨旋转数、 处理温度、 处理时间等条件因使用的化 说 明 书 CN 102905707 A 5 4/9 页 6 合物、 水溶性高分子物质、 添加剂等而不。

20、同， 不过， 处理螺旋桨旋转数为 10500rpm， 处理温 度为室温 300， 处理时间为几分钟 十几小时的范围内。使用加热加压熔融捏合法的固 体分散体例如可以使用具有加热装置的双轴挤压机、 捏合机等进行制备。 具体的， 例如可以 如下所述进行制备。 0030 事先混合化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶性高分子物质以及根据需要 的前述添加剂。将其以 10200gg/ 分钟的粉体供给速度供给。在处理螺旋桨旋转数 50300rpm、 处理温度 25 300下进行。使用粉碎机将该塑料样的固体分散体进行粉碎， 得到固体分散体。 0031 混合粉碎法是指将化合物 (A) 或其医药上容许的盐与水溶。

21、性高分子物质一起混 合， 然后进行粉碎使化合物 (A) 或其医药上容许的盐形成无定形状态的方法。 0032 混合及粉碎可以使用混合机和粉碎机按照常规方法进行。 这里， 优选使用切碎机、 球磨机、 锤式粉碎机、 乳钵等将水溶性高分子和化合物 (A) 进行粉碎。 0033 本发明的医药制剂， 其特征在于 ： 不仅含有分散于上述水溶性高分子物质基质中 的由式 (A) 表示的化合物或其医药上容许的盐， 还含有交聚维酮。 0034 交聚维酮是别名被称为 1- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮均聚物的 1- 乙烯基 -2- 吡咯烷酮 的交联聚合物。为白色 微黄色的粉末， 几乎不溶于水。本发明中使用交聚维酮作为崩解。

22、 剂。交聚维酮的量， 相对于医药制剂总量优选为 0.120 质量 %， 更优选为 115 质量 %。 0035 本发明中进一步可以并用选自如下的一种或两种以上的崩解剂 ： 羟基丙基纤维 素、 低取代的羟基丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 化淀粉 ( 部分 化淀粉等 )、 甲基 纤维素、 褐藻酸钠、 羧基甲基淀粉钠、 羧甲纤维素钙、 羧甲纤维素钠、 结晶纤维素、 结晶纤维 素 羧甲纤维素钠。其中， 优选并用交联羧甲基纤维素钠。这时， 在医药制剂总量的容许范 围内， 对每 100 质量份的交聚维酮， 优选并用 101000 质量份的交联羧甲基纤维素钠， 更优 选为 50600 质量份。 0036。

23、 本发明中， 进一步制备成制剂时， 根据需要， 可以添加如下的添加剂 ： 赋形剂 ( 糖 类 ( 例如， 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 还原麦芽糖、 甘露糖、 山梨醇、 木糖醇、 海藻糖 )、 淀粉类及其 衍生物(例如， 化淀粉(部分化淀粉等)、 糊精、 出芽短梗孢糖(pullulan)、 玉米淀粉、 马铃薯淀粉)、 纤维素类(例如， 结晶纤维素、 微晶纤维素、 结晶纤维素 羧甲基纤维素钠、 羟 基丙基纤维素 )、 偏硅酸铝酸镁、 二氧化硅、 轻质无水硅酸、 氨基酸等 )、 着色剂、 矫味剂 ( 例 如， 蔗糖、 阿斯巴甜、 甘露醇、 右旋糖苷、 糖精、 薄荷醇、 柠檬酸、 酒石酸、 苹果酸、 抗。

24、坏血酸、 甜 茶、 茴香、 乙醇、 果糖、 木糖醇、 甘草酸、 精制白糖、 L- 谷氨酸、 环糊精 )、 润滑剂 ( 例如， 硬脂 酸镁、 滑石粉、 轻质无水硅酸、 硬脂酸钙、 氧化镁、 月桂基硫酸镁、 偏硅酸铝酸镁 )、 表面活性 剂(例如， 月桂基硫酸钠、 聚山梨醇酯80、 蔗糖脂肪酸酯、 硬脂酸聚乙二醇40、 聚氧乙烯硬化 蓖麻油 60、 脱水山梨醇单硬脂酸酯、 脱水山梨醇单棕榈酸酯 ) 等。另外， 还可以含有发泡剂 ( 例如， 碳酸氢钠、 碳酸铵 ) 等。 0037 上述赋形剂优选含有选自甘露醇、 化淀粉 ( 部分 化淀粉等 ) 及结晶纤维素 中的至少一种。 0038 本发明的医药制剂。

