用于治疗神经变性疾病的PPAR节制性噻唑烷二酮和组合.pdf

本发明涉及式(I)的噻唑烷二酮类似物和药物组合物，其用于治疗和/或预防神经变性障碍。

1.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I化合
物：

或其可药用盐，其中：
R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂族基
或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；
R2为H，卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-
杂芳酰基，-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，
-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各
Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及
环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意
化学上可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
2.权利要求1的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森
病，ALS，MS，MCI，或它们的任何组合。
3.权利要求1或2的方法，其中R3为H。
4.权利要求1或2的方法，其中R3为CH3。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中R4为H，甲基，甲氧基，乙氧基，
异丙氧基，-CF3，-OCHF2或-OCF3。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中R4为H。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧基。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为H。
9.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为卤素。
10.权利要求1-6中任一项的方法，其中R1为C1-3烷基。
11.权利要求1或2的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环A的任意化
学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
12.权利要求1或2的方法，其中环A为任选取代的吡啶-2-基或任选取
代的吡啶-3-基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团
取代。
13.权利要求11的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对
位或间位连接。
14.权利要求13的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间
位连接。
15.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所
述环的5位连接。
16.权利要求12的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所
述环的6位连接。
17.权利要求13的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位
连接。
18.权利要求17的方法，其中R1为F或Cl。
19.权利要求17的方法，其中R1为烷氧基。
20.权利要求19的方法，其中R1为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧
基，丁氧基或叔丁氧基。
21.权利要求12的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位
或邻位连接。
22.权利要求21的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位
连接。
23.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，乙氧基
或异丙氧基。
24.权利要求22的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3，-OCHF2或
-OCF3。
25.权利要求15的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位
连接。
26.权利要求25的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
27.权利要求26的方法，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基
或叔丁基。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中R'2为H。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中R2为羟基。
30.权利要求1-28中任一项的方法，其中R2为-O-酰基，-O-芳酰基或-O-
杂芳酰基。
31.权利要求1-27中任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代。
32.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：

33.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：

34.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：


35.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：


36.权利要求1或2的方法，其中式I化合物选自下述之一:


37.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：


38.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：

39.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：


40.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：

41.权利要求1或2的方法，其中式I化合物是选自下述中的之一：


42.权利要求1或2的方法，其中式I化合物为:


43.权利要求1或2的方法，其中式I化合物为:


44.权利要求1或2的方法，其中式I化合物选自：

45.权利要求1-44中任一项的方法，还包括给药磷酸二酯酶抑制剂。
46.权利要求1-45中任一项的方法，还包括对患者给药具有增加患者
cAMP的活性的其它药剂。
47.权利要求46的方法，其中所述其它药剂还包括β-肾上腺素能激动
剂。
48.权利要求47的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能
激动剂，β-2-肾上腺素能激动剂，β-3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。
49.权利要求47的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺素，
异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，
异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、
福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝
隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，
溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培
沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙乙基去甲肾
上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，
雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，
齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。
50.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物
组合物，所述药物组合物包含权利要求1-44中任一项所述的式I化合物，以及
磷酸二酯酶抑制剂。
51.权利要求50的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。
52.权利要求51的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲
基黄嘌呤)，可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-
二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。
53.权利要求50的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。
54.权利要求53的方法，其中选择性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-
甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑
-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-
甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯
烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)
苯甲酰胺)，或其任何组合。
55.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药药物
组合物，所述药物组合物包含磷酸二酯酶抑制剂和选自下述的化合物：


56.权利要求55的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。
57.权利要求56的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲
基黄嘌呤)，可可碱(3,7-二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-
二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。
58.权利要求57的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。
59.权利要求58的方法，其中选择性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-
甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑
-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-
甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯
烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)
苯甲酰胺)，或其任何组合。
60.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自
下述的化合物：


61.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药式I
化合物的碱土金属盐:

或其可药用盐，其中：
R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂族基
或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；
R2为H，卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-
杂芳酰基，-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，
-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各
Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，各基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及
环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意
化学上可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
62.权利要求61的方法，其中神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕
金森病，ALS，MS，MCI，或它们的任何组合。
63.权利要求61或62的方法，其中碱土金属为钠或钾。
64.权利要求61-63中任一项的方法，其中R3为H。
65.权利要求61-63中任一项的方法，其中R3为CH3。
66.权利要求61-65中任一项的方法，其中R4为H，甲基，甲氧基，乙
氧基，异丙氧基，-CF3，-OCHF2或-OCF3。
67.权利要求61-66中任一项的方法，其中R4为H。
68.权利要求61-67中任一项的方法，其中R1为H，烷基，卤素或烷氧
基。
69.权利要求61-68中任一项的方法，其中R1为H。
70.权利要求61-68中任一项的方法，其中R1为卤素。
71.权利要求61-68中任一项的方法，其中R1为C1-3烷基。
72.权利要求61-63中任一项的方法，其中环A为苯基，所述苯基在环
A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
73.权利要求61-63中任一项的方法，其中环A为吡啶-2-基或吡啶-3-
基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。
74.权利要求72的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的对
位或间位连接。
75.权利要求74的方法，其中环A为苯基，R1或R4中的一个与环A的间
位连接。
76.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所
述环的5位连接。
77.权利要求73的方法，其中环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所
述环的6位连接。
78.权利要求74的方法，其中环A为苯基，以及R1与环A的对位或间位
连接。
79.权利要求78的方法，其中R1为F或Cl。
80.权利要求78的方法，其中R1为烷氧基。
81.权利要求80的方法，其中R1为甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧
基，丁氧基或叔丁氧基。
82.权利要求73的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的间位
或邻位连接。
83.权利要求82的方法，其中环A为苯基，以及R1与所述苯环的邻位
连接。
84.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为甲氧基，乙氧基
或异丙氧基。
85.权利要求83的方法，其中环A为苯基，以及R1为-CF3，-OCHF2或
-OCF3。
86.权利要求76的方法，其中环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位
连接。
87.权利要求86的方法，其中R1为烷基或烷氧基。
88.权利要求87的方法，其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基
或叔丁基。
89.权利要求61-88中任一项的方法，其中R'2为H。
90.权利要求61-89中任一项的方法，其中R2为羟基。
91.权利要求61-89中任一项的方法，其中R2为-O-酰基，-O-芳酰基或
-O-杂芳酰基。
92.权利要求61-88中任一项的方法，其中R2和R'2一起形成氧代。
93.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：


94.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：


95.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：

96.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：


97.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：



98.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：

99.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：


100.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：

101.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：


102.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：

103.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：



104.权利要求60-62中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中的
之一：

105.权利要求61-63中任一项的方法，其中式I化合物是选自下述中
的之一：

106.权利要求60-104中任一项的方法，还包括给药磷酸二酯酶抑制剂。
107.权利要求60-105中任一项的方法，还包括对患者给药具有增加患
者cAMP的活性的其它药剂。
108.权利要求106的方法，其中所述其它药剂还包括β-肾上腺素能激动
剂。
109.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素
能激动剂，β-2-肾上腺素能激动剂，β-3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。
110.权利要求107的方法，其中β-肾上腺素能激动剂包括去甲肾上腺
素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布
特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美
特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，
索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯
呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕
明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙乙
基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，
普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，
扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。
111.治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对患者给药选自
下述的化合物的碱土金属盐：

112.权利要求111的方法，其中碱土金属为钠或钾。
113.权利要求111或112的方法，还包括对患者给药磷酸二酯酶抑制剂。
114.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物：

或其可药用盐，其中：
R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂族基
或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；
R2为H，卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-
杂芳酰基，-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，
-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各
Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及
环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意化
学上可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
115.权利要求114的方法，其中式I化合物选自：

116.权利要求115的方法，还包括对患者给药LDOPA。
117.治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物的碱土
金属盐:

I
或其可药用盐，其中：
R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂族基
或烷氧基任选被1-3个卤素取代；
R'2为H；
R2为H，卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-
杂芳酰基，-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，
-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各
Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或
R2和R'2一起形成氧代；
R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及
环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意化
学上可行的位置上被R1基团和R4基团取代。
118.权利要求117的方法，其中碱土金属为钾或钠。
119.权利要求118的方法，其中式I化合物选自：

120.权利要求121的方法，还包括对患者给药LDOPA。

用于治疗神经变性疾病的PPAR节制性噻唑烷二酮和组合

相关申请的交叉引用

该PCT申请要求2009年12月15日提交的美国专利申请61/286,713和
2009年12月15日提交的美国专利申请61/286,765的优先权。将该申请的
全部内容引入到本申请作为参考。

技术领域

本发明提供噻唑烷二酮类似物和包含噻唑烷二酮类似物的药物组合物，
其用于治疗和/或预防神经变性疾病或其它代谢性病症(例如糖尿病)。

背景技术

在过去的几十年中，科学家已经假定PPARγ是胰岛素增敏性噻唑烷二
酮化合物的普遍接受的作用位点。

过氧物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调
节基因表达的配体激活的转录因子。PPAR涉及自身免疫疾病及其它疾病，
即糖尿病，心血管和胃肠疾病和阿尔茨海默氏病。

PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节剂。在其它细胞类型中
也发现了PPARγ，包括纤维母细胞，肌细胞，乳腺细胞，人骨髓前体和巨噬
细胞/单核细胞。另外，PPARγ在动脉粥样硬化斑块的巨噬泡沫细胞中也有
显现。

噻唑烷二酮最初研发用于治疗II型糖尿病，其作为PPARγ配体通常显
示出高亲和力。噻唑烷二酮可以通过直接与PPARγ相互作用来调解它们的
治疗效果，这个发现有助于建立PPARγ是葡萄糖和脂稳态的关键调节剂的
概念。然而，与PPARγ的激活有关的化合物也引发钠的再吸收及其它不愉
快的副作用。

意料不到的是，也注意到，PPARγ节制性噻唑烷二酮还呈现出有益的
神经性质，例如减少或减缓神经元(例如脑组织)上的斑块累积。

发明内容

本发明涉及具有对核转录因子PPAR γ的结合和/或激活降低的特性的
化合物。不同于文献的教导，本发明的PPARγ节制性(sparing)化合物显示出
有益的神经性质。

本发明化合物的盐具有对核转录因子PPAR γ的结合和/或激活降低的
特性，不增加钠的再吸收，并且可有效用于治疗或预防数种神经变性障碍。
有利的是，与具有更高水平的PPARγ活性的化合物相比，具有更低PPARγ
活性的化合物显示出更小的副作用。

在一方面，本发明提供用于治疗和/或预防神经变性疾病(例如阿尔茨海
默氏病，帕金森病，肌萎缩侧索硬化(ALS)，肌硬化(MS)或轻度认知缺损(MCI))
的方法，所述方法包括对患者给药式I化合物：

或其可药用盐，其中R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧
基，其中所述脂族基或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H;以及R2为H，
卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-杂芳酰基，
-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-O-P(O)(ORn)2
或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为
C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成
氧代;R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-
基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意化学上可行的位置上被R1基团和R4
基团取代。

在一些方法中，所述神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，
ALS，MS，MCI，或它们的任何组合。

在一些实施方案中，R3为H。

在一些实施方案中，R3为CH3。

在一些实施方案中，R4为H，甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，异丙氧
基，-CF3，-OCHF2或-OCF3。例如，R4为H。

在一些实施方案中，R1为H，烷基，卤素或烷氧基。例如，R1为H。
在其它实例中，R1为卤素。在一些实例中，R1为C1-3烷基。

在一些实施方案中，环A为苯基，其在环A的任意化学上可行的位置
上被R1和R4基团取代。在一些实例中，环A为苯基，以及R1或R4中的一
个与环A的对位或间位连接。在其它实例中，环A为苯基，R1或R4中的一
个与环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。此外，
在一些实例中，R1为F或Cl，其中任一个与环A的对位或间位连接。在其
它实例中，R1为烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基
或叔丁氧基)，其与环A的对位或间位连接。在其它实例中，环A为苯基，
以及R1与所述苯环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基，以及R1与所述
苯环的邻位连接。在一些情况中，环A为苯基，以及R1为甲氧基，乙氧基
或异丙氧基，其中任一个与环A的邻位连接。在其它情况中，R1为-CF3，
-OCHF2或-OCF3。

在一些实施方案中，环A为任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-
基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。在
一些实例中，环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在
其它实例中，环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在
一些实例中，环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。例如，环A
为吡啶-2-基，以及R1为烷基或烷氧基，其中任一个与环A的5位连接。在
其它情况中，环A为吡啶-2-基，以及R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁
基或叔丁基，其中任一个与环A的5位连接。

在一些实施方案中，R'2为H。

在一些实施方案中，R2为羟基。

在一些实施方案中，R2为-O-酰基，-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。

在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

一些实施方案还包括给药对患者给药磷酸二酯酶抑制剂。

一些实施方案还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药
剂。

在一些实施方案中，第二药剂还包括β-肾上腺素能激动剂。例如，β-
肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂，β-2-肾上腺素能激动剂，β-3-
肾上腺素能激动剂或其任何组合。在其它情况下，β-肾上腺素能激动剂包括
去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇
(levosalbutamol)，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，
非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，
茚达特罗(indacaterol)，L-796568，amibegron，索拉贝隆(solabegron)，异丙
基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰
阿普洛尔薄荷烷(bromoacetylalprenololmenthane)，溴沙特罗，西马特罗，西
拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲
乌药碱，异丙乙基去甲肾上腺素(isoetharine)，异克舒令，马布特罗
(mabuterol)，甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗(prenalterol)，雷托
帕明(ractopamine)，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗
(tulobuterol)，扎莫特罗(xamoterol)，齐帕特罗(zilpaterol)，净特罗(zinterol)，
或其任何组合。

本发明另一方面提供治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对
患者给药包含上述式I化合物和磷酸二酯酶抑制剂的药物组合物。

在一些实施方案中，所述磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。例如，
磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3,7-二甲基
-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，
IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。

在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。例如，选择
性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，
西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西
洛司特(Cilomilast)(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，
咯利普兰(rolipram)(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特
(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任
何组合。

本发明另一方面提供治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对
患者给药药物组合物，所述药物组合物包含磷酸二酯酶抑制剂和选自下述的
化合物：

在一些实施方案中，所述磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。例如，
磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3,7-二甲基
-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，
IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，或其任何组合。

在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。例如，选择
性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，
西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西
洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰
(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧
基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。

本发明另一方面提供治疗和/或预防神经变性障碍的方法，所述方法包
括对患者给药药物组合物，其包括共晶(co-crystal)，所述共晶包含上述式I
化合物和磷酸二酯酶抑制剂。

在一些实施方案中，所述磷酸二酯酶抑制剂包括非选择性抑制剂。例如，
非选择性的磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3,7-
二甲基-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，
3-异丁基-1-甲基黄嘌呤，或其任何组合。

