甲钴胺冻干组合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102895200 A (43)申请公布日 2013.01.30 CN 102895200 A *CN102895200A* (21)申请号 201210434853.7 (22)申请日 2012.11.02 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/714(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61P 25/02(2006.01) (71)申请人 湖北人民制药有限公司 地址 430042 湖北省武汉市东西湖区柏泉祁 家山特 1 号 (72)发明人 孙永平 赵砥 朱胜节 余记川 李爱菊 毛书平 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权。

2、代理 有限公司 11262 代理人 牛利民 武晶晶 (54) 发明名称 甲钴胺冻干组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种甲钴胺的冻干组合物及其 制备方法， 该冻干组合物含有甲钴胺和水溶性聚 合物， 所述的水溶性聚合物选自水溶性聚糖类、 水 溶性聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙二醇、 明胶、 阿拉伯胶、 白蛋白的一种或几种。本发明提供的冻干制剂与 市售注射制剂相比， 其光稳定性及贮藏稳定性明 显更优， 且产品无须特殊避光保存。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 1。

3、2 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 一种甲钴胺的冻干组合物， 该冻干组合物含有甲钴胺或其药理学上可接受的盐和水 溶性聚合物。 2. 根据权利要求 1 所述的冻干组合物， 其中， 所述的水溶性聚合物， 其相对分子量为在 2000 以上。 3. 根据权利要求 2 所述的冻干组合物， 其中， 所述的水溶性聚合物选自水溶性聚糖类， 如葡聚糖、 果聚糖、 甘露聚糖等 ； 水溶性聚乙烯吡咯烷酮 ； 聚乙二醇 ； 明胶类， 如水解明胶 ； 阿拉伯胶 ； 蛋白质类， 如白蛋白等， 其中的一种或两种以上。 4. 根据权利要求 3 所述的冻干组合物， 其中， 所述水溶性聚合物为葡聚糖， 或分子量高 于 5。

4、000 的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。 5. 根据权利要求 1 所述的冻干组合物， 其中， 甲钴胺或其药理学上可接受的盐与水溶 性聚合物重量配比为， 相对于1份甲钴胺， 水溶性聚合物为0.1600份， 优选40500份， 最优选 100 300 份。 6. 根据权利要求 1 所述的冻干组合物， 其进一步含有辅助赋形剂， 这里， 所述的辅助赋 形剂为非聚合物。 7. 根据权利要求 6 所述的冻干组合物， 其中， 所述的辅助赋形剂选自非聚合物的糖类， 如蔗糖、 乳糖、 麦芽糖、 葡萄糖、 棉子糖、 果糖、 己糖、 海藻糖等 ； 非聚合物的糖醇类， 如山梨 醇、 甘露醇、 肌醇、 木糖醇等 ； 和氨基酸类。

5、， 如甘氨酸、 精氨酸、 天冬氨酸等， 其中的一种或两 种以上。 8. 根据权利要求 7 所述的冻干组合物， 其中， 水溶性聚合物赋形剂与辅助赋形剂的重 量配比为， 相对于 100 份水溶性聚合物， 辅助赋形剂为 0.1 50 份。 9.根据权利要求1所述的冻干组合物， 可进一步含有pH调节剂， 所述的pH调节剂可选 自盐酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 柠檬酸、 柠檬酸钠、 柠檬酸二氢钠、 磷酸、 磷酸二氢钠、 磷酸一氢 钠、 氢氧化钠、 乳酸、 乳酸钠、 醋酸钠、 葡甲胺等。 10. 权利要求 1 至 9 中任一权利要求所述冻干组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： (1) 将水溶性聚合物或水溶性。

6、聚合物和辅助赋形剂溶于注射用水， 溶解完全后加入甲 钴胺或其药理学上可接受的盐， 溶解后再加入注射用水 ； (2) 往步骤 (1) 得到的药液中加入活性炭吸附除热原， 除炭过滤和除菌过滤 ； (3) 将步骤 (2) 得到的无菌药液装入瓶或盘等容器中， 冷冻干燥即得。 权 利 要 求 书 CN 102895200 A 2 1/12 页 3 甲钴胺冻干组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域， 具体地说， 涉及一种甲钴胺冻干组合物及其制备 方法。 背景技术 0002 甲钴胺， 又称甲基维生素 B12， 其化学名称为 ： Co-(5， 6)- 二甲基苯并咪唑 基 -Co- 。