25、， 优选将由分散于水溶性高分子物质基质中的由式 (A) 表示的 化合物或其医药上容许的盐形成的分散体与上述崩解剂或赋形剂等成分进行制粒而制备。 这时， 可以连续地进而一体地进行如下工序 ： 使上述化合物 (A) 或其医药上容许的盐分散 说 明 书 CN 102905707 A 6 5/9 页 7 且吸附于水溶性高分子物质中的工序， 和将上述崩解剂或赋形剂等成分制粒的工序。优选 的， 可以列举以下两种方法 ： 使化合物 (A) 或其医药上容许的盐溶解于有机溶剂中， 进而在 该有机溶剂中溶解或分散水溶性高分子物质， 将该混合液与赋形剂、 崩解剂等助剂一起， 使 用搅拌制粒装置、 流化床制粒装置、 。

26、喷雾干燥装置、 Bohle 容器旋转器 (Bohle Container Mixer， )、 V 型混合装置等装置进行制粒或混合后， 使用常规方法 将有机溶剂在减压下或常压下蒸馏除去的方法 ； 或者使水溶性高分子物质溶解于有机溶剂 中， 进一步在该有机溶剂中溶解或分散化合物 (A) 或其医药上容许的盐， 将该混合液与赋 形剂、 崩解剂等助剂一起， 使用搅拌制粒装置、 流化床制粒装置、 喷雾干燥装置、 Bohle 容器 旋转器、 V 型混合装置等装置进行制粒或混合后， 使用常规方法将有机溶剂在减压下或常压 下蒸馏除去的方法。 0039 有机溶剂的除去例如可以通过减压干燥或加热干燥进行。 处理压力。

27、、 处理温度、 处 理时间等条件因使用的化合物、 水溶性高分子物质、 有机溶剂等而不同， 不过， 处理压力为 1mmHg 常压， 处理温度为室温 250， 处理时间为数分钟 数天的范围内。 0040 通过使上述化合物 (A) 或其医药上容许的盐分散且吸附于水溶性高分子物质中 的方法得到的、 蒸馏除去有机溶剂的混合物， 可以直接作为散剂、 细粒剂、 颗粒剂使用， 但也 可以根据常规方法， 经过进一步加工成制剂的工序 ( 例如， 混合工序、 制粒工序、 捏合工序、 压片工序、 胶囊填充工序、 包衣工序 )， 制成片剂或包衣片剂等形态的医药制剂。这里， 交聚 维酮可以包含在蒸馏除去上述有机溶剂后的混。

28、合物中， 或者也可以在后面的加工成制剂的 工序中添加。 0041 作为本发明的制剂， 在制备片剂时， 可以将通过使上述化合物 (A) 或其医药上容 许的盐分散且吸附于水溶性高分子物质中的方法得到的、 蒸馏除去有机溶剂的混合物直接 送入压片工序， 但优选留出本发明的制剂中含有的崩解剂的至少一部分， 在压片工序之前， 将它们与前述混合物混合， 之后进行压片工序。这里， 特别优选留出全部量的交聚维酮， 在 压片工序之前与前述混合物混合， 之后进行压片工序 ； 这里进一步优选也留出全部量的润 滑剂， 与交聚维酮一起在压片工序之前混合， 进行压片工序。 0042 本发明中， 也可以在得到片剂后， 在片剂。

29、表面施用包衣剂， 制成包衣片。 0043 作为包衣剂， 只要是该制剂领域中常用的包衣剂则均可以使用， 例如， 可以列举 ： 丙烯酸衍生物 ( 例如， 甲基丙烯酸共聚物 L、 甲基丙烯酸共聚物 S、 甲基丙烯酸共聚物 LD、 氨 基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E)、 纤维素衍生物 ( 例如， 羟基丙基甲基纤维素酞酸酯、 羟基丙 基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、 羧基甲基乙基纤维素、 乙酸酞酸纤维素、 羟基乙基纤维素、 羟基丙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 甲基纤维素、 甲基羟基乙基纤维素、 欧巴代 (Opadry, )、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠 )、 乙烯基衍生物 ( 例如， 聚乙烯吡咯烷酮、 聚。