在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂包括选择性抑制剂。例如，选择
性磷酸二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，
西洛他唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西
洛司特(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰
(4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧
基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，或其任何组合。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包括具有增加患者cAMP的活
性的药剂。例如，所述药剂包括β-肾上腺素能激动剂。在一些实例中，β-
肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂，β-2-肾上腺素能激动剂，β-3-
肾上腺素能激动剂，或其任何组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动剂包
括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，叔
丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸比
托特罗，沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，
amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，
阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉
唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌
药碱，异丙乙基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，
奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，
妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。

本发明另一方面提供治疗患者神经变性障碍的方法，所述方法包括给药
下述药物组合物，所述药物组合物包含共晶、提高患者cAMP活性的第二药
剂以及可药用载体，所述共晶包括化合物或其可
药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。

本发明另一方面提供治疗患者神经变性障碍的方法，所述方法包括给药
下述药物组合物，所述药物组合物包含共晶、提高患者cAMP活性的第二药
剂以及可药用载体，所述共晶包括化合物或其可
药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。

本发明另一方面提供治疗或预防神经变性障碍的方法，所述方法包括对
患者给药式I化合物的碱土金属盐:

其中R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂
族基或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H;R2为H，卤素，羟基或任选
取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-杂芳酰基，-O(SO2)NH2，
-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-O-P(O)(ORn)2或
其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环
烷基或苯基，每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成氧代;R3为H或任
选取代的C1-3烷基；以及环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，
各基团在环A的任意化学上可行的位置上被R1基团和R4基团取代。

在一些实施方案中，神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病，帕金森病，
ALS，MS，MCI，或它们的任何组合。

在一些实施方案中，碱土金属为钠或钾。

在一些实施方案中，R3为H。

在一些实施方案中，R3为CH3。

在一些实施方案中，R4为H，甲基，甲氧基，乙基，乙氧基，异丙氧
基，-CF3，-OCHF2或-OCF3。例如，R4为H。

在一些实施方案中，R1为H，烷基，卤素或烷氧基。例如，R1为H。
在其它实例中，R1为卤素。在一些实例中，R1为C1-3烷基。

在一些实施方案中，环A为苯基，其在环A的任意化学上可行的位置
上被R1和R4基团取代。在一些实例中，环A为苯基，R1或R4中的一个与
环A的对位或间位连接。在其它实例中，环A为苯基，R1或R4中的一个与
环A的间位连接。在一些实例中，R1与环A的对位或间位连接。此外，在
一些实例中，R1为F或Cl，其中任一个与环A的对位或间位连接。在其它
实例中，R1为烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基或
叔丁氧基)，其与环A的对位或间位连接。在其它实例中，环A为苯基，以
及R1与所述苯环的间位或邻位连接。例如，环A为苯基，以及R1与所述苯
环的邻位连接。在一些情况中，环A为苯基，以及R1为甲氧基，乙氧基或
异丙氧基，其中任一个与环A的邻位连接。在其它情况中，R1为-CF3，-OCHF2
或-OCF3。

在一些实施方案中，环A为任选取代的吡啶-2-基或任选取代的吡啶-3-
基，其中任一个在环A的任意化学上可行的位置上被R1和R4基团取代。在
一些实例中，环A为吡啶-2-基，R1或R4中的一个与所述环的5位连接。在
其它实例中，环A为吡啶-3-基，R1或R4中的一个与所述环的6位连接。在
一些实例中，环A为吡啶-2-基，以及R1与所述环的5位连接。例如，环A
为吡啶-2-基，以及R1为烷基或烷氧基，其中任一个与环A的5位连接。在
其它情况中，环A为吡啶-2-基，以及R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁
基或叔丁基，其中任一个与环A的5位连接。

在一些实施方案中，R'2为H。

在一些实施方案中，R2为羟基。

在一些实施方案中，R2为-O-酰基，-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。

在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，其中式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

在一些实施方案中，式I化合物是选自下述中的之一：

一些实施方案还包括给药磷酸二酯酶抑制剂。

一些实施方案还包括对患者给药具有增加患者cAMP的活性的其它药
剂。

在一些实施方案中，其中第二药剂还包括β-肾上腺素能激动剂。例如，
β-肾上腺素能激动剂包括β-1-肾上腺素能激动剂，β-2-肾上腺素能激动剂，
β-3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合。在其它实例中，β-肾上腺素能激动
剂包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳丁氨醇，左沙丁胺醇，
叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺素，非诺特罗，甲磺酸
比托特罗，沙美特罗，福莫特罗，班布特罗，克仑特罗，茚达特罗，L-796568，
amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺醇，间羟异丙肾上腺素，
阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴沙特罗，西马特罗，西拉
唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，己双肾上腺素，去甲乌
药碱，异丙乙基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，甲氧那明，苄丙酚胺，
奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特罗，利托君，曲托喹酚，
妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任何组合。

本发明另一方面提供治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式
I化合物：

或其可药用盐，其中R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧
基，其中所述脂族基或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H;R2为H，卤
素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-杂芳酰基，
-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-O-P(O)(ORn)2
或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为
C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成
氧代;R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-
基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意化学上可行的位置上被R1基团和R4
基团取代。

在一些实施方案中，式I化合物选自：

一些实施方案还包括对患者给药LDOPA(左旋多巴)。

本发明另一方面提供治疗帕金森病的方法，所述方法包括对患者给药式
I化合物的碱土金属盐:

或其可药用盐，其中R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧
基，其中所述脂族基或烷氧基任选被1-3个卤素取代；R'2为H;R2为H，卤
素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，-O-杂芳酰基，
-O(SO2)NH2，-O-CH(Rm)OC(O)Rn，-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-O-P(O)(ORn)2
或其中各Rm独立地为任选取代的C1-6烷基，各Rn独立地为
C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取代，或R2和R'2一起形成
氧代;R3为H或任选取代的C1-3烷基；以及环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-
基或吡啶-4-基，各基团在环A的任意化学上可行的位置上被R1基团和R4
基团取代。

在一些实施方案中，碱土金属为钾或钠。

在其它实施方案中，式I化合物选自：

一些实施方案还包括对患者给药LDOPA。

附图说明

现在参考附图(仅仅举例说明)来描述本公开，其中:

图1是在用示例性的式I化合物处理的褐色脂肪组织前体细胞中检验
UCP1蛋白的Western印迹的图片；

图2是在用0至10μM浓度的示例性的式I化合物处理的褐色脂肪组织
前体中的UCP1蛋白的图示(用Western印迹检验，一式三份)；

图3是在用3μM式I化合物处理两天，而后用1μM去甲肾上腺素处理
2小时后的褐色脂肪组织前体细胞中倍数诱导的PGC-1α的图示；

图4是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的1H NMR谱；

图5是咖啡因的1H NMR谱；

图6是5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮和咖啡因的示例性共晶的1H NMR谱；

图7提供小鼠模型中斑块大小和数目的图示，所述小鼠已被给药本发明
的示例性化合物；以及

图8提供小鼠模型中GFAP星形胶质细胞标记物试验结果的图示，所述
小鼠已被给药本发明的示例性化合物。

具体实施方式

本发明提供治疗和/或预防患者中神经变性障碍的方法和用于治疗和/或
预防患者中神经变性障碍的药物组合物。

I.定义

应用本申请使用的下列定义，除非另有说明。

对本发明来说，按照元素周期表(CAS version,Handbook of Chemistry 
and Physics,75th Ed.)来鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在下
列中："Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:
1999,以及"March's Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.
and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001，在此将上述内容引入本
申请作为参考。

正如本申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代
基取代，所述取代基例如上述广泛示例说明的那些取代基，或通过本发明的
具体类别，子类和种类所示例说明的那些取代基。

本申请使用的术语“脂族基”包括术语烷基，烯基，炔基，每个按照下
述所列出任选被取代。

本申请使用的“烷基”是指含有1-12个(例如1-8个，1-6个或1-4个)
碳原子的饱和脂肪烃基团.烷基可以是直链或支链烷基。烷基的实例包括但
不限于：甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正
戊基，正庚基或2-乙基己基。烷基可以被一个或多个取代基取代(即任选被
取代)，所述取代基例如卤素，磷酸基，环脂族基[例如环烷基或环烯基]，杂
环脂族基[例如杂环烷基或杂环烯基]，芳基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂
芳酰基，酰基[例如(脂族基)羰基，(环脂族基)羰基，或(杂环脂族基)羰基]，
硝基，氰基，酰胺基[例如(环烷基烷基)羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰
基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，
杂芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，
芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，氨基[例如脂族基氨基，环脂族基氨基，
或杂环脂族基氨基]，磺酰基[例如脂族基-SO2-]，亚硫酰基，硫基，亚硫酰
氧基(sulfoxy)，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代，羧基，氨基甲
酰基，环脂族基氧基，杂环脂族基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂
芳烷氧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烷基的一些实例包括(但
不限于)：羧基烷基(例如HOOC-烷基，烷氧羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)，
氰基烷基，羟烷基，烷氧基烷基，酰基烷基，芳烷基，(烷氧基芳基)烷基，(磺
酰氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)，氨基烷基，酰胺基烷基，(环脂族
基)烷基或卤代烷基。

本申请使用的“烯基”是指含有2-8个(例如2-12个，2-6个或2-4个)
碳原子和至少一个双键的脂肪烃基团。如烷基一样，烯基可以是直链或支链
基团。烯基的实例包括但不限于烯丙基，异戊二烯基，2-丁烯基和2-己烯基。
烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素，磷酸基，环
脂族基[例如环烷基或环烯基]，杂环脂族基[例如杂环烷基或杂环烯基]，芳
基，杂芳基，烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，酰基[例如(脂族基)羰基，(环脂
族基)羰基，或(杂环脂族基)羰基]，硝基，氰基，酰胺基[例如(环烷基烷基)
羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷
基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，烷基氨基羰基，
环烷基氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]，
氨基[例如脂族基氨基，环脂族基氨基，杂环脂族基氨基，或脂族基磺酰基
氨基]，磺酰基[例如烷基-SO2-，环脂族基-SO2-，或芳基-SO2-]，亚硫酰基，
硫基，亚硫酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代，羧基，氨
基甲酰基，环脂族基氧基，杂环脂族基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，
杂芳烷氧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基或羟基。取代的烯基的一些实例包括
但不限于：氰基烯基，烷氧基烯基，酰基烯基，羟基烯基，芳烯基，(烷氧
基芳基)烯基，(磺酰氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)，氨基烯基，酰胺
基烯基，(环脂族基)烯基或卤代烯基。

本申请使用的“炔基”是指含2-8个(例如2-12个，2-6个或2-4个)碳
原子和至少一个三键的脂肪烃基团。炔基可以是直链或支链基团。炔基的实
例包括但不限于：炔丙基和丁炔基。炔基可以任选被一个或多个取代基取代，
所述取代基例如芳酰基，杂芳酰基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，
芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，硝基，羧基，氰基，卤素，羟基，磺基，巯
基，硫基[例如脂族基硫基或环脂族基硫基]，亚硫酰基[例如脂族基亚硫酰基
或环脂族基亚硫酰基]，磺酰基[例如脂族基-SO2-，脂族基氨基-SO2-，或环脂
族基-SO2-]，酰胺基[例如氨基羰基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基
氨基羰基，杂环烷基氨基羰基，环烷基羰基氨基，芳基氨基羰基，芳基羰基
氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，杂
芳烷基羰基氨基，杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]，脲基，硫脲基，氨
磺酰基，磺酰胺基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，环脂族基，杂环脂族基，芳
基，杂芳基，酰基[例如(环脂族基)羰基或(杂环脂族基)羰基]，氨基[例如脂
族基氨基]，亚硫酰氧基，氧代，羧基，氨基甲酰基，(环脂族基)氧基，(杂
环脂族基)氧基或(杂芳基)烷氧基。

本申请使用的“酰胺基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当这些术
语单独使用或与另一个基团结合使用时，它们指的是酰胺基，例如当在末端
使用时，指的是-N(RX)-C(O)-RY或-C(O)-N(RX)2，当在中间使用时，指的是
-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY可以是脂族基，环脂族基，芳基，
芳基脂族基，杂环脂族基，杂芳基或杂芳基脂族基。酰胺基的实例包括烷基
酰胺基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)，(杂环脂族基)酰胺基，(杂芳烷
基)酰胺基，(杂芳基)酰胺基，(杂环烷基)烷基酰胺基，芳基酰胺基，芳烷基
酰胺基，(环烷基)烷基酰胺基，或环烷基酰胺基。

本申请使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY中的每一个独立地
为氢，脂族基，环脂族基，(环脂族基)脂族基，芳基，芳基脂族基，杂环脂
族基，(杂环脂族基)脂族基，杂芳基，羧基，硫基，亚硫酰基，磺酰基，(脂
族基)羰基，(环脂族基)羰基，((环脂族基)脂族基)羰基，芳基羰基，(芳基脂
族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基，(杂芳基)羰基，
或(杂芳基脂族基)羰基，每个如本申请所定义，并且任选被取代。氨基的实
例包括烷基氨基，二烷基氨基或芳氨基。当术语“氨基”不是端基(例如烷
基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX具有与上述相同的含义。

本申请使用的“芳基”(单独使用或作为较大部分的一部分使用，例如
在“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧烷基”中使用)是指单环(例如苯基)；二
环(例如茚基，萘基，四氢萘基，四氢茚基)；和三环(例如芴基，四氢芴基，
或四氢蒽基，蒽基)系统，其中单环系统是芳香环，或二环或三环系统中的
至少一个环芳香环。二环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如苯并
稠合的基团包括与两个或多个C4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或
多个取代基取代，包括脂族基[例如烷基，烯基或炔基]；环脂族基；(环脂族
基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族基)脂族基；芳基；杂芳基；烷氧基；(环
脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂族基)氧基；(杂
芳基脂族基)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代(在苯并稠合的二环或三
环芳基的非芳香碳环上)；硝基；羧基；酰胺基；酰基[例如(脂族基)羰基；(环
脂族基)羰基；((环脂族基)脂族基)羰基；(芳基脂族基)羰基；(杂环脂族基)
羰基；((杂环脂族基)脂族基)羰基；或(杂芳基脂族基)羰基]；磺酰基[例如脂
族基-SO2-或氨基-SO2-]；亚硫酰基[例如脂族基-S(O)-或环脂族基-S(O)-]；硫
基[例如脂族基-S-]；氰基；卤素；羟基；巯基；亚硫酰氧基；脲；硫脲；氨
磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，芳基可以是未取代的。

取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基[例如单，二(例如p,m-二卤代
芳基)和(三卤代)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧羰基)芳基，((芳烷基)羰基氧基)
芳基和(烷氧羰基)芳基]；(酰胺基)芳基[例如(氨基羰基)芳基，(((烷基氨基)
烷基)氨基羰基)芳基，(烷基羰基)氨基芳基，(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)
氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)
芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)
芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；
(羟基)芳基，((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；
(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂环脂族基)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷
基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三
卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤素-
间氨基芳基；或(间(杂环脂族基)-邻(烷基))芳基。

本申请使用的“芳基脂族基”，例如“芳烷基”，是指被芳基取代的脂族
基(例如C1-4烷基)。本申请定义了“脂族基”，“烷基”和“芳基”。芳基脂族
基(例如芳烷基)的实例是苄基。