7、甲钴酰胺。 0003 0004 甲钴胺是一种内源性的辅酶 B12， 参与一碳单位循环， 在由同型半胱氨酸合成蛋氨 酸的转甲基反应过程中起重要作用。临床用于周围神经病和因缺乏维生素 B12引起的巨幼 细胞性贫血的治疗。 目前临床使用的有关甲钴胺的剂型有注射液、 冻干粉针、 片剂、 胶囊。 因 甲钴胺用量很小(现有规格为0.5mg/片或粒)， 口服制剂如片剂、 胶囊难以解决其含量均匀 度问题， 而含量均匀度控制不好易导致临床使用时血药浓度波动大。 0005 由于甲钴胺对光极其不稳定， 在一般的制剂中均难以确保其光稳定性和贮藏稳定 性。 0006 为解决其稳定性差的问题， JP4049239(A) 。

8、提出将甲钴胺用环糊精或其类似物包 合后给药， 但由于甲钴胺分子量较大 ( 分子量 1344.38)， 用环糊精包合的效果值得推敲。 JP53009312 指出加入还原糖可避免甲钴胺光降解。CN200480012108.7 公开了一种高含量 甲基维生素 B12 的冻干制剂， 该冻干制剂以蔗糖或乳糖作为赋形剂， 相对于糖类和糖醇类 的总重量， 含有至少20重量的非晶形状态的所述赋形剂， 同时该冻干制剂还含有pH调节 剂、 抗氧化剂等。 0007 现有技术表明， 甲钴胺冻干粉针存在光稳定性不好， 贮藏过程中有关物质易于增 说 明 书 CN 102895200 A 3 2/12 页 4 大等 ； 为减。

9、少有关物质增长， 需加入抗氧化剂等其他可能会引起注射安全性的辅料 ； 市售 包装需采用特殊避光措施， 给生产使用均带来不便等缺陷。因此本发明的目的在于开发出 一种稳定性好、 处方及制备工艺简单、 无须特殊避光措施的甲钴胺冻干粉针。 发明内容 0008 本发明人通过深入研究， 惊奇地发现了一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物， 该 冻干组合物包含作为赋形剂的水溶性聚合物， 从而明显增强甲钴胺对光热的稳定性。 0009 本发明的目的是提供一种对光热稳定的甲钴胺冻干组合物。 0010 本发明的另一目的是提供上述甲钴胺冻干组合物的制备方法。 0011 具体地说， 本发明提供了一种甲钴胺冻干组合物， 它包含。

10、甲钴胺或其药理学上可 接受的盐和水溶性聚合物。 0012 在本发明的实施方案中， 所述的甲钴胺可以是旋光体， 也可以是消旋体。 所述甲钴 胺药理学上可接受的盐可选自盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 或磷酸等无机酸的盐， 或者酒石酸、 柠檬 酸、 富马酸、 马来酸、 甲苯磺酸或甲磺酸等有机酸的盐。 0013 在本发明的实施方案中， 所述的甲钴胺冻干组合物中， 甲钴胺或其药理学上可接 受的盐与水溶性聚合物赋形剂的重量比为 1 0.1 600 ； 优选地， 为 1 40 500 ； 最优 选地， 为 1 100 300。 0014 在本发明的一种实施方案中， 所述的甲钴胺冻干组合物， 其单位剂量为每瓶含有 。

11、甲钴胺 0.05 100mg ； 优选地， 为 0.1 50mg ； 最优选地， 为 0.5 5mg。 0015 在本发明的实施方案中， 所述的水溶性聚合物， 是指相对分子量在 2000 以上并具 有冻干赋形剂功能的水溶性的聚合物， 选自水溶性聚糖类， 如葡聚糖、 果聚糖、 甘露聚糖 ； 水 溶性聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) ； 分子量大于或等于 2000 的聚乙二醇 (PEG) ； 明胶类如水解明 胶 ； 阿拉伯胶 ； 和蛋白质类如白蛋白中的一种或两种以上 ( 含两种 )。 0016 在本发明的一种优选实施方案中， 所述水溶性聚合物为葡聚糖或分子量高于 5000 的水溶性聚乙烯吡咯烷酮。 00。

12、17 在本发明的一种特别优选实施方案中， 所述的水溶性聚合物为葡聚糖。 0018 在本发明的实施方案中， 所述的甲钴胺冻干组合物还可进一步含有辅助赋形剂， 这里， 所述的辅助赋形剂为非聚合物。 0019 在本发明的实施方案中， 所述的辅助赋形剂， 选自非聚合物的糖类如蔗糖、 乳糖、 麦芽糖、 葡萄糖、 棉子糖、 果糖、 己糖、 海藻糖等 ； 非聚合物的糖醇类如山梨醇、 甘露醇、 肌醇、 木糖醇等 ； 和氨基酸类如甘氨酸、 精氨酸、 天冬氨酸等中的一种或两种以上 ( 含两种 )。 0020 在本发明的实施方案中， 所述甲钴胺冻干组合物， 可进一步含有 pH 调节剂。所述 的 pH 调节剂可选自盐。

