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一种治疗糖尿病的药物.pdf

  • 上传人：bo****18
  • 文档编号：5382463
  • 上传时间：2019-01-09
  • 格式：PDF
  • 页数：15
  • 大小：1.15MB
    • 摘要
    申请专利号：

    CN201110184240.8

    		 申请日：

    2011.07.01
    公开号：

    CN102847095A

    		 公开日：

    2013.01.02
    当前法律状态：

    驳回

    		 有效性：

    无权
    法律详情：

    发明专利申请公布后的驳回IPC(主分类):A61K 36/9068申请公布日:20130102|||著录事项变更IPC(主分类):A61K 36/9068变更事项:申请人变更前:广州中一药业有限公司变更后:广州白云山中一药业有限公司变更事项:地址变更前:510530 广东省广州市萝岗区云埔工业区云埔一路32号变更后:510530 广东省广州市萝岗区云埔工业区云埔一路32号|||实质审查的生效IPC(主分类):A61K 36/9068申请日:20110701|||公开
    IPC分类号：

    A61K36/9068; A61P3/10

    		 主分类号：

    A61K36/9068
    申请人：

    广州中一药业有限公司
    发明人：

    仝小林; 崔翰明; 王虎; 甑仲; 李晓军; 邓慧敏; 赖晓明
    地址：

    510530 广东省广州市萝岗区云埔工业区云埔一路32号
    优先权：

    专利代理机构：

    广州华进联合专利商标代理有限公司 44224

    		 代理人：

    万志香;曾旻辉
    PDF完整版下载： PDF下载
    内容摘要

    本发明公开了一种治疗糖尿病的药物组合物，其活性成份以重量份计由苦瓜25-35份、黄连25-35份、红曲2-4份、炮姜4-8份、大黄1-3份组成，可降低胰岛素抵抗和改善胰岛细胞功能，明显改善糖代谢异常，对减轻脂肪肝和维持正常血脂具有重要意义，临床上可用于治疗糖尿病。

    权利要求书

    权利要求书一种治疗糖尿病的药物，其特征是，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜25‑35份、黄连25‑35份、红曲2‑4份、炮姜4‑8份、大黄1‑3份。
    根据权利要求1所述的治疗糖尿病的药物，其特征是，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜30份、黄连30份、红曲3份、炮姜6份、大黄2份。
    根据权利要求1或2所述的治疗糖尿病的药物，其特征在于：所述药物的剂型为汤剂、冲剂、丸剂、胶囊或口服液。