本申请使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。上面
定义了“烷基”和“芳基”。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多
个取代基取代，所述取代基例如脂族基[例如烷基，烯基，或炔基，包括羧
基烷基，羟烷基，或卤代烷基，例如三氟甲基]，环脂族基[例如环烷基或环
烯基]，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，
环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，
芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基氧基，酰胺基[例如
氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，芳基
羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰基氨
基，杂芳基羰基氨基，或杂芳烷基羰基氨基]，氰基，卤素，羟基，酰基，
巯基，烷基硫基，亚硫酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代
或氨基甲酰基。

本申请使用的“二环系统”包括形成两个环的8-12(例如9，10或11)
元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。二环系统
包括二环脂族基(例如二环烷基或二环烯基)，杂脂肪族二环基团，二环芳基
和二环杂芳基。

本申请使用的“环脂族基”包括“环烷基”和“环烯基”，每个如下述
所列任选被取代。

本申请使用的“环烷基”是指3-10个(例如5-10个)碳原子的饱和碳单
环或二环(稠合或桥接)。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己
基，环庚基，金刚烷基，降冰片基，立方烷基(cubyl)，八氢-茚基，十氢-萘
基，二环[3.2.1]辛基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.3.2]癸基，
二环[2.2.2]辛基，金刚烷基，或((氨基羰基)环烷基)环烷基。

本申请使用的“环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10个(例如4-8
个)碳原子的非芳香碳环。环烯基的实例包括环戊烯基，1,4-环己-二-烯基，
环庚烯基，环辛烯基，六氢-茚基，八氢-萘基，环己烯基，环戊烯基，二环
[2.2.2]辛烯基或二环[3.3.1]壬烯基。

环烷基或环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如磷
酸基，脂族基[例如烷基，烯基或炔基]，环脂族基，(环脂族基)脂族基，杂
环脂族基，(杂环脂族基)脂族基，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基)氧基，
(杂环脂族基)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳基脂族基)氧基，(杂芳基脂族基)
氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如(脂族基)羰基氨基，(环脂族
基)羰基氨基，((环脂族基)脂族基)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳基脂族基)
羰基氨基，(杂环脂族基)羰基氨基，((杂环脂族基)脂族基)羰基氨基，(杂芳
基)羰基氨基，或(杂芳基脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷氧
羰基，或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂族基)羰基，((环脂族基)脂族基)羰
基，(芳基脂族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基，或(杂
芳基脂族基)羰基]，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如烷基-SO2-和芳
基-SO2-]，亚硫酰基[例如烷基-S(O)-]，硫基[例如烷基-S-]，亚硫酰氧基，脲
基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代，或氨基甲酰基。

本申请使用的术语“杂环脂族基”包括杂环烷基和杂环烯基，每个如下
述所列任选被取代。

本申请使用的“杂环烷基”是指3-10元单或二环(稠合或桥接)(例如5
至10元单或二环)的饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N，
O，S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基，哌嗪基(piperazyl)，四氢吡
喃基，四氢呋喃基，1,4-二氧戊环基，1,4-二硫杂环己烷基，1,3-二氧戊环基，
噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，硫吗啉基(thiomorpholyl)，八氢苯并呋喃
基，八氢色烯基，八氢硫基色烯基，八氢吲哚基，八氢吡啶基，十氢喹啉基，
八氢苯并[b]噻吩基(thiopheneyl)，2-氧杂-二环[2.2.2]辛基，1-氮杂-二环[2.2.2]
辛基，3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。单环杂环
烷基可以与苯基部分稠合，形成例如四氢异喹啉的结构，可以将其归类为杂
芳基。

本申请使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单或二环(例如
5至10元单或二环)非芳香环结构，并且其中一个或多个环原子是杂原子(例
如N，O或S)。单环和二环杂环脂族基按照标准化学命名法来命名。

杂环烷基或杂环烯基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例
如磷酸基，脂族基[例如烷基，烯基，或炔基]，环脂族基，(环脂族基)脂族
基，杂环脂族基，(杂环脂族基)脂族基，芳基，杂芳基，烷氧基，(环脂族基)
氧基，(杂环脂族基)氧基，芳氧基，杂芳氧基，(芳基脂族基)氧基，(杂芳基
脂族基)氧基，芳酰基，杂芳酰基，氨基，酰胺基[例如(脂族基)羰基氨基，(环
脂族基)羰基氨基，((环脂族基)脂族基)羰基氨基，(芳基)羰基氨基，(芳基脂
族基)羰基氨基，(杂环脂族基)羰基氨基，((杂环脂族基)脂族基)羰基氨基，(杂
芳基)羰基氨基，或(杂芳基脂族基)羰基氨基]，硝基，羧基[例如HOOC-，烷
氧羰基或烷基羰基氧基]，酰基[例如(环脂族基)羰基，((环脂族基)脂族基)羰
基，(芳基脂族基)羰基，(杂环脂族基)羰基，((杂环脂族基)脂族基)羰基，或(杂
芳基脂族基)羰基]，硝基，氰基，卤素，羟基，巯基，磺酰基[例如烷基磺酰
基或芳基磺酰基]，亚硫酰基[例如烷基亚磺酰基]，硫基[例如烷基硫基]，亚
硫酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代或氨基甲酰基。

本申请使用的“杂芳基”是指具有4至15个环原子的单环，二环或三
环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N，O，S或其组合)，并且其
中单环系统是芳香环，或二环或三环系统中的至少一个环是芳香环。杂芳基
包括具有2至3个环的苯并稠合的环系统。例如苯并稠合的基团包括与一或
两个4至8元杂环脂族部分稠合的苯并基团(例如吲嗪基(indolizyl)，吲哚基，
异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉
基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基，吡啶基，1H-吲唑基，
呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，
异喹啉基，苯并噻唑基，呫吨基，噻吨基，吩噻嗪基，二氢吲哚，苯并[1，3]
二氧杂环戊烯基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，
苯并噻唑基，嘌呤基(puryl)，噌啉基，喹啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，
喹唑啉基，喹喔啉基，异喹啉基，4H-喹嗪基，苯并-1,2,5-噻二唑基或1,8-
二氮杂萘基。

单环杂芳基包括但不限于：呋喃基，噻吩基，2H-吡咯基，吡咯基，噁
唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异噁唑基，异噻唑基，1,3,4-噻二唑基，
2H-吡喃基，4-H-吡喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡唑基，吡唑基，或
1,3,5-三唑基(triazyl)。单环杂芳基按照标准化学命名法来命名。

二环杂芳基包括但不限于：吲嗪基(indolizyl)，吲哚基，异吲哚基，3H-
吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，喹啉基，异喹啉基，
吲嗪基(indolizyl)，异吲哚基，吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，吲
唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，异喹啉基，
噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基或蝶啶基。二环杂
芳基按照标准化学命名法来命名。

杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族基[例如烷
基，烯基或炔基]；环脂族基；(环脂族基)脂族基；杂环脂族基；(杂环脂族
基)脂族基；芳基；杂芳基；烷氧基；(环脂族基)氧基；(杂环脂族基)氧基；
芳氧基；杂芳氧基；(芳基脂族基)氧基；(杂芳基脂族基)氧基；芳酰基；杂
芳酰基；氨基；氧代(在二环或三环杂芳基的非芳香碳环或杂环上)；羧基；
酰胺基；酰基[例如脂肪族羰基；(环脂族基)羰基；((环脂族基)脂族基)羰基；
(芳基脂族基)羰基；(杂环脂族基)羰基；((杂环脂族基)脂族基)羰基；或(杂芳
基脂族基)羰基]；磺酰基[例如脂族基磺酰基或氨基磺酰基]；亚硫酰基[例如
脂族基亚硫酰基]；硫基[例如脂族基硫基]；硝基；氰基；卤素；羟基；巯基；
亚硫酰氧基；脲；硫脲；氨磺酰基；磺酰胺；或氨基甲酰基。或者，杂芳基
可以是未取代的。

取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基[例如单和二(卤代)杂
芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例
如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰胺基)杂芳基[例如
氨基羰基杂芳基，((烷基羰基)氨基)杂芳基，((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)
杂芳基，(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基，((杂环脂族基)羰基)杂芳基和((烷基羰
基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例
如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟烷
基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二
烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂环脂族基)杂芳基；(环脂族基)杂芳基；(硝基烷
基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰
基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤
代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。

本申请使用的“杂芳基脂族基(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族
基(例如C1-4烷基)。上面定义了“脂族基”，“烷基”和“杂芳基”。

本申请使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。
上面定义了“烷基”和“杂芳基”。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，
所述取代基例如烷基(包括羧基烷基，羟烷基和卤代烷基，例如三氟甲基)，
烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)烷基，芳基，
杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳烷氧
基，杂芳烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，烷基羰基氧
基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)羰基氨基，
芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷基烷基)羰
基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟基，酰基，
巯基，烷基硫基，亚硫酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰胺基，氧代
或氨基甲酰基。

本申请使用的“环部分”和“环基团”指的是单，双和三环系统，包括
环脂族基，杂环脂族基，芳基或杂芳基，每个如先前所定义。

本申请使用的“桥接二环系统”是指二环杂环脂族环状系统或二环环脂
族环状系统，其中环是桥接环。桥接二环系统的实例包括但不限于：金刚烷
基，降冰片基，二环[3.2.1]辛基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.3.1]壬基，二环[3.3.2]
癸基，2-氧杂二环[2.2.2]辛基，1-氮杂二环[2.2.2]辛基，3-氮杂二环[3.2.1]辛
基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。桥接二环系统可以任选被一个或多个
取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基，羟烷基和卤代烷基，例
如三氟甲基)，烯基，炔基，环烷基，(环烷基)烷基，杂环烷基，(杂环烷基)
烷基，芳基，杂芳基，烷氧基，环烷基氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳
氧基，芳烷氧基，杂芳烷氧基，芳酰基，杂芳酰基，硝基，羧基，烷氧羰基，
烷基羰基氧基，氨基羰基，烷基羰基氨基，环烷基羰基氨基，(环烷基烷基)
羰基氨基，芳基羰基氨基，芳烷基羰基氨基，(杂环烷基)羰基氨基，(杂环烷
基烷基)羰基氨基，杂芳基羰基氨基，杂芳烷基羰基氨基，氰基，卤素，羟
基，酰基，巯基，烷基硫基，亚硫酰氧基，脲基，硫脲基，氨磺酰基，磺酰
胺基，氧代或氨基甲酰基。

本申请使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，还称
为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”如先前所定义。乙酰基和特戊酰是酰
基的实例。

本申请使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”分别是指芳基-C(O)-或杂芳基
-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选按照先前所定义的方式
被取代。

本申请使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中“烷基”如先前所定
义。

本申请使用的“氨基甲酰基”是指具有结构-O-CO-NRXRY或
-NRX-CO-O-RZ的基团，其中RX和RY如上面所定义，RZ可以是脂族基，芳
基，芳基脂族基，杂环脂族基，杂芳基或杂芳基脂族基。

当用作端基时，本申请使用的“羧基”是指-COOH，-COORX，-OC(O)H，
-OC(O)RX；或用作中间基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。

本申请使用的“卤代脂族基”是指被1-3个卤素取代的脂族基。例如术
语卤代烷基包括基团-CF3。

本申请使用的“巯基”是指-SH。

当在末端使用时，本申请使用的“磺基”是指-SO3H或-SO3RX，或当在
中间使用时，是指-S(O)3-。

当在末端使用时，本申请使用的“硫酰胺”基团是指结构
-NRX-S(O)2-NRYRZ，当在中间使用时，是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX，RY
和RZ如上面所定义。

本申请使用的“氨磺酰氧基”是指结构-O-S(O)2-NRYRZ，其中上面定义
了RY和RZ。

当在末端使用时，本申请使用的“磺酰胺”基团是指结构-S(O)2-NRXRY
或-NRX-S(O)2-RZ；当在中间使用时，是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中
RX，RY和RZ如上面所定义。

当在末端使用时，本申请使用的“硫基”是指-S-RX，当在中间使用时，
是指-S-，其中上面定义了RX。硫基的实例包括脂族基-S-，环脂族基-S-，芳
基-S-，等等。

当在末端使用时，本申请使用的“亚硫酰基”基团是指结构-S(O)-RX，
当在中间使用时，是指-S(O)-，其中RX如上面所定义。示例性的亚硫酰基包
括脂族基-S(O)-，芳基-S(O)-，(环脂族基(脂族基))-S(O)-，环烷基-S(O)-，杂
环脂族基-S(O)-，杂芳基-S(O)-，等等。

当在末端使用时，本申请使用的“磺酰基”基团是指-S(O)2-RX，当在中
间使用时，是指-S(O)2-，其中RX如上面所定义。示例性的磺酰基包括脂族
基-S(O)2-，芳基-S(O)2-，(环脂族基(脂族基))-S(O)2-，环脂族基-S(O)2-，杂环
脂族基-S(O)2-，杂芳基-S(O)2-，(环脂族基(酰胺基(脂族基)))-S(O)2-等等。

当在末端使用时，本申请使用的“亚硫酰氧基”是指-O-SO-RX或
-SO-O-RX，当在中间使用时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX如上面所定
义。

本申请使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟，氯，溴或碘。

本申请单独或与另一个基团结合使用的“烷氧羰基”(由术语羧基所涵
盖)是指基团例如烷基-O-C(O)-。

本申请使用的“烷氧基烷基”是指烷基，例如烷基-O-烷基-，其中烷基
如上面所定义。

本申请使用的“羰基”指的是-C(O)-。

本申请使用的“氧代”是指=O。

本申请使用的术语“磷酸酯基(phospho)”是指次膦酸酯(基)和膦酸酯
(基)。次膦酸酯(基)和膦酸酯(基)的实例包括-P(O)(RP)2，其中RP是脂族基，
烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，(环脂族基)氧基，(杂环脂族基)氧基芳基，杂
芳基，环脂族基或氨基。

本申请使用的“氨基烷基”是指结构(RX)2N-烷基-。

本申请使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。

当在末端使用时，本申请使用的“脲”基团是指结构-NRX-CO-NRYRZ，
“硫脲”基团是指结构-NRX-CS-NRYRZ，当在中间使用时，是指
-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX，RY和RZ如上面所定义。

本申请使用的“胍”基团是指结构-N=C(N(RXRY))N(RXRY)或
-NRX-C(=NRX)NRXRY，其中Rx和RY如上面所定义。

本申请使用的术语“脒基”是指结构-C=(NRX)N(RXRY)，其中RX和RY
如上面所定义。

通常，术语“邻位”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基的位
置，其中取代基与相邻碳原子连接。

通常，术语“偕”是指包括两个或多个碳原子的基团上的取代基的位置，
其中取代基与相同碳原子连接。

术语“末端”和“中间”指的是基团在取代基内的位置。当基团存在于
取代基的末端并且不与化学结构的其余部分键合时，基团是末端基团。羧基
烷基，即RXO(O)C-烷基，是末端使用的羧基的实例。当基团存在于化学结
构的取代基的中间时，基团是中间基团。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基
-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在
中间使用的羧基的实例。