13、酸、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 柠檬酸、 柠檬酸钠、 柠檬酸二氢钠、 磷酸、 磷酸 二氢钠、 磷酸一氢钠、 氢氧化钠、 乳酸、 乳酸钠、 醋酸钠、 葡甲胺等。 0021 在本发明的实施方案中， 所述水溶性聚合物与辅助赋形剂的配比， 以重量表示时， 为 100 0.1 50 ； 优选地， 为 100 20 30。 0022 另一方面， 本发明提供了上述甲钴胺冻干组合物的制备方法， 本发明的冻干制剂 可由本领域内技术人员熟知的方法制备， 优选以下制备方法来实现 ： 将处方量的赋形剂 ( 包括水溶性聚合物， 任选地， 和辅助赋形剂 ) 溶于注射用水， 溶解完全后加入处方量的甲 说 明 书 CN 1028。

14、95200 A 4 3/12 页 5 钴胺或其药理学上可接受的盐， 溶解后加入注射用水， 再加入针用活性炭吸附除热原， 后除 炭过滤并以 0.22m 或以下孔径的膜滤器进行除菌过滤， 将无菌溶液装入瓶或盘等容器 中， 最后进行冷冻干燥， 即得。 0023 上述制备方法中也可将甲钴胺不进行活性炭吸附除热原， 即 ： 将处方量的甲钴胺 直接加入至已除热原并已除炭过滤的赋形剂基质溶液中， 然后进行除菌过滤、 分装及冷冻 干燥， 即得甲钴胺冻干粉针制剂。 0024 上述制备方法中冷冻干燥工艺为 ： 先将分装好的无菌溶液在低于低共熔点 10 及以下温度时预冻， 使无菌溶液全部转变为固体， 再逐步升温至低。

15、于低共熔点 3-10左右， 保温至冰晶或水线消失完全后 1-5 小时即完成一次干燥。然后继续升温至 20-45使产品 水分升华干燥至水分约为 0 5 重量， 优选升华干燥至水分 1 重量 3 重量， 从而完 成解析干燥或二次干燥， 最后充或不充入氮气， 压塞 ( 盘装无须压塞 )， 出箱。 0025 低共熔点根据冻干组合物组成和配比的变化而变化。例如对于葡聚糖来说， 其低 共熔点约在 -7 -15， 因此其预冻通常在 -17 -25及其以下温度， 优选在 -30以下 温度 ； 一次干燥的最高温度通常选在 -10 -25， 优选在 -15 -20之间。 0026 与现有技术相比， 本发明的甲钴胺。

16、冻干组合物外观成形性好 ； 含水量低 ； 质地疏 松， 临床使用时复溶性很好 ； 无抗氧化剂等其他辅料 ； 更重要的是能够明显增强甲钴胺对 光热的稳定性， 从而使产品在无特殊避光措施的情况下也能够在贮藏期内保持较好的质 量， 并在提高产品质量的同时还能降低包装成本。 附图说明 0027 图 1 表示的是各组分样品经高温 (60 ) 考察 5 天和 10 天有关物质总杂的变化。 0028 图 2 表示的是各组样品经强光 (4500lx) 考察 5 天和 10 天有关物质总杂的变化。 具体实施方式 0029 以下以实施例详细地阐述本发明， 但本发明的范围并不限于此。 0030 实施例 1 ： 00。

17、31 处方 ： 0032 0033 将 100g 葡聚糖加入至 500ml 注射用水中， 加热搅拌至溶解完全， 再加入 0.5g 甲 钴胺， 搅拌溶解后加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.05的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得粗滤液。将粗滤液用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然 后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 10ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后进行冷冻干燥 ： 先将制品温度从常温降至-30以下， 保温2h ； 然后进行一次干燥， 在减压干燥条件下4h内 将搁板温度升至 -20， 保温至冰晶或水线消失完全后继续保温 4h ； 。

18、最后进行二次干燥， 即 继续在减压干燥条件下2h内将搁板温度升至35， 保温10h， 即可结束冻干 ； 压塞、 出箱、 轧 说 明 书 CN 102895200 A 5 4/12 页 6 盖， 即得成品。 0034 实施例 2 ： 0035 处方 ： 0036 0037 将 150g 葡聚糖加入至 500ml 注射用水中， 加热搅拌至溶解完全后加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基质溶液。往基 质溶液中加入 1g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然后 将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 。

