一种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102846581 A (43)申请公布日 2013.01.02 CN 102846581 A *CN102846581A* (21)申请号 201210369461.7 (22)申请日 2012.09.28 A61K 9/70(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 11/10(2006.01) (71)申请人 天津市聚星康华医药科技有限公司 地址 300384 天津市西青区华苑产业区海泰 华科三路 1 号 4 号楼 2 门 901 (72)发明人 赵伟 刘。

2、婷婷 卢欣 李化淋 (54) 发明名称 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 (57) 摘要 本发明属医药技术领域， 涉及一种盐酸氨溴 索口腔速溶膜及制备方法。本发明的盐酸氨溴索 口腔速溶膜剂， 用于溶解呼吸道内部粘稠分泌物、 促进排痰改善呼吸状况。其口味良好、 释药速度 快、 可迅速起效， 有利于提高患者尤其是儿童患者 和老年患者用药的顺应性。 而且由于其便于携带， 服用方便， 解决了目前盐酸氨溴索的常见剂型如 口服液、 糖浆携带不方便， 以及在没有水的情况下 不能及时服药的问题。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明。

3、专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于含有治疗有效剂量的活性成分盐酸氨溴 索、 掩味剂和成膜材料 ； 以及必要的药学可接受的填充剂、 甜味剂、 增塑剂和 pH 调节剂 ； 还 可根据需要加入着色剂和香精。 2. 根据权利要求 1 所述的掩味剂， 其特征为离子交换树脂， 优选波拉克林钾， 其作用为 通过制备含盐酸氨溴索的药树脂对熬酸氨溴索进行掩味处理， 按重量计， 其用量为盐酸氨 溴索的 0.5 倍 2.5 倍 ； 优选 1 倍 2 倍。 3. 根据权利要求 1 所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于所述成膜材料选自聚乙 烯醇。

4、 - 聚乙二醇共聚物、 黄原胶、 海藻酸钠、 明胶、 糊精、 虫胶、 阿拉伯胶、 甲基纤维素、 羟丙 基纤维素、 高取代羟丙甲纤维素、 琼脂和海藻酸中的一种或其混合物 ； 优选聚乙烯醇 - 聚乙 二醇共聚物、 黄原胶和海藻酸钠。 4. 根据权利要求 1 所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于所述填充剂选自微晶纤 维素、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 木糖醇、 麦芽糖醇、 低取代羟丙基纤维素、 淀粉和预胶化淀粉中 的一种或其混合物 ； 优选微晶纤维素。 5. 根据权利要求 1 所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于所述甜味剂选自三氯蔗 糖、 阿斯巴甜、 甜菊苷、 甘草甜素、 糖精、 糖精钠、 。

5、果糖和蔗糖中的一种或其混合物 ； 优选三氯 蔗糖。 6. 根据权利要求 1 所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于所述增塑剂选自聚乙二 醇、 甘油、 丙二醇、 硅油、 聚丙二醇和己二醇中的一种或其混合物 ； 优选甘油。 7.根据权利要求1所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于所述pH调节剂选自枸橼 酸或酒石酸中的一种或其混合物 ； 优选枸橼酸。 8. 根据权利要求 1 所述的盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征在于其制备方法包括如下步 骤 ： A. 配液 ： 称取成膜材料配制成水溶液备用 ； B. 制备含熬酸氨溴索的药树脂 ： 称取盐酸氨溴索， 用 80 倍量的 0.1 0.5枸橼酸 水溶液溶解。

6、， 室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂， 室温下搅拌0.53小时进行离子交 换， 得到盐酸氨溴索药树脂混悬液， 静置后抽滤并于 40 60干燥， 粉碎过 200 目筛， 即得 盐酸氨溴索药树脂， 检测含量 ； C. 混合、 涂膜 ： 按处方称取盐酸氨溴索药树脂、 填充剂、 甜味剂， 混合后用水或增塑剂 的水溶液分散， 加入成膜材料充分搅拌均匀， 再加入 pH 调节剂、 增塑剂、 着色剂、 果味液体 香精充分混合后， 于 40 60条件下静置 10 分钟后， 涂布到平板上， 干燥 ； D. 脱膜， 裁切成一定大小， 包装。 权 利 要 求 书 CN 102846581 A 2 1/7 页 3 一。