本申请使用的“脂肪链”是指支链或直链脂族基(例如烷基，烯基或炔
基)。直链脂肪链具有结构-[CH2]v-，其中v是1-12。支链脂肪链是被一个或
多个脂族基取代的直链脂肪链。支链脂肪链具有结构-[CQQ]v-，其中Q独立
地为氢或脂族基；然而，Q在至少一种情况下应该是脂族基。术语脂肪链包
括烷基链，烯基链和炔基链，其中烷基，烯基和炔基如上面所定义。

短语“任选取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。正如本
申请所描述的那样，本发明的化合物可以任选被一个或多个取代基取代，所
述取代基例如上述广泛示例说明的取代基，或通过本发明的具体类别，子类
和种类所示例说明的取代基。正如本申请所描述的那样，本申请所描述的变
量R1，R2，R'2，R3和R4及包含在式I中的其它变量包括具体基团，例如烷
基和芳基。除非另作说明，否则，变量R1，R2，R'2，R3和R4及包含在其中
的其它变量的每个具体基团可以任选被一个或多个本申请所描述的取代基
取代。具体基团的每个取代基进一步任选被一至三个下列基团取代：卤素，
氰基，氧代，烷氧基，羟基，氨基，硝基，芳基，环脂族基，杂环脂族基，
杂芳基，卤代烷基和烷基。例如烷基可以被烷基硫基取代，烷基硫基可以任
选被一至三个下列基团取代：卤素，氰基，氧代，烷氧基，羟基，氨基，硝
基，芳基，卤代烷基和烷基。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基
部分可以任选被一至三个下列基团取代：卤素，氰基，烷氧基，羟基，硝基，
卤代烷基和烷基。当两个烷氧基与相同原子或相邻原子键合时，两个烷氧基
可以与它们键合的原子一起形成环。

通常，术语“取代的”(无论在该术语之前是否有“任选”)是指用具体
取代基的原子团来取代所给出结构中的氢原子团。在上面的定义和下述的化
合物的说明书和其实施例中描述了具体取代基。除非另有说明，否则，任选
取代的基团可以在基团的每个可取代的位置具有取代基，并且当在任何给出
结构中的一个以上的位置可以被一个以上的取代基(选自具体基团)取代时，
每个位置的取代基可以相同或不同。环取代基，例如杂环烷基，可以与另一
个环(例如环烷基)键合，形成螺-二环系统，例如两个环享有一个共用原子。
本领域普通技术人员能够认识到，本发明所设想的取代基的组合是能够形成
稳定化合物或化学上可行的化合物的那些组合。

本申请使用的短语“稳定或化学上可行的”是指当对化合物进行制备，
检测和(优选)回收，纯化和用于一个或多个本申请所公开目的时没有发生显
著改变的化合物。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物是
在40℃或更低的温度下，在不存在水分或其它化学反应条件下能够保持至
少一周而没有发生显著改变的化合物。

本申请使用的“有效量”定义为：对所治疗的患者产生治疗效果所需要
的量，并且典型地基于患者的年龄，体表面积，体重和病症来确定。Freireich
等人(Cancer Chemother.Rep.，50:219(1966))描述了动物和人所用剂量的内在
联系(基于每平方米身体表面的毫克数)。体表面积可以根据患者的身高和体
重来近似确定。参见，例如Scientific Tables,Geigy PhaRmaceuticals,Ardsley,
New York,537(1970)。本申请使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。

除非另作说明，否则，本申请所描述的结构还包括结构的所有异构形式
(例如对映异构体，非对映异构体和几何(或构像)异构)；例如每个不对称中
心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构像异构体。因此，本发
明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体，非对映异构体和几何(或
构像)混合物在本发明范围之内。除非另作说明，否则，本发明化合物的所
有互变异构形式在本发明范围之内。另外，除非另作说明，否则，本申请所
描述的结构还包括不同之处仅在于一个或多个同位素富集的原子不同的化
合物。例如具有本发明结构的化合物，只不过用氘或氚替代氢或用13C-或
14C-富集的碳替代碳，这种化合物在本发明范围之内。例如这种化合物在生
物试验中用作分析工具或探针，或用作治疗剂。

本申请使用的“肾上腺素能激动剂”是指对于任何肾上腺素能受体(例
如β1，β2，β3)具有激动活性的任何化合物。注意：术语“beta-肾上腺素能”
和“β-肾上腺素能”可互换使用。这种用法还适用于beta激动剂的亚型(例
如'beta-1-肾上腺素能激动剂'可与'β1-肾上腺素能激动剂'和/或'β1-肾上腺素能
激动剂'互换使用)。

本申请使用的术语“LDOPA”是指L-3,4-二羟基苯丙氨酸。

本申请使用的术语“共晶”是指在晶格之内具有两种或多种独特的分子
组成部分(例如式I化合物或其盐和磷酸二酯酶抑制剂)的充分结晶物质。

化学结构和命名源自于ChemDraw，version 11.0.1,Cambridge,MA。

II.药物组合物

本发明的噻唑烷二酮化合物可独特有效地治疗或预防患者的神经变性
疾病(例如阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS，MS和MCI)，并且具有对PPARγ
的降低相互作用。因此，与PPARγ激活型化合物相比，这些化合物呈现出
对PPARγ相互作用有关的降低副作用。

A.式I化合物

本发明提供用于治疗或预防患者的神经变性障碍的药物组合物，所述药
物组合物包含式I化合物：

或其可药用盐，其中：

R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧基，其中所述脂族基
或烷氧基任选被1-3个卤素取代；

R'2为H；以及R2为H，卤素，羟基或任选取代的脂族基，-O-酰基，-O-
芳酰基，-O-杂芳酰基，-O(SO2)NH2,-O-CH(Rm)OC(O)Rn,
-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm独立地为
C1-6烷基，各Rn独立地为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，每个基团任选被取
代；或者R2和R'2一起可形成氧代；

R3为H或C1-3烷基；以及

环A为苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基或吡啶-4-基，每个基团任选被取代。

在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为卤素，例如F
或Cl。在一些实施方案中，R1为任选被1-3个卤素取代的脂族基。例如，
R1为三氟甲基。在一些实施方案中，R1为烷氧基。例如，R1为甲氧基，乙
氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R1为被1-3个卤素取代的烷氧基。例
如，R1为-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R1可在环A的邻位、
间位或对位被取代。在一些实施方案中，R1在环A的对位或间位被取代。

在一些实施方案中，R4为H。在一些实施方案中，R4为卤素，例如F
或Cl。在一些实施方案中，R4为任选被1-3个卤素取代的脂族基。例如，
R4为三氟甲基。在一些实施方案中，R4为烷氧基。例如，R4为甲氧基，乙
氧基或异丙氧基。在其它实施方案中，R4为被1-3个卤素取代的烷氧基。例
如，R4为-OCHF2或-OCF3。在每个前述实施方案中，R4可在环A的邻位、
间位或对位被取代.在一些实施方案中，R4在环A的对位或间位被取代。
在一些实施方案中，R1和R4是不同的取代基。在其它实施方案中，R1和R4
是相同的取代基。在一些实施方案中，当R1为脂族基时，R4不是H。

在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧
基，其中所述脂族基和烷氧基任选被1-3个卤素取代。

在一些实施方案中，R1和R4各自独立地选自H，卤素，脂族基和烷氧
基，其中所述脂族基和烷氧基任选被1-3个卤素取代。

在一些实施方案中，R2为卤素，羟基，脂族基，-O-酰基，-O-芳酰基，
-O-杂芳酰基，-O(SO2)NH2,-O-CH(Rm)OC(O)Rn,-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，
-O-P(O)(ORn)2或其中各Rm为C1-6烷基，Rn为C1-12烷基，C3-8
环烷基或苯基，以及各取代基Rm或Rn任选被取代。

在一些实施方案中，R2为H。

在一些实施方案中，R2为羟基。

在一些实施方案中，R2为任选取代的直链或支链C1-6烷基，任选取代的
直链或支链C2-6烯基或任选取代的直链或支链C2-6炔基。在其它实施方案中，
R2为任选被1-2个羟基，羧基或卤素取代的C1-6脂族基。在其它实施方案中，
R2为任选被羟基取代的C1-6烷基。在其它实施方案中，R2为任选被-O-酰基，
-O-芳酰基，-O-杂芳酰基取代的C1-6烷基。在一些其它实施方案中，R2为甲
基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基或己基，各基团任选被羟基
取代。在一些其它实施方案中，R2为甲基或乙基，各基团被羟基取代

在一些实施方案中，R2为-O-酰基，-O-芳酰基或-O-杂芳酰基。

在其它实施方案中，R2为-O-乙酰基，-O-己酰基，-O-苯甲酰基，-O-特
戊酰基，-O-咪唑酰基，-O-琥珀酰基，-O-噻唑酰基或-O-吡啶酰基，各基团
任选被取代。

在一些实施方案中，R2为-O-C(O)-咪唑-1-基。

在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)-Rn。

在一些实施方案中，R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2。

在一些实施方案中，R2为-O-P(O)(ORn)2。

在其它实施方案中，R2为-O-S(O2)NH2。

在一些其它实施方案中，R2为下式的1,3-二氧杂戊环-2-酮基
其中Rm和Rn如上述所述。

在一些实施方案中，R'2为H。

在一些实施方案中，R2和R'2一起形成氧代。

在一些实施方案中，R'2为H；以及R2具有R构型。

在一些实施方案中，R'2为H；以及R2具有S构型。

在一些实施方案中，R'2为H；以及R2为外消旋的。

在其它实施方案中，环A为苯基或吡啶基。

在一些实施方案中，环A为吡啶-2-基。

在一些实施方案中，环A为吡啶-3-基。

在一些实施方案中，环A为吡啶-4-基。

在其它实施方案中，R3为H或任选取代的C1-3烷基。

在一些实施方案中，R3为H。

在一些实施方案中，R3为CH3。

在一些实施方案中，所述组合物还包括可药用载体。

本发明另一方面提供药物组合物，所述药物组合物包含式II，IIA或IIB:

或其可药用盐，其中R'2为H;以及R1，R3，R4和环A如上文对式I所
定义。

本发明的示例性组合物包括单一单位剂型，其具有约1mg至约200
mg(例如约10mg至约120mg，约10mg至约100mg，或约15mg至约60mg)
的式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物。

一些示例性的式I化合物示于下述表A中，其中R2和R'2一起形成氧代，
以及环A为苯基。

表A:示例性化合物，其中R2和R'2形成氧代。

表B:示例性化合物，其中以及环A为苯基，R2为具有(R)构型的-OH，
以及R'2为H。

表C:示例性化合物，其中R2为具有(S)构型的OH，以及R'2为H。

表D:示例性化合物，其中R2为外消旋-OH，以及R'2为H。

表E:示例性化合物，其中R2为-O-酰基，-O-芳酰基或-O-杂芳酰基，
以及R'2为H。

表F:示例性化合物，其中R2为-O-CH(Rm)-O-C(O)Rn以及R'2为H。

表G:示例性化合物，其中R2为-O-CH(Rm)OP(O)(ORn)2以及R'2为H。

表H:示例性化合物，其中R2为-O-P(O)(ORn)2以及R'2为H。

表I:示例性化合物，其中R2为-O-SO2NH2以及R'2为H。

表J:示例性化合物，其中R2为以及R'2为H。

在其它方面，本发明提供式III的化合物：

其中Q为酰基，芳酰基，杂芳酰基，-SO2NH2，-CH(Rm)OC(O)Rn，
-CH(Rm)OP(O)(ORn)2，-P(O)(ORn)2或其中各Rm为C1-6烷基，
Rn为C1-12烷基，C3-8环烷基或苯基，其中各取代基任选被取代。

在一些实施方案中，式III中的Q为酰基。

在一些实施方案中，式III中的Q为-乙酰基，-己酰基，-苯甲酰基，-
特戊酰基，-琥珀酰基，各基团任选被取代。

在一些实施方案中，式III中的Q为乙酰基。

在一些实施方案中，式III中的Q为己酰基。

在一些实施方案中，式III中的Q为苯甲酰基。

在一些实施方案中，式III中的Q为特戊酰基。

在一些实施方案中，式III中的Q为琥珀酰基。

在一些实施方案中，式I化合物为式IIIA或IIIB化合物：

或其可药用盐，其中各R1，R2，R'2，R3和R4如以上对式I所定义。

在一些情况中，在式IIIA化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基，
以及以及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基，乙基或丙基，以及
另一个为氢。在其它情况中，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。

在一些情况中，在式IIIB化合物中，R1和R4中的一个为烷基或烷氧基，
以及另一个为氢。例如，R1和R4中的一个为甲基，乙基或丙基，以及另一
个为氢。在其它情况中，R1和R4中的一个为甲氧基或乙氧基。

R2和R'2一起形成氧代以及环A为苯基的一些示例性式I化合物如上表
A所示。

在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式IVA或IVB的化合物：

其中R'2为H；以及R1和R3如上对式I所定义，环A为吡啶-2-基或吡
啶-3-基，以及R2为H，-OH，-O-酰基，-O-芳酰基或-O-杂芳酰基;或R2和
R'2一起形成氧代。

在其它实施方案中，式IVA或IVB中的Q为H，-O-乙酰基，-O-己酰
基，-O-苯甲酰基，-O-特戊酰基，-O-琥珀酰基，各基团任选被取代。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为H。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-乙酰基。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-己酰基。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-苯甲酰基。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-特戊酰基。

在一些实施方案中，式IVA或IVB中的Q为-O-琥珀酰基。

一些示例性的式IVA和IVB化合物示于下表K和L中。

表K:吡啶-2-基化合物。

表L:吡啶-3-基化合物。

本发明另一方面提供选自以下的化合物：

以及磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因，IBMX，
或其任何组合)。

本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，
IIIB，IVA或IVB化合物和LDOPA。所述组合物可用于下述方法(例如治疗
帕金森病)中。

在一些实施方案中，式I化合物选自：

本发明另一方面提供药物组合物，其包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，
IIIB，IVA或IVB化合物的碱土金属盐和LDOPA。

B.式I化合物的共晶

在一方面，本发明提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方
法包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含共晶，所述共晶包括上
述式I化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。在一些实施方案中，磷酸
二酯酶抑制剂是选择性抑制剂或非选择性抑制剂。

例如，磷酸二酯酶抑制剂是非选择性抑制剂。在一些实例中，非选择性
磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)，可可碱(3,7-二甲基
-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮)，茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，
IBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)，及其组合，等等。

在其它实例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如，选择性磷酸
二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，西洛他
唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西洛司特
(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊
基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二
氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，及其组合，等等。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含共晶，所述共晶包含式I，II，
IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物的酸式盐和磷酸二酯酶抑制剂
(例如咖啡因，IBMX，或其任何组合)。例如，共晶包含式I，II，IIA，IIB，
III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物的HCl盐和磷酸二酯酶抑制剂。在其他
实例中，共晶包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物
的H2SO4盐和磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因，IBMX，或其任何组合)。