30、 乙烯醇、 聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯 )、 淀粉 ( 糊精、 出芽短梗孢糖 )、 天然高分子及糖类 ( 例如， 虫胶、 明胶、 琼脂、 阿拉伯胶 )。这些包衣基质可以使用 1 或 2 种以上。 0044 优选水溶性高分子， 特别优选氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物 E、 羟丙甲纤维素、 甲 基纤维素、 甲基羟基乙基纤维素、 欧巴代、 羧甲基纤维素钙、 羧甲基纤维素钠、 聚乙烯吡咯烷 酮、 聚乙烯醇、 糊精、 出芽短梗孢糖、 明胶、 琼脂、 阿拉伯胶。 0045 这里， 包衣的量为使医药制剂的溶出速度基本不变的程度的量， 制剂的固体成分 被覆率例如为 0.120 质量 %、 优选为 0.510 质量。

31、 %， 更优选为 17 质量 %。 说 明 书 CN 102905707 A 7 6/9 页 8 0046 本发明的医药制剂中含有的化合物(A)或其医药上容许的盐具有优良的4整联 蛋白抑制作用， 因此本发明的医药制剂可以作为优良的 4 整联蛋白抑制剂使用， 而且可 以进一步作为以下任一种疾病的治疗剂或预防剂的有效成分有效使用 ： 与 4 整联蛋白依 赖性的白血球的粘接过程病态性相关的炎症性疾病、 类风湿性关节炎、 炎症性肠病 ( 包括 克罗恩病、 溃疡性大肠炎 )、 全身性红斑狼疮、 多发性硬化症、 斯耶格伦 (Sjogren) 综合征、 哮喘、 牛皮癣、 过敏症、 糖尿病、 心血管性疾病、 。

32、动脉硬化症、 再狭窄、 肿瘤增殖、 肿瘤转移、 移 植排斥。 0047 另外， 化合物 (A) 或其医药上容许的盐还可以与对上述疾病具有治疗或预防效果 的其他药剂并用。例如在属于炎症性肠病的克罗恩病或溃疡性大肠炎的情况下， 作为这种 其他药剂， 例如可以特别列举 ： 成分营养剂 (Elental ( 味之素公司 ) 等 )、 5-ASA 制剂 ( 美 沙拉嗪、 柳氮磺胺吡啶 (sulfasalazine， 柳氮磺吡啶 ) 等 )、 肾上腺皮质激素制剂 ( 泼尼松 龙、 倍他米松、 布地奈德等 )、 抗菌剂 ( 甲硝唑等 )。另外， 也可以列举免疫抑制剂 ( 硫唑嘌 呤、 6- 巯基嘌呤、 环孢。

33、素、 他克莫司等 ) 作为并用的药剂。另外， 作为抗细胞因子药， 也可以 列举 ： 抗 TNF 抗体 ( 英夫利昔单抗、 阿达木单抗、 赛妥珠单抗 (certolizumab pegol)、 戈 利木单抗 (golimumab) 等 )、 抗 IL-6 受体抗体 ( 托珠单抗 (tocilizumab) 等 )、 抗 IL-12/23 抗体 ( 优特克单抗 (ustekinumab)、 贝伐珠单抗 (briakinumab) 等 )、 抗 IL-17 受体抗体 (AMG827、 AIN457 等 ) 或属于低分子药的 IL-12/23 产生抑制剂 (STA-5326 等 ) 或 PDE-4 抑。

34、 制剂 ( 替托司特 (Tetomilast) 等 )。而且， 作为细胞浸润抑制剂也可以列举 ： CCR9 抑制剂 (GSK1605786、 CCX025 等 ) 或抗 47 整联蛋白抗体 ( 维珠单抗 (vedolizumab) 等 )。另 外， 无论哪种药剂均可以与对上述疾病具有治疗或预防效果的其他治疗法并用。例如在属 于炎症性肠病的克罗恩病或溃疡性大肠炎的情况下， 可以列举白血球去除疗法 (GCAP、 LCAP 等 )。 0048 因此， 本发明的制剂也可以与对上述疾病具有治疗或预防效果的其他药剂并用。 另外， 本发明的制剂也可以与针对上述疾病的其他治疗方法并用地使用。 0049 接着，。