    说明书

    说明书一种治疗糖尿病的药物
    技术领域
    本发明属于中药领域，具体是涉及一种治疗糖尿病的药物。
    背景技术
    糖尿病(diabetes)是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现。
    糖尿病分1型糖尿病和2型糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95％。
    2型糖尿病糖、脂代谢紊乱是一个整体，二者相互联系，相互影响，因此在治疗上要从疾病的整体观念出发，全面考虑，避免单独降糖或降脂治疗，影响疗效，必须把降糖、调脂放在同等重要的地位，这将有利于对2型糖尿病、高脂症、动脉粥样硬化性疾病的防治，从而达到综合控制2型糖尿病的目的。
    中国专利申请(公开号101204573)公开了一种治疗糖尿病的药物。该药物是由以下重量的原料制成：苦瓜片、苦参、黄连、知母、酸枣仁、炮姜、红曲、陈皮、大黄、桃仁。可通过胰岛素抵抗和胰岛细胞功能的改善明显改善2型糖尿病模型大鼠的糖代谢异常，对减轻脂肪肝和维持正常血脂具有重要意义。
    但由于该发明组方中的药味偏多，在制成制剂时服用量较大，难于服用，长期服用时患者的依从性较差，从而影响疗效。
    另外，中国专利申请(公开号101085079)公开了一种具有治疗糖尿病的中药复方制剂，其由中药黄连1‑6重量份、苦瓜1‑20重量份、栀子0‑3重量份组成，具有清热燥湿，泻火清心，除烦解渴的作用。临床上可应用于糖尿病降低血糖，降血脂、减轻消渴症的多饮、多食、多尿、疲乏、消瘦等症候，并可与其他降糖药合用，明显提高降糖效果。
    发明内容
    本发明的目的在于通过对中国专利申请(公开号101204573)发明的药物进行拆方研究，筛选出药味少，服用量少，疗效好的糖尿病治疗药物。
    中药复方是中医治疗的优势与特色，传统中医治疗认为中药复方的疗效优于单味药。然而，无论从化学还是从药理学的角度来看，中药复方都过于复杂，很多问题难以阐明，从现代医学的角度对中药复方组方原理及配伍理论的认识还十分有限。而拆方是研究中药复方组方的重要手段，目前拆方研究主要思路可归纳为以下几个方面：以中医理论为指导，按中药组方原则，根据中药药性理论进行拆方研究；从有效部位或成分角度进行研究；应用数学模式指导拆方研究。当然，上述理论都需要基于研究人员的经验积累和结合大量的实验才能在实际中运用实现。本发明采用第一种思路根据中药药性理论进行拆方研究，以药效学指标作为考察依据筛选出针对某一药效的主要药味或组分，使组方得到精简，药效更为明确，服用剂量降低。
    实现上述目的的技术方案如下：
    一种治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜25‑35份，黄连25‑35份，红曲2‑4份、炮姜4‑8份、大黄1‑3份。
    本发明药物选择苦瓜、黄连、红曲、炮姜与大黄进行组合，使得各药物功效产生协同作用，从而能有效地治疗糖尿病。方中黄连、苦瓜苦寒，专清胃热；大黄专入大肠经，通腑泄热，清除肠中积滞、火热；炮姜辛热，合苦寒之黄连、苦瓜、大黄，有辛开苦降之用；红曲消食减脂，消解食积；诸药合用，清热通腑，辛开苦降。
    优选地，所述的治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜30份、黄连30份、红曲3份、炮姜6份、大黄2份。
    为使药物具有较好口感，所述药物中还可含有1‑2重量份数比的矫味剂。
    本发明所提供的药物可以采用本领域中的常规方法制得，例如水煎、水煎醇沉或磨药粉冲服均可。为了服用方便，本发明所提供的药物可采用汤剂、冲剂、散剂、丸剂、胶囊或口服液。
    本发明所提供的药物用法用量为：成人57‑85g/次，加水煎煮至200ml，分2次口服，儿童酌减。
    本发明所提供的药物用法用量优化为：成人71g/次，加水煎煮至200ml，分2次口服，儿童酌减。
    制成制剂时，其服用量以生药量计：成人57‑85g/日，分3次口服，儿童酌减。
    本发明所提供的药物的主旨是治疗2型糖尿病，具有如下功能和疗效：降低血糖、糖化血红蛋白、血脂，提高胰岛素敏感性，改善胰岛β细胞的分泌功能，减轻脂肪肝。方中黄连、苦瓜苦寒，专清胃热；大黄专入大肠经，通腑泄热，清除肠中积滞、火热；炮姜辛热，合苦寒之黄连、苦瓜、大黄，有辛开苦降之用；红曲消食减脂，消解食积；诸药合用，清热通腑，辛开苦降，苦酸制甜。
    本发明的积极效果在于：制剂为纯中草药制成，毒副作用小，通过拆方筛选研究，大大减少了药物的服用量，且疗效与中国专利申请(公开号101204573)的清热降浊方相当，优于中国专利申请(公开号101085079)所述的药物组合物。
    附图说明
    图1：正常对照组胰岛素免疫组化染色图；
    图2：模型组胰岛素免疫组化染色图；
    图3：核心方组胰岛素免疫组化染色图；
    图4：空白组胰腺超微结构图；
    图5：模型组胰腺超微结构图；
    图6：核心方组胰腺超微结构图。