在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂按照约1:1至约1:5(例如1:1，
1:2，1:3或1:4)的比例存在于共晶中，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的
量对式I化合物的量，即磷酸二酯酶抑制剂的量:式I化合物的量。注意，
在一些实施方案中，共晶还包含方法的人工制品(artifact)，例如便于晶体形
成所使用的弱酸。

在一个实施方案中，共晶包含咖啡因和式I化合物，其中咖啡因按照约
1:1.25至约1:1.75的比例存在，其中该比例表示磷酸二酯酶抑制剂的量对式
I化合物的量。在一个实施例中，共晶包含咖啡因和式I化合物，其中相对
于式I化合物，咖啡因按照约1:1.5的比例存在，即存在40%。在另一个实
施例中，共晶包含5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷
-2,4-二酮和咖啡因，其中相对于5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄
基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，咖啡因按照约1:1.25至约1:1.75(例如约1:1.5)的比
例存在。

在其它实施方案中，本发明提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方
法，所述方法包括给药药物组合物，所述药物组合物包含共晶，所述共晶包
含式II,IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物或其可药用盐和磷酸
二酯酶抑制剂。

本发明的一个实施方案提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所
述方法包括对患者给药包含磷酸二酯酶抑制剂和下述化合物或其可药用盐
的共晶，所述化合物选自：

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括对患者给药共晶，所述共晶包括选自下述的化合物或其可药用盐和磷酸
二酯酶抑制剂：

在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂为选择性抑制剂或非选择性抑制
剂。

例如，磷酸二酯酶抑制剂为非选择性抑制剂。在一些实例中，非选择性
磷酸二酯酶抑制剂包括咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤),可可碱(3,7-二甲基
-2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤-2,6-二酮),茶碱(1,3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二酮)，及其
组合，等等。

在其他实例中，磷酸二酯酶抑制剂是选择性抑制剂。例如，选择性磷酸
二酯酶抑制剂包括米利酮(2-甲基-6-氧代-1,6-二氢-3,4’-联吡啶-5-腈)，西洛他
唑(6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮)，西洛司特
(4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸)，咯利普兰(4-(3-环戊
基氧基-4-甲氧基-苯基)吡咯烷-2-酮)，罗氟司特(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二
氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺)，及其组合，等等。

在其它实例中，共晶包含化合物

或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。

在其它实例中，共晶包含化合物

或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。

在其它方面，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含上述共晶，
增加患者的环核苷酸的第二试剂以及可药用载体。

增加患者的cAMP的试剂包括但不限于β-肾上腺素能激动剂，激素(例
如GLP1)，及其任何组合，等等。

在一些实施方案中，本发明提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方
法，所述方法包括给药药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，或其
盐，或其共晶，以及β-肾上腺素能激动剂(例如β1-肾上腺素能激动剂，β2-
肾上腺素能激动剂，β3-肾上腺素能激动剂，或其任何组合)。β-肾上腺素能
激动剂的非限制性实例包括去甲肾上腺素，异丙肾上腺素，多巴酚丁胺，柳
丁氨醇，左沙丁胺醇，叔丁喘宁，吡布特罗，异丙喹喘宁，间羟异丙肾上腺
素，非诺特罗，甲磺酸比托特罗，沙美特罗、福莫特罗，班布特罗，克仑特
罗，茚达特罗，L-796568，amibegron，索拉贝隆，异丙基肾上腺素，沙丁胺
醇，间羟异丙肾上腺素，阿布他明，苯呋洛尔，溴乙酰阿普洛尔薄荷烷，溴
沙特罗，西马特罗，西拉唑啉，地诺帕明，多培沙明，肾上腺素，依替福林，
己双肾上腺素，去甲乌药碱，异丙乙基去甲肾上腺素，异克舒令，马布特罗，
甲氧那明，苄丙酚胺，奥昔非君，普瑞特罗，雷托帕明，瑞普特罗，利米特
罗，利托君，曲托喹酚，妥布特罗，扎莫特罗，齐帕特罗，净特罗，或其任
何组合。

在其它实施方案中，治疗或预防患者的神经变性障碍的方法包括对患者
给药包含式I化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂的共晶；以及提高患
者的cAMP水平的试剂(例如β-肾上腺素能激动剂或GLP1)。例如，所述组
合物包括包含式II、IIA、IIB、III、IVA或IVB化合物或其可药用盐和磷酸
二酯酶抑制剂的共晶；以及β-肾上腺素能激动剂。任何磷酸二酯酶抑制剂或
其组合适合用于共晶中，所述共晶用来配制本发明的药物组合物，所述药物
组合物也包括一种或多种提高患者环核苷酸(例如cAMP)水平的试剂(例如β-
肾上腺素能激动剂)。

在一具体实例中，所述药物组合物包含化合物
或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡
因和/或IBMX)。

在其它具体实例中，所述药物组合物包含化合物
或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因
和/或IBMX)。

这些实例中的一些还包括β-肾上腺素能激动剂，例如上述那些中的任
一种。

III.方法

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括给药药物组合物，所述药物组合物包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，
IIIB，IVA或IVB化合物。

一些实施方案包括对患者给药式I化合物和磷酸二酯酶抑制剂。可以顺
序给药这些组份(例如首先及时给药式I化合物，随后及时给药第二种药剂)
或同时给药这些组份，即在基本上同时给药两个组分。

一些实施方案包括对患者给药含有共晶的药物组合物的步骤，其中共晶
包含式I化合物或其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。其它实施方案进一步包
括给药提高患者的环核苷酸水平的药剂(例如β-肾上腺素能激动剂)。

一些方法包括对患者给药式I化合物和提高患者的环核苷酸水平的试
剂。

一些方法包括对患者给药包含共晶和提高患者的环核苷酸水平的试剂
(例如β-肾上腺素能激动剂)药物组合物的步骤，所述共晶包含式I化合物或
其可药用盐和磷酸二酯酶抑制剂。

本发明另一方面提供治疗和/或预防患者的神经变性障碍的方法，所述
方法包括给药药物组合物，所述药物组合物包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，
IIIB，IVA或IVB化合物，其中其中所述化合物的纯度为约70e.e.%或更高。
例如，治疗或预防神经变性疾病的方法包括给药药物组合物，所述药物组合
物包含式I化合物和磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因和/或IBMX)，其中式I
化合物的纯度为约80%e.e或更高(例如90%e.e.或更高，95%e.e.或更高，
97%e.e.或更高，或99%e.e.或更高)。

根据本发明的其它实施方案，本发明提供治疗或减轻阿尔茨海默氏病，
帕金森病，ALS，MS，MCI，或它们的任何组合严重程度的方法。

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含式I，II，IIA，IIB，III，
IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物，以及磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因，IBMX，
或其任何组合)。

本发明另一方面提供治疗或预防患者的帕金森病的方法，所述方法包括
对患者给药式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物，或其
碱土金属盐。一些方法还包括对患者给药LDOPA。LDOPA可与化合物或化
合物盐同时给药，或者LDOPA可在给药化合物或化合物盐之前或之后给药。
在一些情况中，对患者给药包含式I化合物或化合物盐和LDOPA的药物组
合物。

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含式I，II，IIA，IIB，III，
IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物以及磷酸二酯酶抑制剂(例如咖啡因，IBMX，
或其任何组合)。在一些实例中，所述盐是式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，
IVA或IVB化合物的钠盐，以及在其它实例中，所述盐是式I，II，IIA，IIB，
III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物的钾盐。

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含式I，II，IIA，IIB，III，
IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物，其中当将化合物给药产生大于3μM的循环
水平时，所述化合物相对于罗格列酮的活性具有50%或更小的PPARγ活性，
或在相同剂量下吡格列酮具有高于所述化合物10倍的PPARγ活性。

本发明另一方面提供治疗或预防患者的神经变性障碍的方法，所述方法
包括对患者给药药物组合物，所述药物组合物包含式I化合物，磷酸二酯酶
抑制剂，以及可药用载体。

IV.一般合成方案

式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物可以容易地利
用已知的方法，由商购的或已知的起始物质来合成。制备式I，II，IIA，IIB，
III，IIIA，IIIB，IVA或IVB化合物的示例性合成路线提供于下述方案1中。

方案1:

参考方案1，将起始物质1a还原，形成苯胺1b。在氢溴酸，丙烯酸酯
和催化剂例如氧化亚铜的存在下，将苯胺1b重氮化，制备α-溴代酸酯1c。
用硫脲将α-溴代酸酯1c环化，制备外消旋的噻唑烷二酮1d。使用任何合适
的方法，例如HPLC，可以将式II的化合物从外消旋混合物中分离。

在下述方案2中，R2和R'2形成氧代或-O-Q，R3为氢。

方案2:

参考方案2，在碱性条件(例如NaOH水溶液)下，使起始物质2a与4-
羟基苯甲醛反应，得到区域异构体醇2b的混合物，用色谱将其分离。使用
吡咯烷作为碱，使区域异构体醇2b与噻唑烷-2,4-二酮反应，得到化合物2c。
用硼氢化钠进行钴催化的还原，得到化合物2d，将其氧化，例如在二甲亚
砜的存在下使用五氧化二磷，得到酮2e。或者，式I化合物，其中R2是-O-Q，
可以使用已知的烷基化，酰化，磺化或磷酸化方法，由羟基化合物2d来制
备。

V.用途，制剂和给药

如上所述，本发明提供用作预防或治疗患者的一种或多种神经变性疾病
措施的化合物。

因此，在本发明的另一个方面，提供可药用组合物，其中这些组合物包
含任何本申请所描述的化合物，任选包含可药用载体，辅料或媒介物。在某
些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一或多种额外的治疗剂。

还可以理解，可以用游离形式的某些本发明的化合物来进行治疗，或如
果合适的话，使用其可药用衍生物或前体药物形式。按照本发明，可药用衍
生物或前体药物包括但不限于：可药用盐，酯，这种酯的盐或任何其它加合
物或衍生物，一旦将其给药需要的患者，能够直接或间接地提供本申请另外
所描述的化合物或其代谢产物或残余物。

本申请使用的术语“可药用盐”是指：在合理的医学判断范围内，适合
与人和较低级动物组织接触但没有过度的毒性，刺激性，变态反应等等的那
些盐，其与合理的益处/风险比例相称。“可药用盐”是指本发明化合物的任
何无毒的盐或酯的盐，一旦将其给药接受者，能够直接或间接地提供本发明
的化合物或抑制活性的代谢产物或残余物。

可药用盐在本领域是众所周知的。例如S.M.Berge等人在J.
PhaRmaceutical Sciences(1977，66，1-19)中详述了可药用盐，本申请以引证
的方式将其结合。本发明化合物的可药用盐包括衍生自合适的无机和有机酸
和碱的那些盐。可药用无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基的盐，
例如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的盐，例如乙酸，
草酸，马来酸，酒石酸，枸橼酸，琥珀酸或丙二酸，或使用本领域所使用的
其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它可药用盐包括：己二酸盐，海藻酸
盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，
丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，
十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，
葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖
醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸
盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，
双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，特戊
酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲
苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的盐包括：碱金属
盐，碱土金属盐，铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预见了本申请所公开化
合物的任何含有碱性氮的基团的季铵化作用。利用这种季铵化作用，可以得
到水或油溶的或可分散的产品。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，
钾，钙，镁盐等等。进一步的可药用盐包括(当合适时)无毒的铵，季铵和使
用抗衡离子(例如卤素，氢氧根，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级
烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。

如上所述，本发明的可药用组合物另外包含本申请使用的可药用载体，
辅料或媒介物，包括适合于具体预期剂型的任何和所有的溶剂，稀释剂或其
它液体媒介物，分散体或悬浮助剂，表面活性剂，等渗剂，增稠或乳化剂，
防腐剂，固体粘合剂，润滑剂等等。Remington's Pharmaceutical Sciences(第
十六版，E.W. Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980))公开了配制
可药用组合物所使用的各种载体和制备其的已知技术。除非任何常规载体介
质与本发明的化合物不相容，例如产生任何不合需要的生物效应或以不利方
式与可药用组合物的任何其它组份进行相互作用，否则，其使用包括在本发
明范围之内。可以充当可药用载体的物质的一些实例包括但不限于：离子交
换树脂，氧化铝，硬脂酸铝，磷脂酰胆碱，血清蛋白，例如人血清白蛋白，
缓冲物质，例如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸或山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏
甘油酯混合物，水，盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢
钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸
酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，羊毛脂，糖，例如乳糖，葡萄糖
和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧
甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末黄芪胶；麦芽；凝胶；滑石
粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油，棉子油，红花油，芝
麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如
油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；
无热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，以及其它无毒的
相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，释放剂，包衣
剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂还可以存在于组合物中(按
照配方设计师的判断)。

按照本发明，化合物或可药用组合物的“有效量”是有效治疗，预防或
减轻代谢性疾病，例如神经变性障碍(例如阿尔茨海默氏病，帕金森病，ALS，
MS，MCI，及其任意组合等等)的严重程度的量。

按照本发明的方法，可以使用有效治疗或减轻神经变性障碍的严重程度
的任何数量和任何给药途径来给药药物组合物。变化不同，取决于受试者的
物种，年龄和一般健康状况，所给药的具体药剂及其给药方式，等等。为了
容易给药和剂量的均一性，优选，将本发明的化合物配制为剂量单位形式。
本申请使用的词语“剂量单位形式”是指适合于所治疗患者的药剂的物理离
散单位。然而，应该理解，本发明化合物和组合物的总的日用量取决于主治
医师的合理的医疗判断。对于任何具体患者或有机体来说，具体有效剂量取
决于各种因素，包括：所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所使用的具体化
合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄，体重，一般健康情况，性
别和饮食；所使用的具体化合物的给药时间，给药途径和排出速率；治疗期
限；在组合药物中使用的药物或与所使用的具体化合物相符的药物，和医疗
领域已知的类似因素。本申请使用的术语“患者”是指动物，例如哺乳动物，
且更具体地是指人。

根据所治疗感染的严重程度，可以将本发明的可药用组合物以口服，直
肠，胃肠外，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(粉剂，软膏剂或滴剂)，经面
颊(口腔或鼻喷雾)等等方式给药人及其它动物。在某些实施方案中，为了达
到预期治疗效果，可以口服或胃肠外给药本发明的化合物，剂量水平为约
0.01mg/kg至约50mg/kg受试者体重/天，优选约1mg/kg至约25mg/kg受
试者体重/天，一天一或多次。或者，可以口服或胃肠外给药本发明的化合
物，剂量水平在10mg/kg和约120mg/kg之间。

口服给药的液体剂型包括但不限于：可药用乳剂，微乳剂，溶液剂，混
悬剂，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以包含本领域通
常使用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇，异
丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，
二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽，落花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻
油)，丙三醇，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包含辅料，例如润湿剂，乳化和悬
浮剂，甜味剂，调味剂和芳香剂。