7、种盐酸氨溴索口腔速溶膜及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种含有盐酸氨溴索的口腔速溶膜及其制备 方法。其在口腔内能快速溶解或崩解、 并释放药物， 吞咽后在胃肠道内快速吸收起效。具有 溶解呼吸道内部黏稠分泌物、 促进黏液排除、 减少黏液的滞留作用， 因而可促进排痰， 改善 呼吸状况。 背景技术 0002 近年来， 由于经济不断发展， 人口在逐渐增多， 汽车大量增加， 空气污染问题日益 突出。另外加之空气干燥， 沙尘暴影响， 室内装修污染等多种因素的影响， 使呼吸系统疾病 呈逐步上升的趋势， 已是我国人口死亡的第三大因素。因此治疗呼吸系统疾病药物的开发 也成为药物。

8、研究的一个重要部分。在呼吸道感染 ( 如慢性支气管炎等呼吸道疾病 ) 的情 况下， 往往会产生大量的痰液， 痰的存在堵塞呼吸道， 容易引起咳嗽、 喘息， 甚至造成呼吸困 难， 尤其是小儿和老人经常出现吐痰困难， 所以祛痰药的应用十分必要。 0003 盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)又名盐酸溴环己胺醇， 是溴己新的体内活 性代谢物， 是新一代粘痰溶解剂。 盐酸氨溴索作用于呼吸道的分泌细胞， 对呼吸道中的粘液 性物质的分泌进行抑制， 与此同时增加浆液的分泌， 痰的浓度降低和稀释， 促进痰液排除 ； 对肺泡表面活性物质的合成与分泌有显著促进作用， 增加支气管纤毛运动， 起到。

9、显著排痰 改善呼吸状况的作用。 另外， 盐酸氨溴索有一定的止咳作用， 镇咳作用相当于可待因的1/2， 适用于急慢性呼吸道疾患， 特别是慢性支气管炎的祛痰治疗。 0004 盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市， 后来在法国、 意大利、 日本、 西班 牙等许多国家陆续上市。现在盐酸氨溴索已成为临床上作用最强的祛痰药， 临床对其疗效 十分肯定， 且其毒副作用也很小， 在国内外市场应用广泛。 近几年盐酸氨溴索在我国主要城 市重点医院用药排名中一直名列前茅， 相信在未来的医药行业， 该药定能取得更大的发展。 现在， 国内外已有多个盐酸氨溴索口服制剂 ( 普通片剂、 颗粒剂、 胶囊、 口崩片、 咀。

10、嚼片、 口 服液、 糖浆剂等 ) 上市。 0005 由于普通片剂、 颗粒剂和胶囊必须先在胃中崩解才能开始释放药物， 起效较慢且 难以下咽， 婴幼儿， 重病人和老年患者不太适用 ； 在没有水的情况下也不便于患者服用。液 体制剂虽然可快速起效， 但服用需要汤匙或定量杯， 开车等情况下服用更是不便， 也不利于 定量服用， 同时不利于携带。 而口腔崩解片和咀嚼片虽然在一定程度上解决了上述问题， 但 由于其剂型特点， 产品易碎易吸潮， 对生产、 包装、 贮存有较高要求， 且制备过程使用大量辅 料， 能耗较大。 0006 本发明所述的口腔速溶膜剂是一种新兴的药物传递系统， 其大小、 形状、 厚度类似 于邮。

11、票。口腔速溶膜剂遇唾液立即润湿， 在口腔内快速溶解或崩解、 释放药物， 吞咽后在胃 肠道内快速吸收起效。 因该剂型具有不需饮水， 数秒溶于舌上， 释药迅速， 口味怡人等特点， 国内外对该剂型的研究逐渐深入， 应用逐渐广泛。如日本救急药品工业株式会社研发的氯 雷他定口腔崩解膜 ( OD )、 酒石酸唑吡坦口腔崩解膜 ( 酒 说 明 书 CN 102846581 A 3 2/7 页 4 石酸塩 OD )、 苯磺酸氨氯地平口腔崩解膜 ( OD )、 伏格列 波糖口腔崩解膜 ( 一 OD )。上述几种产品规格较小， 且原料无苦味或苦 味轻微， 仅使用了常规的药用辅料。 0007 目前国内外均没有熬酸氨。

12、溴索口腔速溶膜剂上市。熬酸氨溴索的原料味苦， 且有 异味， 而制备成口腔速溶膜剂要求在口腔内快速溶解或崩解， 所以需要使用掩味剂对熬酸 氨溴索进行掩味处理。由于口腔速溶膜剂大小、 厚度有限， 其辅料量受到限制， 掩味剂占去 一定比例后， 成膜材料所占比例相应下降， 对于成膜材料的成膜性有更高的要求。 发明内容 0008 本发明的目的之一是提供一种口味良好、 释药速度快、 可迅速起效的盐酸氨溴索 口腔速溶膜剂， 提高患者尤其是儿童患者和老年患者用药的顺应性。 0009 本发明的另一个目的是提供一种便于携带， 服用方便的盐酸氨溴索口腔速溶膜 剂， 解决了目前盐酸氨溴索常见剂型如口服液、 糖浆携带不。