    具体实施方式
    下面通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法。
    实施例1
    本实施例所述的治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜30g、黄连30g、红曲3g、炮姜6g、大黄2g。
    1、将上述原料药放药锅内；
    2、加水500ml(以没过药为宜)，浸泡30‑40分钟；
    3、中火水煎30分钟，取汁200ml，口服。
    实施例2
    本实施例所述的治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜25份、黄连25份、红曲4份、炮姜4份、大黄1份。
    制备方法：取苦瓜、黄连、红曲、炮姜、大黄分别加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮2小时，第2次煎煮1小时，合并二次的提取液，过滤，滤液减压浓缩至稠膏后喷雾干燥，获得提取物喷干粉。取提取物药粉加入糊精适量，混匀后以60～90％的乙醇溶液制粒，干燥，整粒，灭菌包装，制成冲剂。
    实施例3
    本实施例所述的治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：黄连30g、苦瓜30g、炮姜6g、红曲3g、大黄2g。
    制备方法：取苦瓜、黄连、红曲、炮姜、大黄分别加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮2小时，第2次煎煮1小时，合并二次的提取液，过滤，滤液减压浓缩至稠膏后喷雾干燥，获得提取物喷干粉。取提取物药粉加入羧甲基纤维素钠适量，混匀后以60～90％的乙醇溶液制粒，干燥，整粒，充填，制成胶囊剂。
    实施例4
    本实施例所述的治疗糖尿病的药物，其活性成份是由下述重量份的原料药制备而成：苦瓜35g、黄连35g、红曲4g、炮姜8g、大黄3g。
    制备方法：取苦瓜、黄连、红曲、炮姜、大黄分别加10倍量的水煎煮2次，第一次煎煮2小时，第2次煎煮1小时，合并二次的提取液，过滤，滤液减压浓缩至1.0～1.2g生药材/ml，加入适量苯甲酸钠防腐剂，灌封，灭菌，制成口服液。
    实施例5
    以下对本发明所述治疗糖尿病的药物疗效做进一步的说明。
    1 实验性T2DM大鼠模型造模方法
    160只wistar大鼠适应性喂养一周后，按体重随机分成2组，10只空白对照组，饲以普通饲料。另外150只予高脂饲料和脂肪乳灌胃(1ml/100g体重/d)喂养8周后，经尾静脉注射STZ(用0.1mol/L柠檬酸缓冲液冰浴中配成1％的溶液，pH4.4)30mg/kg，造模，空白对照组尾静脉注射等体积的柠檬酸‑柠檬酸钠缓冲液。1周后测定随机血糖值，血糖峰值＞16.7mmol/L认为造模成功。然后根据血糖和体重分层分组，开始灌胃给药。
    脂肪乳处方：猪油20g，丙基硫氧嘧啶1g，胆固醇8g，谷氨酸钠1g，蔗糖5g，果糖5g，吐温80 15mL，丙二醇15mL，水35mL。
    脂肪乳制法：猪油70℃水浴融化，保温备用；丙基硫氧嘧啶研细，加入胆固醇和丙二醇，25000rpm均质2min，无可见颗粒，保温备用；谷氨酸钠1g，蔗糖5g，果糖5g用水溶解，搅拌中加入吐温80，搅拌均匀，60℃水浴加热，3000‑4000rpm搅拌下将油相缓慢加入，搅拌均匀，既得。
    2、分组及给药
    实验性T2DM大鼠动物模型根据血糖值分层，照顾体重随机分11组，每组12只。各组按照拟定的给药剂量灌胃给药，共计给药12周，共84天，剂量0.5mL/100g体重*天。中药各组按处方称取药物，加适量水(以没过药为宜)煎煮，浓缩至适宜体积，其中清热泻火组按公开号为101085079的中国专利申请的提取方法制备；提取物组按生药量和提取率折算，用生理盐水配成相应体积。
    (1)空白组：不造模，给予等量生理盐水；
    (2)模型组：给予等量生理盐水；
    (3)二甲双胍组：200mg/kg/d；
    (4)罗格列酮组：0.3mg/kg/d；
    (5)全方组(公开号为CN101204573的中国专利申请常用方)：黄连30g、苦瓜30g、苦参9g、知母30g、酸枣仁15g、炮姜6g、红曲3g、陈皮9g、大黄2g、桃仁6g；
    (6)核心方组(实施例3)：黄连30g、苦瓜30g、炮姜6g、红曲3g、大黄2g；
    (7)苦寒组：黄连30g、苦瓜30g、苦参9g、知母30g；
    (8)苦寒核心组：黄连30g、苦瓜30g；
    (9)清热泻火组(公开号为CN101085079A的中国专利申请组方，并按其提取方法制备)：黄连30g、苦瓜30g、栀子10g；
    (10)清热通腑组：黄连30g、苦瓜30g、大黄2g、红曲3g；
    (11)辛开苦降组：黄连30g、苦瓜30g、红曲3g、炮姜6g。
    分组情况见表1：
    表1：实验性T2DM大鼠模型按体重和血糖分组表