注射制剂(例如无菌的注射水或油悬浮液)可以按照已知技术，使用合适
的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可以是无菌注射溶液，
悬浮液或乳液(在无毒的，胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中，例如在1,3-丁二
醇中的溶液)。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂之中，可以使用水，林
格溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或悬
浮介质。为了该目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油一酯
或甘油二酯。另外，在注射制剂中使用脂肪酸，例如油酸。

注射剂可以被灭菌，例如，通过阻留细菌的滤器(bacterial-retaining filter)
过滤或者通过将灭菌剂以无菌固体组合物形式掺入，其在应用前可以溶解或
者分散在无菌水或者其它无菌注射介质中。

为了延长本发明化合物的效用，常常需要从皮下或者肌内注射减缓化合
物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或者无定形物质的液体混悬液来
实现。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶粒大
小和晶型。可选地，肠胃外给予的化合物形式的延迟吸收通过将化合物溶解
或者悬浮在油媒介物中而实现。注射贮库(depot)形式通过在可生物降解聚合
物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物微包封基质而制备。取决于化合物与
聚合物的比例和所应用的具体聚合物的性质，化合物释放的速率可以被控
制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射剂也
通过将化合物包埋在与机体组织可相容的脂质体或者微乳剂中而制备。

直肠或者阴道给药的组合物优选栓剂，其可以通过混合本发明化合物与
合适的非刺激性赋形剂或者载体如可可脂、聚乙二醇或者栓剂蜡而制备，所
述栓剂蜡在周围温度下是固态的，但在体温下是液态的，从而在直肠或者阴
道腔内融化和释放活性化合物。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末剂、或者颗粒剂。
在这种固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体混合，
诸如柠檬酸钠或者磷酸二钙和/或(a)填充剂或者增容剂，例如淀粉、乳糖、
蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、
明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解
剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或者木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类
和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)
润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，
和(i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸
钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂型也可包含缓
冲剂。

相似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用
作填充剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的
赋形剂。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳制备，
如肠溶衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。它们可任选含有遮光剂，并且
也可以是这样的组合物，即任选以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释
放一种或多种活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相
似类型的固体组合物也可在软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中用作填充
剂，其使用诸如乳糖(lactose or milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形
剂。

活性化合物可呈含有一种或多种如上所述的赋形剂的微囊化形式。片
剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可用包衣和壳(shell)制备，如肠
溶衣、控制释放包衣和药物制剂领域中公知的其它包衣。在所述固体剂型中，
活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖，或淀粉混合。作为通常
实践，所述剂型也可包含除稀释剂之外的额外物质，例如制片润滑剂和其它
制片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情形中，所述剂
型也可包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，并且也可以是这样的组合物，
即任选以延迟方式仅在或优先在肠道中的某部分释放一种或多种活性成分。
可使用的包埋(embedding)组合物的实例包括聚合物质和蜡。

用于本发明化合物局部或经皮给药的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、
洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌
条件下与可药用载体和在可能需要时任何必要的防腐剂或缓冲剂混合。眼部
制剂、滴耳剂和滴眼剂也涵盖本发明的范围中。此外，本发明包括透皮贴剂
的使用，其具有提供将化合物受控地递送至机体的额外优势。这些剂型可以
通过将化合物溶解或者分散在适当介质中进行制备。吸收增强剂也可用于增
加化合物跨越皮肤的流动(flux)。速率可以通过提供速率控制膜或者通过将
化合物分散在聚合物基质或者凝胶中来控制。

正如上面通常所描述的那样，本发明的化合物用于治疗代谢性疾病。

可以按照本领域和本申请提供的实施例中一般描述的方法，测定本发明
使用的化合物在治疗或预防神经变性障碍的活性，更重要的是，降低的
PPARγ活性。

还应该理解，本发明的化合物和可药用组合物可以在组合疗法中使用，
也就是说，化合物和可药用组合物可以与一或多种其它所需要的疗法或医疗
操作同时给予，在其之前或在其之后给予。用于组合方案的疗法(治疗或操
作)的具体组合将考虑预期疗法和/或过程的相容性以及所要达到的预期治疗
效果。可以理解，所使用的疗法对于相同障碍可以达到预期效果(例如本发
明的化合物可以与另一种治疗相同障碍所使用的药剂同时给药)，或它们可
以达到不同效果(例如控制任何副作用)。本申请使用的“其它治疗剂”(其通
常用于治疗预防具体疾病或障碍)被称为“适合于所治疗的疾病或障碍的治
疗剂”。

本发明组合物中存在的另外的药物的量将不多于在包含该治疗剂作为
唯一活性剂的组合物中通常给予的量。优选地，目前公开的组合物中的另外
的药物的量的范围是在包含该药物作为唯一的治疗活性剂的组合物中通常
存在的量的约50%至100%。

本发明化合物或者其药用组合物也可掺入用于涂布可植入医疗装置的
组合物中，所述装置如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管。因此，
本发明在另一方面包括用于涂布可植入装置的组合物，所述组合物包括上文
一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物以及适于涂布所述
可植入装置的载体。另一方面，本发明包括用组合物涂布的可植入装置，所
述组合物包括上文一般性描述的和在本申请的类和亚类中的本发明化合物
以及适于涂布所述可植入装置的载体。合适的涂层和涂布的可植入装置的一
般制造在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中描述。涂层一般是可
生物相容的聚合物材料如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚
乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯和它们的混合物。涂层可任选地进一步被
氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或者它们的组合的合适表层(topcoat)覆盖，
以便在组合物中赋予控释特性。

本发明的另一个方面涉及治疗生物样品或患者的代谢性疾病(例如体外
或体内)，所述方法包括对患者给药包含式I，II，IIA，IIB，III，IIIA，IIIB，
IVA或IVB化合物的药物组合物或使所述生物样品与该药物组合物接触。。
如本申请所用，术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或者其提取物；
得自哺乳动物或者其提取物的活检物质；和血液、唾液、尿、便、精液、泪
液或者其它机体流体或者其提取物。

为了可以更充分地理解本申请所描述的本发明，列出下列实施例。应该
理解，这些实施例仅仅具有说明的目的，不应该将其看作是以任何方式来限
制本发明。

VI.实施例

实施例1:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮。

步骤1.4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苯甲醛的制备。

向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(6.50g，54.0mmol)中加入甲苯(85mL)，4-羟
基苯甲醛(9.89g，81.0mmol)，PEG4000(聚乙二醇，1.15g)和1M NaOH(85
mL)，并将该加热混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc提取
该反应混合物，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。
将得到的黄色油在中等硅胶柱上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将
主要含有更高Rf值斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.85g(14%)标题化合
物，为黄色油。将主要含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到
0.64g区域异构体，为无色粘性油。将混合馏分合并，并再次色谱分离，用
30%EtOAc/己烷洗脱。将含有更高Rf值的物质的馏份合并，真空蒸发，得
到2.64g(20%)标题化合物，为无色油。将含有更低Rf值的物质的馏份合并，
真空蒸发，得到额外的1.82g区域异构体，为无色粘性油。

步骤2:5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制
备。

向4-[(2S)-2-羟基-2-苯基乙氧基]苯甲醛(2.63g，10.8mmol)的无水
EtOH(75mL)搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(1.27g，10.8mmol)和哌啶(0.54
mL，5.4mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜。
将该反应混合物冷却至室温。没有形成沉淀。反应混合物的pH值是约5。
加入乙酸(20滴)，并将反应混合物真空蒸发。将物质吸附到硅胶上，色谱分
离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到
3.18g(86%)标题化合物，为浅黄色固体。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z
340.1(M-H)-。

步骤3:5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制
备。

向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)亚苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.50g，4.39
mmol)的THF(20mL)混合物中加入水(20mL)，1M NaOH(3mL)，氯化钴(II)
六水合物(0.60mg，0.003mmol)和丁二酮肟(15mg，0.13mmol)。加入四氢
硼酸钠(240mg，6.33mmol)的0.2M NaOH(3.6mL)溶液。该反应混合物立即
变成深色，但很快呈现清澈的黄色外观。逐滴加入乙酸，直到溶液变成深色
为止(3滴)。约一个小时之后，反应混合物颜色变浅。加入额外的NaBH4，
CoCl2和HOAc，产生深蓝-紫色。当颜色褪色时，加入更多的NaBH4。当
HPLC分析表明该反应完成时，将其在水和EtOAc之间分配，并将有机相用
盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的泡沫状固体色谱分离，
用50%EtOAc/己烷洗脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到1.15g(76%)
标题化合物，为白色固体。C18H17NO4S的MS(ESI-)m/z 342.1(M-H)-。

步骤4:5-[4-(2-氧代-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的制
备。

向5-[4-(2-羟基-2-苯基乙氧基)苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，2.91
mmol)的DCM(35mL)搅拌溶液中加入DMSO(2mL)，并将该溶液冷却至
0℃。加入五氧化二磷(0.83g，2.91mmol)，而后加入三乙胺(1.8mL，13.1
mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，将反应混合物在
DCM和水之间分配，并将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空
蒸发。将得到的黄色油在硅胶上色谱分离，用25-35%EtOAc/己烷洗脱。将
含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.40g(40%)标题化合物，为白色固
体。与醚一起研磨，得到245mg纯产物。C18H15NO4S的MS(ESI-)m/z
340.1(M-H)-。

实施例2:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备。

步骤1:4-[2-(氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备

向2-(4-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中
加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙
二醇，0.85g)，并将该反应混合物在78℃加热过夜。冷却至室温后，用EtOAc(2
×150mL)提取该反应混合物，并将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，
过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油在硅胶上色谱分离，用30-40%EtOAc/
己烷洗脱。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到2.38g产
物的区域异构体白色固体。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，
得到1.54g(22%)标题化合物，为无色粘性油。

步骤2:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向乙醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(75mL)搅拌溶液中加入噻唑烷
-2,4-二酮(1.06g，9.07mmol)和哌啶(0.45mL，4.50mmol)，并将得到的溶液
加热至回流。回流过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。
将残余物吸附到硅胶上，色谱分离，用30-40%EtOAc/己烷洗脱。将含有产
物的馏份合并，真空蒸发，得到0.88g(27%)标题化合物，为黄色固体。
C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。

步骤3:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的
制备

向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.87g，
2.40mmol)的THF/水(1:1，20mL)搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)，氯化
钴(II)六水合物(0.30g，0.001mmol)，丁二酮肟(8.4mg，0.073mmol)，最后
加入四氢硼酸钠(0.13g，3.53mmol)。该反应混合物变为深蓝/紫色。短时间
之后，黑色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生更黑的颜色。当颜色褪色
时，加入HOAc未能使颜色恢复，加入NaBH4，重新产生更黑的颜色。将该
反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配。
将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油
色谱分离，用35%EtOAc/己烷洗脱。将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，
得到0.77g(88%)浅黄色固体。将该黄色固体溶于THF(8mL)和水(8mL)中，
并将得到的溶液用CoCl2(小晶体)和2,2’-联吡啶(5mg)处理。最后，加入少量
NaBH4，直到深蓝颜色持久为止。将该反应混合物在EtOAc和水之间分配，
并将水相用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，
真空蒸发。将得到的淡色油在小硅胶柱上色谱分离，用25-35%EtOAc/己烷
洗脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到527mg(60%)标题化合物，
为白色固体。C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。

步骤4:5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向5-{4-[2-(4-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，
1.40mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却
至0℃。加入五氧化二磷(0.41g，1.44mmol)，而后加入三乙胺(0.90mL，6.48
mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温，然后搅拌5小时。将该反应混
合物在DCM和水之间分配，并将水相用DCM提取。将合并的有机相用盐
水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上
色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，
得到0.25g(48%)标题化合物，为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI+)m/z
359.9(M+H)+。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。

实施例3:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备。

步骤1:2-(2-氟苯基)环氧乙烷的制备

在0℃，向邻氟苯乙烯(5.0g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)
的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，
45.0mol)。将该反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。分几批加入碳酸钠(8.68
g，81.9mmol)，然后加入1M NaOH(约10mL)，并将该反应混合物在室温下
搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之间分配，并将水相用EtOAc提
取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到5.31
g(94%)标题化合物，为淡色油，其不用进一步纯化就可以使用。C8H7FO的
m/z MS(ESI+)138.1(M+H)+。

步骤2:4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备

向2-(2-氟苯基)环氧乙烷(5.30g，38.4mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中
加入4-羟基苯甲醛(7.0g，58.0mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙二
醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至室
温，然后用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油吸附到硅胶上，色谱分离，
用30-40%EtOAc/己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点
的馏份合并，真空蒸发，得到1.10g(11%)标题化合物，为无色油。将含有更
低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.67g(7%)区域异构体，为无色
油。

步骤3:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向乙醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(40mL)搅拌溶液中加入噻唑烷
-2,4-二酮(0.495g，4.23mmol)和哌啶(0.21mL，2.10mmol)，并将得到的溶
液加热至回流。回流过夜之后，将该反应混合物冷却至室温，然后真空蒸发。
将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用稀HOAc水溶液，盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。用DCM和丙酮洗涤得到的黄色固体，并将滤
液真空蒸发。将该物质吸附到硅胶上，色谱分离，使用10-25%EtOAc/DCM。
将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到0.51g标题化合物，为黄色固体。
C18H14FNO4S的m/z MS(ESI-)358.0(M-H)-。

步骤4:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的
制备

向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.52g，
1.40mmol)的THF/水(1:1，16mL)搅拌混合物中加入1M NaOH(2mL)，氯化
钴(II)六水合物(0.2mg，0.0009mmol)，2,2’-联吡啶(50.8mg，0.33mmol)，
最后加入四氢硼酸钠(0.11g，2.90mmol)。该反应混合物变为深蓝/紫色。短
时间之后，黑色开始褪色，逐滴加入HOAc，重新产生更黑的颜色。当颜色
褪色时，加入HOAc未能使颜色恢复，加入NaBH4，重新产生更黑的颜色。
逐滴加入少量的NaBH4和HOAc，直到深蓝颜色持久为止。将该过程重复若
干次之后，尽管深蓝颜色为浅棕色溶液所代替，但HPLC表明反应完成。将
该反应混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，
过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油色谱分离，用35%EtOAc/己烷洗脱。
将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得到0.32g标题化合物，为白色固体。
C18H16FNO4S的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。

步骤5:5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向5-{4-[2-(2-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.29g，
0.80mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却
至0℃。加入五氧化二磷(0.23g，0.80mmol)，而后加入三乙胺(0.50mL，3.6
mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。3小时之后，加入水，并将各
相分离。将水相的pH值调节至约7，并将水相用DCM提取。将合并的有
机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白色固体在小
硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真
空蒸发，得到0.19g(66%)标题化合物，为白色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)
m/z 358.0(M-H)-。

实施例4:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

步骤1:2-(3-氟苯基)环氧乙烷的制备

在0℃，向间氟苯乙烯(5.00g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)
的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，
45.0mmol)。将该反应混合物温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60
mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc
之间分配，并将水相用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.30g标题化合物，为淡色油，其不用进
一步纯化就可以使用。