13、方便， 以及在没有水的情况下不 能及时服药的问题。 0010 本发明提供的盐酸氨溴索口腔速溶膜剂的处方组成如下 ： 0011 盐酸氨溴索、 离子交换树脂、 成膜材料、 填充剂、 甜味剂、 增塑剂、 pH 调节剂、 着色 剂、 液体香精。 0012 所述离子交换树脂用于通过制备盐酸氨溴索的药树脂对盐酸氨溴索进行掩味。 离 子交换树脂是一类带有功能基团的惰性高分子材料， 可以直接用于口服制剂中以改善药物 口感， 提高药物的适口性。 由于该物质具有分子量大、 几乎不溶于水以及不易被人体消化吸 收等特点， 因而被西方国家药政部门正式批准可直接作为药用辅料用于口服制剂中。本发 明优选波拉克林钾。 001。

14、3 所述盐酸氨溴索的药树脂的制备过程如下 ： 0014 称取盐酸氨溴索， 用80倍量的0.10.5枸橼酸水溶液溶解， 室温下搅拌溶解 后加入波拉克林钾树脂， 室温下搅拌0.53小时进行离子交换， 得到盐酸氨溴索药树脂混 悬液， 静置后抽滤并于4060干燥， 粉碎过200目筛， 即得熬酸氨溴索药树脂， 检测含量。 0015 本发明使用的波拉克林钾树脂可以直接使用波拉克林钾树脂， 也可以由波拉克林 树脂制备而成。 0016 波拉克林钾树脂制备方法 ： 称取波拉克林树脂 20g， 加入 1mol/1 氢氧化钾溶液 100ml， 慢速搅拌2小时， 静置4-10小时， 除去上碱液， 用水洗直至水溶液pH。

15、6-7， 抽滤， 于 60恒温干燥条件下干燥 1 小时， 粉碎过 200 目， 即得波拉克林钾树脂。 0017 所述成膜材料应无毒、 无刺激性、 性质稳定、 无异味， 与药物不起作用， 还必须有良 好的成膜性和脱膜性， 在用药部位迅速溶解或缓慢降解。本发明所述成膜材料选自聚乙烯 醇 - 聚乙二醇共聚物、 黄原胶、 海藻酸钠、 明胶、 糊精、 虫胶、 阿拉伯胶、 甲基纤维素、 羟丙基 纤维素、 高取代羟丙甲纤维素、 琼脂和海藻酸中的一种或其混合物 ； 优选聚乙烯醇 - 聚乙二 醇共聚物、 黄原胶和海藻酸钠 ； 0018 本发明所使用的聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物为 Kollicoat IR 聚乙。

16、烯醇 / 聚乙二 醇接枝 3 1 共聚物。 0019 所述填充剂可增加膜剂重量和体积， 降低成型收缩率， 调节树脂粘度， 减小表面粗 说 明 书 CN 102846581 A 4 3/7 页 5 糙度。本发明采用适量填充剂改善膜剂性能和外观， 使制备过程顺利进行。本发明所述填 充剂选自微晶纤维素、 甘露醇、 乳糖、 山梨醇、 低取代羟丙基纤维素、 淀粉、 预胶化淀粉中的 一种或其混合物 ； 优选微晶纤维素 ； 0020 本发明的又一目的是一种盐酸氨溴索口腔速溶膜制剂的制备方法， 包括如下步 骤 ： 0021 A. 配液 ： 称取聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物、 黄原胶、 海藻酸钠、 甘油、 枸橼。

17、酸、 色素 分别配制成水溶液备用 ； 0022 B.称取盐酸氨溴索， 用80倍量的0.5枸橼酸水溶液溶解， 室温下搅拌溶解， 加入 波拉克林钾树脂进行离子交换， 室温下搅拌 0.5 3 小时后， 得到盐酸氨溴索药树脂混悬 液， 静置后抽滤并于 40 60干燥， 粉碎过 200 目筛， 即得盐酸氨溴索药树脂， 检测含量 ； 0023 C. 混合、 涂膜 ： 按处方称取盐酸氨溴索药树脂、 微晶纤维素、 三氯蔗糖， 混合后用 水或甘油水溶液分散， 加入聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物水溶液、 黄原胶水溶液、 海藻酸钠 水溶液充分搅拌均匀， 再加入枸橼酸水溶液、 色素水溶液、 果味液体香精充分混合后， 于。