35、 对本发明的医药制剂基于实施例进行说明。 实施例 0050 实施例 1 在 1050g 甲基纤维素 (SM-4: 信越化学工业制造 ) 中加入 3850g 甲醇， 将全部甲基纤维 素润湿， 在其中加入 15400g 二氯甲烷， 搅拌溶解后， 添加 700g 化合物 (A)， 并搅拌溶解。将 这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机 (FLO-5: 产业制造 ) 内加 入 PCS PC-10( 部分 化淀粉 : 旭化成制造 )269g、 Ac-Di-Sol( 交联羧甲基纤 维素钠 : 大日本住友制药制造 )230g、 CEOLUS PH-102( 结晶纤维素 : 旭化成制 造 )403g、。

36、 甘露醇 P( 甘露醇 : 三菱商事制造 )217g， 混合及干燥后， 将 20160g 喷雾液喷雾， 进行流化床制粒， 喷雾结束后， 用流化床制粒机进行干燥， 得到颗粒。相对于 100 质量份得到的颗粒， 添加混合 2.0 质量份的交聚维酮 (ISP 制造 ) 及 0.5 质量 份的硬脂酸镁 ( 太平化学产业制造 ) 并压片， 得到素片。另外， 对得到的素片用羟丙甲纤维 素进行薄膜包衣 ( 包衣量 ： 相对于医药制剂为 4.7 质量 %)， 得到每 1 片含有 120mg 化合物 (A) 的医药制剂。 说 明 书 CN 102905707 A 8 7/9 页 9 0051 实施例 2 在 1。

37、104g 甲基纤维素 (SM-4: 信越化学工业制造 ) 中加入 3267g 甲醇， 将全部甲基纤维 素润湿， 在其中加入 13069g 二氯甲烷， 搅拌溶解后， 添加 960g 化合物 (A)， 并搅拌溶解。将 这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机 (FLO-5: 产业制造 ) 内加 入 PCS PC-10( 部分 化淀粉 : 旭化成制造 )200g、 Ac-Di-Sol( 交联羧甲基纤 维素钠 : 大日本住友制药制造 )240g、 CEOLUS PH-102( 结晶纤维素 : 旭化成制 造 )360g、 甘露醇 P( 甘露醇 : 三菱商事制造 )120g， 混合及干燥后， 将 1。

38、8400g 喷雾液喷雾， 进行流化床制粒， 喷雾结束后， 用流化床制粒机进行干燥， 得到颗粒。相对于 100 质量份得到的颗粒， 添加混合 2.7 质量份的交聚维酮 (ISP 制造 ) 及 0.5 质量 份的硬脂酸镁 ( 太平化学产业制造 ) 并压片， 得到素片。另外， 对得到的素片用羟丙甲纤维 素进行薄膜包衣 ( 包衣量 ： 相对于医药制剂为 4.7 质量 %)， 得到每 1 片含有 240mg 化合物 (A) 的医药制剂。 0052 实施例 3 在 1200g 甲基纤维素 (SM-4: 信越化学工业制造 ) 中加入 3568g 甲醇， 将全部甲基纤维 素润湿， 在其中加入 14272g 二。

39、氯甲烷， 搅拌溶解后， 添加 960g 化合物 (A)， 并搅拌溶解。将 这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机 (FLO-5: 产业制造 ) 内加 入 PCS PC-10( 部分 化淀粉 : 旭化成制造 )148g、 Ac-Di-Sol( 交联羧甲基纤 维素钠 : 大日本住友制药制造 )176g、 CEOLUS PH-102( 结晶纤维素 : 旭化成制 造)224g、 甘露醇P(甘露醇:三菱商事制造)76g， 混合及干燥后， 将20000g喷 雾液喷雾， 进行流化床制粒， 喷雾结束后， 用流化床制粒机进行干燥， 得到颗粒。相对于 100 质量份得到的颗粒， 添加混合 8.6 质量份的。

40、交聚维酮 (ISP 制造 ) 及 0.6 质量份 的硬脂酸镁 ( 太平化学产业制造 ) 并压片， 得到素片。另外， 对得到的素片用羟丙甲纤维素 进行薄膜包衣 ( 包衣量 ： 相对于医药制剂为 4.7 质量 %)， 得到每 1 片含有 240mg 化合物 (A) 的医药制剂。 0053 实施例 4 除了相对于 100 质量份得到的颗粒， 将交聚维酮的添加量变为 10.1 质量份， 得到素片 以外， 与实施例 3 同样操作， 得到包衣医药制剂。 0054 比较例 1 除了不添加交聚维酮， 得到素片以外， 与实施例 3 同样操作进行包衣， 得到每 1 片含有 240mg 化合物 (A) 的医药制剂。。