步骤2:4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛的制备

向2-(3-氟苯基)环氧乙烷(5.60g，40.5mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中
加入4-羟基苯甲醛(7.40g，61.0mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙
二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却至
室温，然后用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油色谱分离，用30-40%EtOAc/
己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真
空蒸发，得到1.78g(17%)标题化合物，为白色固体。将含有更低Rf值的斑
点的馏份合并，真空蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，为接近无色的油。

步骤3:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向乙醛(2.36g，10.8mmol)的无水EtOH(40mL)搅拌溶液中加入噻唑烷
-2,4-二酮(0.90g，7.69mmol)和哌啶(0.76mL，7.7mmol)，并将得到的溶液
加热至回流。6小时之后，将该反应混合物冷却至室温。真空蒸发该混合物，
并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用稀HOAc水溶液，盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的黄色固体溶于MeOH/DCM中，吸附
到硅胶上，色谱分离，用30%EtOAc/DCM洗脱。将含有化合物的馏份合并，
真空蒸发，得到2.17g(86%)标题化合物，为黄色固体。C18H14FNO4S的
MS(ESI-)m/z 358.1(M-H)-。

步骤4:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的
制备

将5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(1.00g，
2.78mmol)悬浮在THF(15mL)和水(10mL)中。向此溶液中加入氯化钴小晶
体，而后加入2,2’-联吡啶(98mg，0.63mmol)。分几批加入NaBH4，直到蓝
颜色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地
重新产生该颜色。当HPLC分析显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc
和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止。用EtOAc提取
水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残
余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份
合并，真空蒸发，得到0.72g(72%)标题化合物，为白色固体。将该物质在
小二氧化硅柱上再次色谱分离，用10-20%EtOAc/DCM洗脱。C18H16FNO4S
的MS(ESI-)m/z 360.1(M-H)-。

步骤5:5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

向5-{4-[2-(3-氟苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.62g，
1.70mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该溶液冷却
至0℃。加入五氧化二磷(0.49g，1.72mmol)，而后加入三乙胺(1.1mL，7.72
mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，HPLC表明反应完
成。加入水，并将各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7，然后
用EtOAc提取水相。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真
空蒸发。将得到的白色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗
脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.25g(40%)标题化合物，为白
色固体。C18H14FNO4S的MS(ESI-)m/z 358.0(M-H)-。

实施例5:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的制备

步骤1:2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷

在0℃，向3-乙烯基苯甲醚(5.0g，37.0mmol)和乙酸(2.1mL，37.0mmol)
的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，
41.0mmol)。将该反应混合物温热至室温，然后加入2M NaOH(50mL)。将
该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物在水和EtOAc之间
分配，并将水相用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，
过滤，真空蒸发，得到5.60g(100%)标题化合物，为淡色油。

步骤2:4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛

向2-(3-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶
液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，5.60mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚
乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却
至室温，并用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油色谱分离，用30-40%EtOAc/
己烷洗脱。将含有更高Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到1.86g(18%)
标题化合物，为清澈的无色油。将含有更低Rf值的斑点的馏份合并，真空
蒸发，得到0.90g(9%)区域异构体，为接近无色的油。

步骤3:5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷
-2,4-二酮

向4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.76g，6.46mmol)的无水
EtOH(50mL)搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.83g，7.11mmol)和哌啶(0.70
mL，7.11mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜，
然后真空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用水(用HOAc将pH
值调节至约5-6)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并吸附到硅胶上。用20-30%
EtOAc/DCM进行色谱纯化之后，将含有化合物的馏份合并，真空蒸发，得
到1.38g(58%)标题化合物，为黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z
370.1(M-H)-.

步骤4:5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮

将5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
(1.15g，3.10mmol)溶于THF(15mL)中。加入水(15mL)和足够的THF，得
到澄清溶液。加入氯化钴小晶体，而后加入2,2’-联吡啶(109mg，0.70mmol)。
分几批加入NaBH4，直到蓝颜色持久为止。颜色逐渐褪色，但通过加入少量
的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，
将反应混合物在EtOAc和水之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约
6为止，然后用EtOAc提取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，
过滤，真空蒸发。将残余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗
脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸发，得到0.82g(74%)标题化合物，为
白色固体。C19H19NO5S的MS(ESI-)m/z 372.0(M-H)-。

步骤5:5-{4-[2-(3-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的制备

向5-{4-[2-羟基-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
(0.62g，1.7mmol)的DCM(15mL)搅拌溶液中加入DMSO(0.5mL)，并将该
溶液冷却至0℃。加入五氧化二磷(0.52g，1.8mmol)，而后加入三乙胺(1.2mL，
8.3mmol)。将该反应混合物慢慢地温热至室温。2小时之后，加入水，并将
各相分离。用2M NaOH将水相的pH值调节至约7。用EtOAc提取水相。
将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的白
色固体在小硅胶柱上色谱分离，用10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏
份合并，真空蒸发，得到0.33g(54%)标题化合物，为白色固体。C19H17NO5S
的MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。

实施例6:5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的制备

步骤1:2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷的制备

在0℃，向2-乙烯基苯甲醚(5.0g，0.037mol)和乙酸(2.1mL，37mmol)
的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.30g，
40.1mmol)。将该反应混合物温热至室温，1小时之后，加入2M NaOH(50
mL)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc之
间分配，并将水相用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到7.56g淡色油。将其溶于二噁烷中，加入
2N NaOH，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。重复进行水溶液处理，得
到5.60标题化合物，为接近无色的油。

步骤2:4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛的制备

向2-(2-甲氧基苯基)环氧乙烷(5.60g，37.3mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶
液中加入4-羟基苯甲醛(6.80g，56.0mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚
乙二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热过夜。使该反应混合物冷却
至室温，然后用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干
燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅色油吸附到硅胶上，色谱分离，
用30-40%EtOAc/己烷洗脱，得到2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点
的馏份合并，真空蒸发，得到1.71g(17%)区域异构体，为棕色油。将含有
更低Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到2.05g(20%)标题化合物，为
黄色固体。

步骤3:(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑
烷-2,4-二酮的制备

向4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯甲醛(1.71g，6.28mmol)的无水
EtOH(50mL)溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.81g，6.91mmol)和哌啶(0.68mL，
6.9mmol)，并将得到的溶液加热至回流。将该反应混合物回流过夜，然后真
空蒸发。将残余物溶于EtOAc中，并将此溶液用HOAc水溶液(pH5-6)，盐
水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅胶上，在硅胶
上色谱分离，用20-40%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真空蒸
发，得到1.87g(80%)标题化合物，为浅黄色固体。C19H17NO5S的MS(ESI-)m/z
370.1(M-H)-。

步骤4:5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮

将(5Z)-5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮(1.00g，2.69mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后另外加入
足够的THF，得到澄清溶液。加入氯化钴小晶体，而后加入2,2’-联吡啶(95
mg，0.61mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。分几批加入NaBH4，直到蓝
颜色持久为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地
重新产生该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水
之间分配。加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止，然后用EtOAc提取
水相。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残
余物在小硅胶柱上色谱分离，用20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份
合并，真空蒸发，得到0.63g(63%)标题化合物，为白色固体。C19H19NO5S
的MS(ESI-)m/z 372.1(M-H)-。

步骤5:5-{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的制备

在0℃，向五氧化二磷(0.30g，1.10mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中加
入5-{4-[2-羟基-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.20g，
0.54mmol)的DCM(8mL)溶液，而后加入二甲亚砜(0.20mL，2.80mmol)。
搅拌15分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.60mmol)。45分钟
后，将该反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(×2)提取。将合
并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅
胶柱上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真
空蒸发，得到175mg(88%)标题化合物，为浅黄色固体。C19H17NO5S的
MS(ESI-)m/z 370.1(M-H)-。

实施例7:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

步骤1:2-(3-氯苯基)环氧乙烷

在0℃，向间氯苯乙烯(5.70g，41.0mmol)和乙酸(2.33mL，40.9mmol)
的二噁烷(33mL)和水(78mL)溶液中分三批加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.02g，
45.0mmol)。将该反应混合物温热至室温。4小时之后，加入2N NaOH(60
mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在水和EtOAc
之间分配，并将水相用EtOAc提取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥
(Na2SO4)，过滤，真空蒸发，得到6.20g淡色油，其不用进一步纯化就可以
使用。

步骤2:4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛

向2-(3-氯苯基)环氧乙烷(6.20g，40.0mmol)的甲苯(65mL)搅拌溶液中
加入4-羟基苯甲醛(7.30g，60.0mmol)，1M NaOH(65mL)和PEG4000(聚乙
二醇，0.85g)，并将该搅拌混合物在78℃加热三小时。使该反应混合物冷却
至室温，然后用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的提取物用盐水洗涤，干
燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将得到的浅棕色油吸附到硅胶上，色谱分离，
用25-40%EtOAc/己烷洗脱。有2个主要的斑点。将含有更高Rf值的斑点的
馏份合并，真空蒸发，得到1.08g(10%)目标产物，为无色油。将含有更低
Rf值的斑点的馏份合并，真空蒸发，得到0.95g(8%)区域异构体，为无色油，
44B。还回收了一些起始环氧化物(2.85g)。

步骤3:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮

向4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苯甲醛(1.08g，3.90mmol)的无水
EtOH(50mL)搅拌溶液中加入噻唑烷-2,4-二酮(0.50g，4.29mmol)和哌啶(0.42
mL，4.3mmol)，并将得到的溶液加热至回流，然后在室温下搅拌过夜。真
空蒸发该反应混合物，并将残余物溶于EtOAc中。将此溶液用HOAc水溶
液(pH5-6)，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物吸附到硅
胶上，色谱分离，用10-20%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真
空蒸发，得到1.31g(89%)产物，为浅黄色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI+)m/z
375.0(M+H)+。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z 374.1(M-H)-。

步骤4:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮

将5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]亚苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.74g，
2.00mmol)溶于THF(20mL)中。加入水(20mL)，然后加入更多的THF，直
到所有固体溶解为止。加入氯化钴小晶体，而后加入2,2’-联吡啶(69mg，0.44
mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。分几批加入NaBH4，直到蓝颜色持久
为止。颜色逐渐褪色，通过加入少量的硼氢化物和HOAc，反复地重新产生
该颜色。当HPLC显示反应完成时，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。
加入HOAc，直到水相的pH值是约6为止，然后用EtOAc提取水相。将合
并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅
胶柱上色谱分离，用0-10%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真
空蒸发，得到0.44g(59%)粘性黄色固体。C18H16ClNO4S的MS(ESI-)m/z
376.1(M-H)-。

步骤5:5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

在0℃，向五氧化二磷(0.38g，1.30mmol)的DCM(8mL)搅拌溶液中加
入5-{4-[2-(3-氯苯基)-2-羟乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.25g，0.66
mmol)的DCM(8mL)溶液，而后加入二甲亚砜(0.23mL，3.30mL)。搅拌15
分钟之后，加入N,N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.00mmol)。45分钟后，将该
反应混合物倒入冷的饱和NaHCO3中，并用EtOAc(×2)提取该混合物。将合
并的提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物在小硅
胶柱上色谱分离，用0-15%EtOAc/DCM洗脱。将含有产物的馏份合并，真
空蒸发，得到117mg(47%)白色固体。C18H14ClNO4S的MS(ESI-)m/z
374.1(M-H)-。

实施例8:5-{4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮
的制备

使用合适的起始物质，例如2-(2-氯苯基)环氧乙烷，标题化合物可以如
实施例7所述来制备。

实施例9:5-{4-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙氧基]苄基}-1,3-噻唑烷-2,4-
二酮的制备

使用合适的起始物质，例如2-(4-甲氧基苯基)环氧乙烷，标题化合物可
以如实施例5和6所述来制备。C19H17NO5S的MS(ESI-)370.2m/z(M-1)。

代表性化合物的物理数据

1H-NMR数据(400mHz)

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.00(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.32(m,3H),7.13
(d,J=8.5Hz,2H),6.87(d,J=8.5Hz,2H),5.77(d,J=5.0Hz,1H),4.92(d,J=
6.2Hz,1H),4.86(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),4.00(m,2H),3.29(dd,J=14.3,4.3
Hz,1H),3.05(dd,J=14.2,9.0Hz,1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.52(s,1H),7.75(s,1H),7.54(m,3H),
7.44-7.33(m,3H),7.11(d,J=8.91Hz,2H),5.84(d,J=4.77Hz,1H),4.97(m,
1H),4.12(m,2H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.32(brs,1H),7.50(d,J=8.50Hz,2H),7.26(m,2H),
7.17(m,2H),6.88(m,2H),5.15(dd,J=8.71,3.11Hz,1H),4.51(dd,J=9.23,
4.04Hz,1H),4.09(dd,J=9.64,3.21Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.94Hz,1H),
3.13(dd,J=14.2,9.23Hz,1H),2.87(brs,1H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71
Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J
=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36
(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H).

1H-NMR(CDCl3)：8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=
8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),
4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,
3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77
(brs,1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.03(brs,1H),7.62(d,J=7.67Hz,1H),7.49(m,
2H),7.27(dd,J=8.19,2.38Hz,1H),7.16(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50
Hz,2H),5.55(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.84(s,3H),3.33-3.29(m,
1H),3.05(dd,J=14.31,9.12Hz,1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.02(brs,1H),8.05(t,J=1.66Hz,1H),7.96(d,
J=7.88Hz,1H),7.77(m,1H),7.61(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,
2H),6.93(d,J=8.71Hz,2H),5.57(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),
3.31(m,1H),3.06(dd,J=14.20,9.23Hz,1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.02(brs,1H),7.83(m,2H),7.59(m,2H),7.16
(d,J=8.71Hz,2H),6.93(d,J=8.71,2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.12,4.35
Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.06(dd,J=14.10,9.12Hz,1H).