18、 40 60条件下静置 10 分钟后， 涂布到平板上， 干燥 ； 0024 D. 脱膜， 裁切成一定大小， 包装。 0025 上述过程中， 所述盐酸氨溴索口腔速溶膜可为每 1cm2制剂中含有 1 30mg 盐酸 氨溴索的盐酸氨溴索口腔速溶膜。 0026 所述盐酸氨溴索口腔速溶膜， 其特征是， 在口腔迅速崩解， 而后分散或溶解， 膜片 的崩解速率对于药物的疗效有直接关系， 而评价其崩解的考察指标为崩解时限， 通过本发 明制备的口腔速溶膜在 37的水中崩解时间小于 30 秒， 达到了迅速起效的目的。 0027 本发明的优势 ： 1. 药物在口腔迅速崩解， 起效迅速 ； 2. 不需要用水送服， 没有。

19、堵塞 气管的危险， 适合婴幼儿、 老年人及吞咽功能障碍的重病患者服用， 另为用水伴服而产生恶 心呕吐症状的患者提供新选择 ； 3. 药物口感愉悦， 提高了患者服药的顺应性 ； 4. 稳定性好， 便于保存， 携带方便。 具体实施方式 0028 通过以下实施例来对本发明的盐酸氨溴索口腔速溶膜做进一步具体说明， 但本发 明的范围并不仅限于这些实施例。所以， 在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属 本发明要求保护的范围。 0029 实施例 1 0030 每片含盐酸氨溴索 15mg， 每 1000 片盐酸氨溴索口腔速溶膜的组成为 ： 0031 说 明 书 CN 102846581 A 5 4/7 页。

20、 6 0032 制备过程如下 ： 0033 A 配液 ： 分别配制 30甘油水溶液、 0.3黄原胶水溶液、 0.5海藻酸钠水溶液、 0.3胭脂红色素水溶液， 备用 ； 0034 B 混合、 涂膜 ： 称取盐酸氨溴索、 三氯蔗糖和微晶纤维素， 用甘油水溶液分散， 搅拌 下加入黄原胶水溶液和海藻酸钠水溶液， 继续搅拌 15 分钟后， 再加入色素水溶液和果味液 体香精， 搅拌使其混合均匀， 于502条件下静置10分钟后均匀的涂在平板上， 50条件下干 燥 ； 0035 C 脱膜， 裁切， 包装。 0036 评价 ： 该膜剂外观为粉红色， 较柔韧， 口腔内溶解分散速度慢， 味苦， 溶化时间为 40s。。

21、 0037 实施例 2 0038 每片盐酸氨溴索口腔速溶膜含盐酸氨溴索 15mg， 每 1000 片膜剂的处方为 ： 0039 0040 制备过程如下 ： 说 明 书 CN 102846581 A 6 5/7 页 7 0041 A 配液 ： 分别配制 30甘油水溶液、 0.3黄原胶水溶液、 0.5海藻酸钠水溶液、 0.3胭脂红色素水溶液， 备用 ； 0042 B 混合、 涂膜 ： 称取盐酸氨溴索、 三氯蔗糖和微晶纤维素混合后， 用甘油溶液分散， 搅拌下加入黄原胶水溶液和海藻酸钠水溶液， 继续搅拌 15 分钟后， 再加入色素水溶液和果 味液体香精， 搅拌使其混合均匀， 于 60条件下静置 10 。

22、分钟后均匀的涂在平板上， 60条 件下干燥 ； 0043 C 脱膜， 裁切， 包装。 0044 评价 ： 该膜剂外观粉红色， 柔韧一般， 在口腔内溶解分散速度慢， 味苦， 略有酸味， 溶化时间 30s。 0045 实施例 3 0046 每片盐酸氨溴索口腔速溶膜含盐酸氨溴索 15mg， 每 1000 片膜剂的处方为 ： 0047 0048 0049 制备过程如下 ： 0050 A 配液 ： 分别配制 30甘油水溶液、 5聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物水溶液、 0.3 黄原胶水溶液、 0.5海藻酸钠水溶液、 1枸橼酸水溶液、 0.3胭脂红色素水溶液， 备用 ； 0051 B 制备盐酸氨溴索药树脂 ：。