19、7ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施例 1 中的冷 冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0038 实施例 3 ： 0039 处方 ： 0040 0041 将 100g PVP K90 加入至 500ml 注射用水中， 加热搅拌至溶解完全， 再加入 0.5g 甲钴胺， 搅拌溶解后加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.05的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得粗滤液。将粗滤液用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然 后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 10ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后进行冷冻干燥 ： 先将制品温度从常温降。

20、至-35以下， 保温2h ； 然后进行一次干燥， 在减压干燥条件下4h内 将搁板温度升至 -22， 保温至冰晶或水线消失完全后继续保温 5h ； 最后进行二次干燥， 即 继续在减压干燥条件下3h内将搁板温度升至35， 保温15h， 即可结束冻干 ； 压塞、 出箱、 轧 盖， 即得成品。 0042 实施例 4 ： 0043 处方 ： 0044 0045 将 160g 葡聚糖和 40g 甘露醇加入至 1000ml 注射用水中， 加热搅拌至溶解完全后 加注射用水至 2000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基 质溶液。往基质溶液中加入 1.5g 甲钴胺。

21、， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得 说 明 书 CN 102895200 A 6 5/12 页 7 无菌药液。然后将无菌溶液按每瓶 2ml 分装至 10ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后进 行冷冻干燥 ： 先将制品温度从常温降至 -30以下， 保温 2h ； 然后进行一次干燥， 在减压干 燥条件下 4h 内将搁板温度升至 -20， 保温至冰晶或水线消失完全后继续保温 4h ； 最后进 行二次干燥， 即继续在减压干燥条件下3h内将搁板温度升至35， 保温8h， 即可结束冻干 ； 压塞、 出箱、 轧盖， 即得成品。 0046 实施例 5 ： 0047 处方 ： 。

22、0048 0049 将 70g PVP K90 和 20g 甘氨酸加入至 500ml 注射用水中， 搅拌至溶解完全后加注 射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基质溶 液。往基质溶液中加入 1g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药 液。然后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 5ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施例 3 中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0050 实施例 6 ： 0051 处方 ： 0052 0053 将 80g PEG 6000 和 20g 甘氨酸加入至 。

23、500ml 注射用水中， 搅拌至溶解完全后加注 射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基质溶 液。往基质溶液中加入 0.5g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌 药液。然后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 5ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施 例 3 中的冷冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0054 实施例 7 ： 0055 处方 ： 0056 0057 将 100g 水解明胶加入至 500ml 注射用水中， 搅拌至溶解完全后加注射用水至 说 明 书 CN 102895200 。

24、A 7 6/12 页 8 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基质溶液。往基 质溶液中加入 0.5g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然 后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 5ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施例 3 中的 冷冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0058 实施例 8 ： 0059 处方 ： 0060 0061 将 100g 阿拉伯胶加入至 500ml 注射用水中， 搅拌至溶解完全后加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30mi。

25、n， 过滤脱炭， 得基质溶液。往基 质溶液中加入 0.5g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然 后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 5ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施例 3 中的 冷冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0062 实施例 9 ： 0063 处方 ： 0064 0065 将 100g 白蛋白加入至 500ml 注射用水中， 搅拌至溶解完全后加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.1的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱炭， 得基质溶液。往基 质溶液中加入 0.5g 甲钴胺， 搅拌溶解， 用 0.22m 。

26、微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然 后将无菌溶液按每瓶 1ml 分装至 5ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后按实施例 3 中的 冷冻干燥曲线进行冷冻干燥， 即得成品。 0066 比较例 ( 引用来源 CN200480012108.7) ： 0067 处方 ： 0068 0069 将 30g 甘露醇和 20g 蔗糖加入至 800ml 注射用水中， 搅拌溶解后加入 0.5g 甲钴 胺， 再加注射用水至 1000ml， 接着加入药液重量 0.05的针用活性炭， 吸附 30min， 过滤脱 炭， 得粗滤液。将粗滤液用 0.22m 微孔滤膜进行除菌过滤， 得无菌药液。然后将无菌溶 说 明。

27、 书 CN 102895200 A 8 7/12 页 9 液按每瓶 1ml 分装至 10ml 冻干瓶中、 半加塞、 送入冻干箱， 最后进行冷冻干燥 ： 先在搁板温 度 -55保温 3h ； 然后进行一次干燥， 在减压干燥条件下 -10保温 24h ； 最后进行二次干 燥， 即继续在减压干燥条件下 25保温 36h， 即可结束冻干 ； 压塞、 出箱、 轧盖， 即得成品。 0070 【稳定性评价】 0071 本发明人对实施例 1 样品 (A 组 )、 实施例 3 样品 (B 组 )、 实施例 7 样品 (C 组 )、 实施例 8 样品 (D 组 )、 实施例 9 样品 (E 组 )、 比较例样品 。