41、 0055 比较例 2 在 966g 甲基纤维素 (SM-4: 信越化学工业制造 ) 中加入 2859g 甲醇， 将全部甲基纤维 素润湿， 在其中加入 11435g 二氯甲烷， 搅拌溶解后， 添加 840g 化合物 (A)， 并搅拌溶解。将 这里制备的溶液作为后述的喷雾液。在流化床制粒机 (FLO-5: 产业制造 ) 内加 入 PCS PC-10( 部分 化淀粉 : 旭化成制造 )210g、 Ac-Di-Sol( 交联羧甲基纤 维素钠 : 大日本住友制药制造 )182g、 CEOLUS PH-102( 结晶纤维素 : 旭化成制 造 )315g、 甘露醇 P( 甘露醇 : 三菱商事制造 )168。

42、g， 混合及干燥后， 将 16100g 喷雾液喷雾， 进行流化床制粒， 喷雾结束后， 用流化床制粒机进行干燥， 得到颗粒。相对于 100 质量份得到的颗粒， 仅添加混合 0.5 质量份的硬脂酸镁 ( 太平化学产业制造 ) 并压片， 说 明 书 CN 102905707 A 9 8/9 页 10 得到素片。 另外， 对得到的素片用羟丙甲纤维素进行薄膜包衣(包衣量 ： 相对于医药制剂为 4.7 质量 %)， 得到每 1 片含有 240mg 化合物 (A) 的医药制剂。 0056 用以下的方法研究如此制备的医药制剂的溶出性和保存稳定性。 0057 溶出性 ( 初期溶出性 ) 根据日本药局方第十五次修。

43、正中的浆法 ( 每分钟 50 转 )， 使用 900mL 溶出试验液 ( 加 入 0.5w/v% 或 1.0w/v% 月桂基硫酸钠的 pH4.0 的乙酸乙酸钠缓冲液 (0.05mol/L)， 测定 化合物 (A) 的溶出率的 15 分钟值、 30 分钟值、 45 分钟值、 60 分钟值而进行。 0058 保存稳定性 ( 保存后溶出性 ) 将各包衣医药制剂在达到 60湿度的气密条件下进行从 2 周到 1 个月的保存后， 根据 日本药局方第十五次修正中的浆法(每分钟50转)， 使用900mL溶出试验液(加入0.5w/v% 或 1.0w/v% 月桂基硫酸钠的 pH4.0 的乙酸乙酸钠缓冲液 (0.0。

44、5mol/L)， 测定化合物 (A) 的溶出率的 15 分钟值、 30 分钟值、 45 分钟值、 60 分钟值而进行。 0059 将结果汇总表示在表 1 中。 0060 表 1 虽然比较例 1 和比较例 2 也显示出大致良好的溶出， 但是实施例 14 中任一的初期溶 出性和保存后溶出性的 15 分钟值均在 50% 以上， 45 分钟值均在 75% 以上， 显示出更优良的 溶出性。 0061 根据本发明， 可以维持保存稳定性和特别优良的溶出性， 同时可以增加在一次的 给药单位中含有的有效成分化合物 (A) 的量。本发明的制剂优选为含有 100mg 以上、 更优 选 200mg 以上、 特别优选 。

45、120240mg 的化合物 (A) 且小型的片剂。根据本发明， 具有以下优 点 ： 例如含有 240mg 有效成分时， 可以将包衣医药制剂制成 800mg 左右， 且可以实现如上述 试验例中所示的优良的溶出性和保存稳定性。 0062 本发明的医药制剂具有 4 整合蛋白抑制作用， 作为与 4 整合蛋白依赖性的粘 说 明 书 CN 102905707 A 10 9/9 页 11 结过程病态性相关的炎症性疾病、 类风湿性关节炎、 炎症性肠疾病、 全身性红斑狼疮、 多发 性硬化症、 斯耶格伦 (Sjogren) 综合征、 哮喘、 牛皮癣、 过敏症、 糖尿病、 心血管性疾病、 动脉 硬化症、 再狭窄、 肿瘤增殖、 肿瘤转移、 移植排斥中任一疾病的治疗剂或预防剂有用。 说 明 书 CN 102905707 A 11 。