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.02(s,1H),8.03(d,J=8.71Hz,2H),7.65(d,J
=8.50Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.92(d,J=8.71Hz,2H),5.54(s,2H),
4.88(dd,J=9.12,4.35Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.05(dd,J=14.10,9.12Hz,
1H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.08(m,3H),7.34(d,J=8.09Hz,2H),7.17(d,J=
8.71Hz,2H),6.90(d,J=8.71Hz,2H),5.23(s,2H),4.51(dd,J=9.43,3.84Hz,
1H),3.46(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.13(dd,14.20,9.43Hz,1H),1.60(brs,
1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.20(s,1H),8.30(m,2H),8.07(d,J=7.88Hz,
1H),7.82(t,J=7.88Hz,1H),7.16(d,J=8.71Hz,2H),6.95(d,J=8.71Hz,
2H),5.64(s,2H),4.88(dd,J=9.33,4.35Hz,1H),3.34-3.29(m,1H),3.06(dd,J
=14.10.9.12Hz,1H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.42(brs,1H),7.38(m,5H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),
6.88(d,J=8.50Hz,2H),5.14(dd,J=8.81,3.01Hz,1H),4.50(dd,J=9.33,3.94
Hz,1H),4.11(m,1H),4.01(t,J=9.23Hz,1H),3.45(dd,J=14.20,3.84Hz,
1H),3.12(dd,J=14.20,9.43Hz,1H),2.84(brs,1H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.35(brs,1H),7.23(t,J=8.09,1H),7.07(d,J=8.71
Hz,2H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),5.03(dd,J=8.60,2.80Hz,1H),4.42(dd,J
=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.23Hz,1H),3.76(s,3H),3.36
(dd,J=14.20,3.84Hz,1H),3.04(dd,J=14.10,9.33Hz,1H),2.75(brs,1H)。

1H-NMR(CDCl3)：8.42(brs,1H),7.23(t,J=7.98Hz,1H),7.07(d,J=
8.71Hz,2H),6.94(m,2H),6.82-6.78(m,3H),5.03(dd,J=8.71,2.90Hz,1H),
4.41(dd,J=9.33,3.94Hz,1H),4.02(m,1H),3.93(t,J=9.12Hz,1H),3.76(s,
3H),3.36(dd,J=14.10,3.94Hz,1H),3.03(dd,J=14.31,9.33Hz,1H),2.77
(brs,1H)。

1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.03(brs,1H),8.02(m,2H),7.69(t,J=7.36Hz,
1H),7.57(t,J=7.67Hz,2H),7.15(d,J=8.50Hz,2H),6.91(d,J=8.50Hz,
2H),5.56(s,2H),4.88(dd,J=9.23,4.25Hz,1H),3.31(m,2H),3.05(dd,J=
14.02,9.23Hz,1H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.57(brs,1H),7.28(m,1H),7.16(m,1H),6.99(m,
2H),6.87(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),4.49(dd,J=9.3,3.9Hz,1H),
4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.5,3.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,
1H),3.10(dd,J=14.0,9.6Hz,1H),2.14(s,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.31(brs,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),6.99(m,
2H),6.88(m,3H),6.12(dd,J=7.8,3.4Hz,1H),4.50(dd,J=9.4,3.8Hz,1H),
4.25(m,1H),4.13(dd,J=10.4,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,
1H),3.11(dd,J=14.1,9.3Hz,1H),2.14(s,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.65(m,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,
2H),6.86(m,3H),6.13(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.14(m,
1H),3.82(s,3H),3.40(m,1H),3.12(dd,J=14.2,9.0Hz,1H),2.69(m,4H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.78(brs,1H),7.29(m,1H),7.13(m,1H),6.97(m,
2H),6.85(m,3H),6.12(m,1H),4.47(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),4.20(m,2H),3.81(s,
3H),3.36(m,1H),3.13(m,1H),2.68(m,4H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.74(brs,1H),7.42(s,1H),7.31(m,2H),7.15(d,
J-8.7Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,2H),6.10((dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,
3.9Hz,1H),4.24(M,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.1,3.7Hz,
1H),3.10(dd,J=14.0,9.4Hz,1H),2.15(s,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.67(brs,1H),7.42(s,1H),7.30(m,2H),7.15(d,
J=7.2Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.10(dd,J=7.4,4.0Hz,1H),4.50(dd,J=9.3,
3.9Hz,1H),4.24(m,1H),4.13(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),3.45(dd,J=14.2,3.8Hz,
1H),3.11(dd,J=14.2,9.4Hz,1H),2.15(s,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.94,(d,J=4.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),
7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=8.5Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.0,3.8Hz,
1H),4.23(m,1H),4.13(m,1H),3.40(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.13(dd,J=14.1,
9.1Hz,1H),2.71(m,4H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.88(d,J=6.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(m,3H),
7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.84(d,J=7.7Hz,2H),6.11(m,1H),4.49(dd,J=9.1,3.9Hz,
1H),4.24(m,1H),4.14(m,1H),3.40(dd,J=14.3,3.7Hz,1H),3.13(dd,J=14.2,
9.0Hz,1H),2.70(m,4H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=9.34(brs,1H),8.46,s,1H),7.56(dd,J=8.0,2.0Hz,
1H),7.36(d,J=8.0,1H),7.13(d,J=7.1Hz,2H),6.86(dd,J=8.6,1.8Hz,2H),
6.18(dd,J=6.4,4.1Hz,1H),4.48(m,1H),4.41(m,1H),3.44(m,1H),3.09(m,1H),
2.67(q,J=7.6Hz,2H),2.15(s,3H),1.26(t,J=7.6Hz,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.85(brs,1H),8.46(d,J=1.7Hz,1H),7.56(dd,
J=8.0,2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=7.1Hz,
2H),6.19(dd,J=6.4,4.2Hz,1H),4.49(dd,J=9.1,3.5Hz,1H),4.41(m,2H),
3.44(m,1H),3.10(m,1H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.16(s,3H)，1.26(t,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=8.63(brs,1H),8.45(s,1H),7.77(t,J=7.6Hz,1H),
7.56(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),6.83(d,J=8.5Hz,2H),6.19(t,
J=5.1Hz,1H),4.46(dd,J=9.0,3.8Hz,1H),4.39(m,2H),3.38(dd,J=14.2,3.8Hz,
1H),3.10(dd,J=14.2,9.2Hz,1H),2.68(m,6H),1.24(t,J=7.6Hz,3H)。

1H-NMR(CDCl3):δ=9.20(brs,1H),8.48(s,1H),7.60(d,J=1.7Hz,1H),
7.40(d,J=8.1Hz,1H),7.12(dd,J=8.5,1.7Hz,2H0,6.84(dd,J=8.7,2.7Hz,2H),
6.20(m,1H),4.49(dd,J=8.3,4.2Hz,1H),4.40(m,2H),3.33(m,1H),3.18(m,1H),
2.71(m,6H),1.25(t,J=7.6Hz),3H)。

质谱

实施例10:PPAR节制性化合物和去甲肾上腺素对PGC-1α的表达的
协同作用

在环核苷酸和式I化合物之间增强信号能力的另一个实例是通过对
PGC-1α(已知的线粒体生物合成的调节剂)的影响来表明的。线粒体数量增
加预示着降低体重的用途。图3表明了三种式I化合物增加去甲肾上腺素提
高PGC-1α表达的能力。

按照上述方法来分离前体BAT细胞，并用3μM化合物处理七天，或不
用化合物处理:1.]化合物X:5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄
基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；2.]化合物Y∶5-(4-(2R)-2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-羟乙
氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；或3.]化合物Z:5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-
氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，而后用1μM去甲肾上腺素处理2小
时。从细胞中分离全部RNA，并利用定量的聚合酶链反应来测定PGC-1α
的信使RNA(mRNA)。在没有化合物的情况下(对照)，单独的去甲肾上腺素
不会造成PGC-1αmRNA的增加；然而，在化合物X，Y或Z的存在下，在
去甲肾上腺素存在下观察到PGC-1α信使的增加(实心条形)，这支持了式I
化合物，式I化合物的盐，式I化合物的共晶或其组合的用途。

实施例11:酸式盐的制备。

式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化合物的
酸式盐在该溶剂中是不溶的或仅仅微溶；向含有溶解的式I化合物的该溶剂
中加入一个或多个摩尔当量的酸，例如HCl，HBr，乙酸，三氟乙酸或H2SO4，
甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟甲磺酸等等，形成有机化合物盐的沉淀；使用过
滤，倾析或一些类似的方法来收集沉淀，制备纯式的式I的有机化合物的盐。

或者，式I化合物可以如下转变为盐：将化合物溶解在溶剂中，有机化
合物的盐在该溶剂中也是可溶的；向含有溶解的式I化合物的该溶剂中加入
一个或多个摩尔当量的相对低沸点的酸(例如HCl，H2SO4，乙酸，三氟乙酸
等等)，然后将包含在该溶液中的溶剂和任何过量的酸蒸发，制备呈纯形式
的有机化合物的盐。

实施例12:共晶的制备

共晶A:

向咖啡因(0.194g，1mmol)和5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)
苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮(0.370g，1mmol)中加入乙腈(20mL)。将该混合物
在75℃油浴中加热，直到固体溶解为止。继续温热约10分钟，然后过滤该
溶液，并冷却至室温。蒸发溶剂，直到结晶完成为止。过滤分离共结晶固体，
并真空干燥。测定所得到的结晶物质的熔点，约123℃至约131℃。注意，
报道的纯咖啡因的熔点是约234℃至约236℃，测定的纯5-(4-(2-(5-乙基吡啶
-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮的熔点是约140℃至约
142℃。

5-(4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)-2-氧代乙氧基)苄基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮，咖
啡因和共晶的1H NMR谱提供于图4-6中。使用Bruker 400mHz NMR光谱
仪得到这些谱，其中将分析物溶于D6-DMSO中。

共晶B:

向咖啡因(0.194g,1mmol)和具有下述结构的5-(4-(2-(3-甲氧基苯基)-2-
氧代乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(0.371g,1mmol)中，加入乙腈(20mL)。

将该混合物在75℃油浴中加热，直到固体溶解为止。继续加热约10分
钟，然后过滤该溶液，并冷却至室温。蒸发溶剂，直到结晶完成为止。过滤
分离共结晶固体，并真空干燥。

实施例13:试验

测定降低的PPARγ受体激活的试验

尽管一般认为PPARγ受体的激活是选择具有抗糖尿病和胰岛素敏化药
理的分子的选择标准，但本发明发现，这种受体的激活应该是负面的选择标
准。之所以从这种化学空间中选择分子，是因为它们具有降低的PPARγ激
活的性能(不仅仅是选择性)。与吡格列酮相比，最优的化合物具有至少10
倍降低的效能，并且小于在体外进行的PPARγ受体转录激活试验中由罗格
列酮产生的完全激活的50%。通过首先评价分子与PPARγ的配体结合域的
相互作用来进行该试验。这可以用市售相互作用试剂盒来进行，该试剂盒通
过荧光测定直接相互作用，使用罗格列酮作为阳性对照。

利用TR-FRET竞争性结合试验，使用Invitrogen LanthaScreenTM
TR-FRET PPARγ竞争性结合试验(Invitrogen#4894)，测定PPARγ结合。为
了标记GST标记的人PPARγ配体结合域(LBD)，该试验使用铽标记的抗GST
抗体。荧光小分子pan-PPAR配体示踪物与LBD结合，导致能量从抗体转移
至配体，产生高比例的TR-FRET。PPARγ配体的竞争结合取代LBD中的示
踪物，导致在抗体和示踪物之间的FRET信号降低。使用Synergy2板读数
器(BioTek)，通过读出荧光发射(490和520nm)，测定TR-FRET比例。使用
能够测定试验化合物与PPAR-LBD/FluoRmone PPAR绿色复合物结合能力
的市售结合试验(Invitrogen Corporation，Carlsbad，CA)，还可以测定一些示
例性的本发明化合物与PPARγ结合的能力。在三种情况下进行这些试验，
在每个试验化合物的浓度下，每个试验使用四个单独的孔(一式四份)。数据
是从三个实验获得的数值的平均值和SEM。在每个实验中，罗格列酮用作
阳性对照。加入指定浓度的化合物，浓度在0.1-100微摩尔的范围。

使用Invitrogen GeneBLAzer PPARγ试验(Invitrogen#1419)，通过细胞报
道分子试验来测定完整细胞中的PPARγ激活。该报道分子试验使用人PPARγ
配体结合域(LBD)，其与GAL4DNA结合域(DBD)融合，并且稳定地转染到
HEK 293H细胞中，该细胞中含有稳定表达的β-内酰胺酶报道基因(在上游激
活物序列的控制下)。当PPARγ激动剂与GAL4/PPAR融合蛋白的LBD结合
时，该蛋白与上游激活物序列结合，激活β-内酰胺酶的表达。用激动剂培养
16小时之后，将细胞用FRET基质加载2小时，并用Synergy2板读数器
(BioTek)获得荧光发射FRET比例(在460和530nm处)。

除了显示降低的体外PPARγ受体激活之外，所述化合物不会在动物中
引起显著的受体激活。根据P2(肝中异位脂肪生成的生物标志物)的表达所测
定的结果，与吡格列酮和罗格列酮(它们在此条件下提高P2表达)相反，对
体内胰岛素敏化作用产生全效的给药的化合物(见下文)不会提高PPARγ在
肝中的激活[Matsusue K，Haluzik M，LambertG，Yim S-H，Oksana Gavrilova
O，Ward JM，Brewer B,Reitman ML，Gonzalez FJ.(2003)Liver-specific 
disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates
diabetic phenotypes.J.Clin.Invest.；111:737]。

线粒体膜竞争性结合交联试验

如下合成光亲和性交联剂：按照Amer.J.Physiol 256:E252-E260，使吡
格列酮的羧酸类似物与含有对叠氮基-苄基的乙胺偶合。使用Iodogen(Pierce)
方法的变化形式，将该交联剂进行无载体碘化，并使用开柱(open column)色
谱(PerkinElmer)进行纯化。特异性交联定义为：通过竞争药物的存在来防止
标记。在50mM Tris(pH8.0)中进行竞争性结合试验。使用8个浓度的竞争物
(0-25μM)，一式三份地进行所有的交联反应。每个交联反应管含有20μg粗
制线粒体富集的大鼠肝脏膜，0.1μCi的125I-MSDC-1101和-/+竞争药物(具
有1%DMSO的最终浓度)。将该结合试验反应混合物在室温下，避光孵育
20分钟，并通过接触180,000μJoule来终止该反应。交联之后，将膜在20,000
×g下形成团粒5分钟，将团粒(pellet)再悬浮在Laemmli样品缓冲剂(含有
1%BME)中，并在10-20%Tricine凝胶上运行。电泳之后，真空干燥凝胶，
并在-80℃接触Kodak BioMax MS膜。使用ImageJ软件(NIH)，定量所得到
的特异性标记的放射自显影条带的密度，并使用GraphPad PrismTM，通过
非线性分析来测定IC50值。在该试验中，所选择的化合物显示了小于20μM，
小于5μM或小于1μM的IC50值。与该蛋白条带交联是PPAR节制性化合物
与线粒体(负责这些化合物的对该用途的效果的关键细胞器)结合能力的象
征。

实施例14:其它生物性质

5XFAD小鼠包含5个家族性突变(3个在淀粉样前蛋白中；2个在早老
素1中)，并且在早至6周时发展成坚实的斑块病理学。这些小鼠开始在2
月龄时用对照食物(chow)或含有化合物X的食物处置4周的期限，对照食物
或含有化合物X的食物以390mg/kg的量递送4周。

参考图7，计数5XFAD小鼠的海马中的硫黄素S染色的斑块。数据表
明，给药化合物X的小鼠的斑块大小和数目小于给药对照组的小鼠的斑块
大小和数目。注意，图中排除了大小小于100微米的斑块，并且那些占对照
组和化合物X处置组两者的斑块的约79%。

参考图8，对对照组和Mitoglitazone处置的小鼠的切片进行染色，用于
星形胶质细胞标记物GFAP；数据显示了每切片中GFAP阳性染色的细胞的
平均数目，P=0.012。

其它实施方案

应该理解，尽管结合了本发明的详细说明来描述本发明，但上述说明书
只是用来举例说明，并不限制本发明的范围，本发明的范围是由附加权利要
求的范围所限定的。其它方面，益处和变化形式在下列权利要求的范围之内。