    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    由表1数据可见，模型各组分组均匀，各组血糖和体重接近，无显著性差异。
    3 结果
    3.1一般情况
    正常对照组大鼠精神状况良好，反应灵敏，动作自如，皮毛有光泽，模型组大鼠在高脂饲料喂饲间，注射STZ后，精神萎靡，反应迟钝，动作迟缓，皮毛无光泽，部分死亡。各治疗组不同程度改善，其中全方组、核心方组、苦寒核心组和苦寒组在改善实验动物一般情况方面较为明显。
    3.2体重变化情况
    造模后实验动物体重缓慢上升后逐渐下降，各治疗组组间未见显著性差异。
    3.3.血糖变化情况
    灌胃给药后各组分别于0、4、6、8、12周测定随机血糖，具体结果见表2和表3：
    表2：实验动物血糖变化(0‑6W)

    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    表3：实验动物血糖变化(8‑12W)


    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    给药4周后各组血糖值与模型组比较，差异不明显；给药6周后，苦寒核心组与模型组比较差异明显；给药8周后，苦寒组、苦寒核心方组和二甲双胍组与模型组比较，差异明显，核心方组也有较好趋势；给药12周后，全方组、苦寒组、苦寒核心组、核心方组、二甲双胍组、罗格列酮组较模型组下调(P＜0.05)。
    3.4.血脂变化情况(分析方法：Excel的单因素方差分析)
    灌胃给药12W后，所有大鼠股动脉放血处死，采集血样，分离血清，分别采用普利莱公司的游离胆固醇(E1006)和甘油三酯(GPO‑POD酶法)试剂盒测定，采用试剂盒测定总胆固醇、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，结果见表4‑表7：
    表4：各组甘油三酯变化(mean±SD，单位：mmol/L)

    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    由表4可见经治疗后，苦寒、核心方、二甲双胍组及罗格列酮组甘油三酯较模型组下调较明显。
    表5：各组总胆固醇变化(mean±SD，单位：mmol/L)

    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    由表5可见经治疗后，二甲双胍、罗格列酮组、核心方、苦寒组与模型组比较总胆固醇下调低较为明显(P＜0.05)。
    表6：各组低密度脂蛋白变化(mean±SD单位：mmol/L)


    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    由表6可见经治疗后，核心方、苦寒组和苦寒核心方组、二甲双胍组与模型组比较低密度脂蛋白胆固醇明显降低(P＜0.05)。
    表7：各组高密度脂蛋白变化(mean±SD，单位：mmol/L)

    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    由表7可见经治疗后，二甲双胍、清热通腑、辛开苦降组与模型组比较高密度脂蛋白明显升高。
    3.5各组糖化血清蛋白变化(终点法测定，μmol/L)
    灌胃给药12W后，所有大鼠禁食12h，股动脉放血处死，采集血样，分离血清，由协和医科大学检验医学中心(有相关测定资质)采用终点法测定糖化血清蛋白。结果见表8，全方组、核心方、苦寒组、罗格列酮组下降较为明显。
    表8：测定各组糖化血清蛋白表(mean±SD，μmol/L)


    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    3.6各组血清胰岛素变化(RIA法测定，μiu/mL)
    灌胃给药12W后，所有大鼠禁食12h，股动脉放血处死，采集血样，分离血清，采用Millipore公司大鼠胰岛素放射免疫试剂盒，采用R‑911全自动放免计数仪(中国科技大学实业总公司)测定大鼠血清胰岛素水平(单位，μiu/mL)，结果见表9。模型组较空白组胰岛素表达下降，苦寒组、苦寒核心方、核心方与模型组相比胰岛素表达上调较为明显。
    表9：测定各组血清胰岛素表(mean±SD，μiu/mL)