23、 称取盐酸氨溴索， 用 0.5枸橼酸水溶液 1200ml 溶解， 室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂， 连续搅拌 1 小时进行离子交换， 得到盐酸氨溴索 药树脂混悬液， 静置10分钟后抽滤， 水洗， 并于50条件下干燥， 粉碎过200目筛， 即得盐酸 氨溴索药树脂， 检测含量， 备用 ； 0052 C 混合、 涂膜 ： 称取盐酸氨溴索药树脂、 三氯蔗糖和微晶纤维素混合， 用甘油溶液 分散后， 搅拌下加入聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物水溶液、 黄原胶水溶液和海藻酸钠水溶液， 继续搅拌 15 分钟后， 再加入 1枸橼酸溶液、 色素溶液和果味液体香精， 搅拌使其混合均 匀， 于 50条件下静置 10 。

24、分钟后均匀的涂在平板上， 50条件下干燥 ； 说 明 书 CN 102846581 A 7 6/7 页 8 0053 D 脱膜， 裁切， 包装。 0054 评价 ： 该膜剂外观为粉红色， 韧性较好， 与实施例 2 所制备的样品相比， 在口腔内 溶化分散速度加快， 口感有改善， 溶化时间 25s。 0055 实施例 4 0056 每片盐酸氨溴索口腔速溶膜含盐酸氨溴索 15mg， 每 1000 片膜剂的处方为 ： 0057 0058 0059 制备过程如下 ： 0060 A 配液， 分别配制 30甘油溶液、 5共聚物溶液 3、 0.3黄原胶溶液、 0.5海藻 酸钠溶液、 1枸橼酸溶液、 0.3胭脂。

25、红色素溶液， 备用 ； 0061 B 制备盐酸氨溴索药树脂 ： 称取盐酸氨溴索， 用 0.4枸橼酸水溶液 1200ml 溶解， 室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂， 连续搅拌 1 小时进行离子交换， 得到盐酸氨溴索 药树脂混悬液， 静置10分钟后抽滤， 水洗， 并于60条件下干燥， 粉碎过200目筛， 即得盐酸 氨溴索药树脂， 检测含量， 备用 ； 0062 C 混合、 涂膜 ： 称取熬酸氨溴索药树脂、 三氯蔗糖和微晶纤维素混合， 用甘油溶液 分散， 搅拌下加入聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物水溶液、 黄原胶水溶液和海藻酸钠水溶液， 继 续搅拌 15 分钟后， 再加入 1枸橼酸溶液、 色素溶液和果。

26、味液体香精， 搅拌使其混合均匀， 于 50条件下静置 10 分钟后均匀的涂在平板上， 50条件下干燥 ； 0063 D 脱膜， 裁切， 包装。 0064 评价 ： 该膜剂外观为粉红色， 韧性较好， 在口腔内迅速溶化分散， 略有酸味， 口感良 好， 溶化时间 18s。 0065 实施例 5 0066 每片盐酸氨溴索口腔速溶膜含盐酸氨溴索 15mg， 每 1000 片膜剂的组成为 ： 0067 说 明 书 CN 102846581 A 8 7/7 页 9 0068 制备过程如下 ： 0069 A 配液， 分别配制 30甘油水溶液、 5共聚物水溶液、 0.3黄原胶溶液、 0.5海 藻酸钠溶液、 1枸。

27、橼酸溶液、 0.3胭脂红色素溶液， 备用 ； 0070 B 制备盐酸氨溴索药树脂 ： 称取盐酸氨溴索， 用 0.5枸橼酸水溶液 1200ml 溶解， 室温下搅拌溶解后加入波拉克林钾树脂， 连续搅拌 1 小时进行离子交换， 得到盐酸氨溴索 药树脂混悬液， 静置10分钟后抽滤， 水洗， 并于60条件下干燥， 粉碎过200目筛， 即得盐酸 氨溴索药树脂， 检测含量， 备用 ； 0071 C 混合、 涂膜 ： 称取盐酸氨溴索药树脂、 三氯蔗糖和微晶纤维素混合， 用甘油溶液 分散， 搅拌下加入聚乙烯醇 - 聚乙二醇共聚物水溶液、 黄原胶水溶液和海藻酸钠水溶液， 继 续搅拌 15 分钟后， 再加入 1枸橼酸溶液、 色素溶液和果味液体香精， 搅拌使其混合均匀， 于 50条件下静置 10 分钟后均匀的涂在平板上， 50条件下干燥 ； 0072 D 脱膜， 裁切， 包装。 0073 评价 ： 该膜剂外观为粉红色， 韧性较好， 在口腔内迅速溶化分散， 略有酸味， 口感 好， 溶化时间 18s。 说 明 书 CN 102846581 A 9 。