28、(F 组 )、 市售冻干粉针制剂样品 ( 规格 0.5mg， 组成含有甲钴胺 0.5mg、 甘露醇 100mg)(G 组 ) 进行了全面的稳定性考察， 稳 定性考察样品的检测方法及限度采用注射用甲钴胺的国家药品监督管理局标准 ( 试行， YBH12962004) ： 0072 性状 ： 目测， 应为粉红色疏松块状物或粉末。 0073 pH ： 取本品， 加水制成每 1ml 中含甲钴胺 0.5mg 的溶液， 依法测定 (中国药典 2010 年版二部附录 VI H)， pH 值应为 5.5 7.0。 0074 水分 ： 取本品， 照水分测定法 ( 中国药典 2010 年版二部附录 VIII M 第。

29、一法 ) 测 定， 含水分不得过 5.0。 0075 有关物质 ： 避光操作。照高效液相色谱法 (中国药典 2010 年版二部附录 V D) 测定。 0076 色谱条件与系统适用性试验 用氨基键合硅胶为填充剂 ： 以乙腈 -0.3磷酸溶 液 (75 25) 为流动相， 流速 1.7ml/min ； 柱温 40 ； 检测波长为 266nm。理论板数按甲钴 胺峰计算应不低于 2000。 0077 测定法 取本品内容物适量 ( 约相当于甲钴胺 2mg)， 置 10ml 量瓶中， 加流动相充 分振摇使溶解， 用流动相稀释至刻度， 过滤， 取滤液作为供试品溶液 ； 精密量取供试品溶液 2ml， 置 10。

30、0ml 量瓶中， 加流动相稀释至刻度， 作为对照溶液。取对照溶液 20l 注入液相色 谱仪， 调节仪器灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为满量程20； 量取上述溶液各20l， 分 别注入液相色谱仪， 记录色谱图至主成分峰保留时间的 4 倍。供试品溶液中如显杂质峰， 量 取各杂质峰的面积， 其中羟钴胺峰的保留时间约为甲钴胺的 1.3 倍， 其峰面积不得大于对 照溶液主成分峰的峰面积的一半(1.0) ； 各杂质峰峰面积之和不得大于对照溶液主成 分峰的峰面积 ( 2.0 )。 0078 ( 一 ) 产品主要指标检测 ： 0079 取各组样品各若干瓶， 分别测定性状、 PH、 水分、 有关物质， 检测结。

31、果如表 1 ： 0080 表 1 各组样品主要指标检测结果 说 明 书 CN 102895200 A 9 8/12 页 10 0081 0082 ( 二 ) 影响因素试验 ： 0083 取各组样品各 4 瓶， 全部去除避光包装， 分别放入强光考察 (4500500lx)、 高温 考察 (600.5 )， 分别于 5、 10 天后取样， 检测性状和有关物质。检测结果见表 2 及各组 有关物质变化见图 1 和图 2 ： 0084 表 2 影响因素考察检测结果 0085 说 明 书 CN 102895200 A 10 9/12 页 11 0086 0087 ( 三 ) 加速考察 0088 取各组样品。

32、每组 10 瓶， 市售包装， 置于温度为 402、 相对湿度为 755的恒 说 明 书 CN 102895200 A 11 10/12 页 12 温恒湿考察箱中进行加速考察， 分别于 0、 1、 2、 3、 6 个月取样检测性状和有关物质。检测结 果见表 3 ： 0089 表 3 加速考察检测结果 0090 说 明 书 CN 102895200 A 12 11/12 页 13 0091 0092 ( 四 ) 长期留样考察 0093 取各组样品每组 10 瓶， 市售包装， 置于温度为 252、 相对湿度为 6010的 恒温恒湿考察箱中进行长期留样考察， 分别于 0、 3、 6、 9、 12、 18 个月取样检测性状和有关物 质。检测结果见表 4 ： 0094 表 4 长期留样考察检测结果 0095 说 明 书 CN 102895200 A 13 12/12 页 14 0096 0097 上述结果表明， 按本发明制备的甲钴胺冻干制剂对光热的稳定性明显优异比较例 样品和市售制剂。 说 明 书 CN 102895200 A 14 1/2 页 15 图 1 说 明 书 附 图 CN 102895200 A 15 2/2 页 16 图 2 说 明 书 附 图 CN 102895200 A 16 。