    注：*表示与模型组相比P＜0.05，**表示与模型组相比P＜0.01。
    3.7.胰腺胰岛素免疫组化染色
    胰腺组织石蜡切片Insulin免疫组化染色步骤(所有试剂均为DAKO公司产品)：
    1)石蜡切片二甲苯I、II脱蜡各15分钟，梯度酒精即出即入(浓度分别为100％、100％、95％、95％、90％、80％、70％、50％)至水；
    2)流水浸洗5分钟；
    3)0.3％的H2O2溶液氧化15分钟；
    4)流水浸洗5分钟，PBS洗5分钟×3次；
    5)分别滴加适当稀释的1∶100Insulin一抗，(同时设阴性对照以PBS代替I抗)，4℃冰箱孵育过夜；
    6)PBS洗5分钟×3次；
    7)滴加1∶400生物素标记二抗，湿盒中留置1.5小时(室温)；
    8)PBS洗5钟×3次；
    9)DAB溶液显色2分钟；
    10)流水浸洗5分钟，Mayer苏木精浸染1分钟，后流水浸洗，
    11)梯度酒精脱水(浓度分别为50％、70％、80％、90％、95％、100％)，二甲苯I、II透明各15分钟；
    12)DPX封片；
    结果显示：表达胰岛素的免疫反应阳性产物为棕黄色颗粒，存在β细胞胞质内。正常对照组胰岛素染色阳性(图1)β细胞位于胰岛中央部，染色较深，模型组胰岛素染色阳性β细胞数量明显减少，染色较浅，散在分布。诸治疗组改善程度不同，其中核心方组(图3)较为明显，胰岛素染色阳性β细胞数量较模型组(图2)增多。显示核心方具有一定的胰岛保护作用。
    3.8胰腺超微结构观察
    取大鼠新鲜胰腺组织各5块，立即固定于2.5％(体积分数)戊二醛溶液，再用1％(体积分数)锇酸固定。丙酮梯度脱水，Epon812包埋。半薄切片定位胰岛后做超薄切片色。JBVI‑1230型透射电镜观察。参见图5‑8。
    正常组(图4)：胰岛内可见多量β细胞，胞质内充满大小一致的圆形颗粒。颗粒有膜包绕，大部分颗粒有一个明显的空晕及偏位的致密核心，部分颗粒低电子密度，均匀。高尔基复合体、线粒体及粗面内质网结构正常；模型组(图5)：β细胞胞核固缩，大小不等团块集中于核膜处，胞质内颗粒稀疏，大小及分布不均。胞质内见多量空泡，大量溶酶体；核心方组(图6)：β细胞胞质内颗粒减少，大小及分布不均。部分颗粒有空晕及偏位致密核心；部分颗粒低电子密度，均匀，呈空泡状，可见溶酶体及板层小体。
    结果显示：与胰腺胰岛素染色免疫组化结果相一致，核心方组具有一定的胰岛保护作用。
    实验结果综合分析：
    给药4周后各组血糖值与模型组比较，差异不明显；给药6周后，苦寒核心组与模型组比较，差异明显，核心方组和苦寒组也有较好苗头；给药8周后，苦寒组、苦寒核心方组和二甲双胍组与模型组比较，差异明显，核心方组也有较好苗头；给药12周后，全方组、苦寒组、苦寒核心组、核心方组、二甲双胍组、罗格列酮组较模型组下调，其中全方组、核心方组、苦寒核心组、二甲双胍、罗格列酮组与模型组相比具有显著性差异(P＜0.05)。
    清热通腑及其系列拆方对血脂代谢具有较一定的调节作用。核心方、苦寒组和苦寒核心方组与模型组比较低密度脂蛋白胆固醇明显降低，二甲双胍、罗格列酮组、核心方、苦寒组与模型组比较总胆固醇下调低较为明显，苦寒组、核心方组、二甲双胍组及全方组甘油三酯较模型组下调较明显。这种对脂代谢的调节作用可能是其干预糖尿病及其血管并发症的重要作用机制之一。
    各治疗组对动物的血糖调控以全方组、苦寒组、苦寒核心组、核心方组、二甲双胍组、罗格列酮组与模型组相比具有统计学意义，这与临床效果是一致的。而苦寒组、苦寒核心组及核心方组降糖效果与二甲双胍相当，与全方组降糖效果的接近。同时，核心方组、苦寒组和苦寒核心方组调节脂代谢方面具有明显的优势。与前期临床研究结果类似，全方组具有较好的对糖脂代谢的调节作用，但用药量较大。
    胰腺胰岛素染色免疫组化与胰腺超微结构观察显示，在核心方组、苦寒组和苦寒核心方组这三组中，核心方组具有一定的胰岛保护作用，效果优于其余二组。
    综合血糖、血脂及其它实验结果，以核心方组降糖及整体效果优异。
    以上仅为本发明的具体实施例，并不以此限定本发明的保护范围；在不违反本发明构思的基础上所作的任何替换与改进，均属本发明的保护范围。

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