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1、(10)申请公布号 CN 102406629 A (43)申请公布日 2012.04.11 CN 102406629 A *CN102406629A* (21)申请号 201110379947.4 (22)申请日 2011.11.25 A61K 9/48(2006.01) A61K 31/4402(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 31/315(2006.01) (71)申请人 南京臣功制药股份有限公。
2、司 地址 210038 江苏省南京市经济技术开发区 新港大道 20 号 (72)发明人 郭昭 (74)专利代理机构 江苏致邦律师事务所 32230 代理人 樊文红 (54) 发明名称 治疗感冒的软胶囊制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种治 疗感冒的软胶囊制剂及其制备方法。本发明所述 的药物组合物由活性成分、 - 松油醇、 PEG400 和纯化水组成， 所述的活性成分及重量比为布洛 芬 ： 葡萄糖酸锌 ： 马来酸氯苯那敏为 1 ： 0.5-0.8 ： 0.01-0.05。 将该药物组合物通过压制法装入胶囊 壳可以制备成软胶囊。本发明的复方软胶囊制剂 在防止布洛。
3、芬析晶的同时， 克服了胶囊破裂和稳 定性差的问题。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102406632 A1/1 页 2 1. 一种治疗感冒的软胶囊制剂， 由胶囊壳和填充在该胶囊壳中的填充液组成， 其特征 在于 ： 填充液的药物组分及重量比为 ： 活性成分 1 - 松油醇 0.05-0.15 PEG400 2.2-3.0 纯化水 0.3-0.5 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.5-0.8:0.01-0.05 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来 酸氯苯那敏组成。 2. 根据权利要求 1 所述的一种。
4、治疗感冒的软胶囊制剂， 其特征在于 ： 填充液的药物组 分及重量比为 ： 活性成分 1 - 松油醇 0.08-0.10 PEG400 2.5-2.8 纯化水 0.3-0.5 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.7:0.01 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那 敏组成。 3. 根据权利要求 1 所述的一种治疗感冒的软胶囊制剂， 其特征在于 ： 填充液的药物组 分及重量比为 ： 活性成分 1 - 松油醇 0.09 PEG400 2.6 纯化水 0.3 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.7:0.01 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那 敏组成。 4. 一种治疗感冒的软胶囊制剂，。
5、 由胶囊壳和填充在该胶囊壳中的填充液组成， 所述填 充液为权利要求 1-3 之一所述的组合物。 5. 权利要求4所述的治疗感冒的软胶囊制剂的制备方法， 其特征在于 ： 取PEG400和纯 化水混合后加热至 50 60， 加入布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那敏和 - 松油醇， 搅 拌至溶解， 得到无色透明的溶液 ； 将透明溶液用压制法装入胶囊壳内即成。 权 利 要 求 书 CN 102406629 A CN 102406632 A1/6 页 3 治疗感冒的软胶囊制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种治疗感冒的软胶囊制剂及其制备方法， 尤其涉及一种既可以掩。
6、盖药物苦味， 又能在体内快速起效的治疗感冒的软胶囊制剂及其制 备方法。 背景技术 0002 布洛芬 （Ibuprofen） 是近年来发展最为成功的解热镇痛药物之一， 我国已将布洛 芬列为实现解热镇痛药品种结构更新的支柱产品。 它除抗炎作用外， 又具显著的镇痛、 退热 作用及很好的安全性 ； 其消炎作用较阿司匹林大1632倍， 解热作用大20倍， 镇痛作用大 16 32 倍 ； 退烧效果较解热镇痛药中的主要品种阿司匹林、 扑热息痛快且持久 ； 同时 具有更低的毒性， 又不易产生体内蓄积， 不仅适于成年人同样适用于老年人和婴幼儿服用。 在国外布洛芬已成为解热镇痛药的主要品种， 广泛用于安全性要求很。
7、高的非处方药 （OTC） ， 被视为比扑热息痛、 阿司匹林更具有发展前景的品种之一。葡萄糖酸锌 （Zinc Gluconate） 在体内分离成锌离子和葡萄糖酸， 参与核糖核酸和脱氧核糖核酸的合成以及多种酶的合成 与激活， 有增强吞噬细胞的吞噬能力的作用。最新研究表明， 锌离子在防止感冒病毒繁殖、 缩短感冒发病过程等方面均有明显的疗效。 马来酸氯苯那敏 （Chlorphenamine Maleate） 为 抗组胺药， 具有竞争性阻断组胺H1受体而对抗组胺的作用， 它还有抗M胆碱受体作用， 减少 鼻黏膜分泌， 可以明显消除由感冒引起的流涕、 打喷嚏、 鼻充血、 流泪和喉部发痒等过敏症 状。 000。
8、3 布洛芬、 葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏联合应用在治疗普通感冒或流行性感冒时 具有显著的协同作用， 是一个治疗效果全面的复方药物。 针对这三个药的复方制剂， 已经上 市或有文献报道的有复方锌布颗粒剂、 锌布片 （普通片剂） 、 洛芬葡锌那敏分散片和复方软 胶囊制剂。然而， 颗粒剂的服用需要开水冲泡， 不利于患者用药的依存性。另外， 治疗感冒 的用药理念是服药后快速起效， 越快越好， 而片剂在体内需要一定时间才能溶出， 不能最大 程度地满足快速起效的用药理念， 同时无法克服布洛芬的苦味带来的下咽困难的问题。软 胶囊制剂在体内无需溶出， 释放和吸收迅速， 起效快， 因此受到广大患者的青睐。 000。
9、4 目前， 国内外还没有上市布洛芬、 葡萄糖酸锌和马来酸氯苯那敏的软胶囊复方 制剂， 主要原因在于无法同时克服长期存放带来的胶囊破裂和稳定性差的问题， 比如 CN1857263A 公开的软胶囊制剂。CN1471389A 公开了一种布洛芬胶囊填充液和胶囊制剂， 通 过使用含有布洛芬、 聚乙二醇、 水和萜烯 （薄荷醇、 1,8-萜二烯、 冰片、 dl-樟脑、 薄荷油等） 与 任选的一种或多种选自解热镇痛药、 抗组胺药、 镇咳药、 祛痰药、 交感神经兴奋剂、 回苏药、 催眠镇静剂和消炎药的药物以及增溶剂、 增稠剂、 pH 调节剂、 着色剂等的填充液制造胶囊制 剂。这种胶囊剂通过在填充液中加入水的方法。
10、解决了胶囊破裂的问题， 却存在内容物易迁 移、 稳定性较差的缺陷， 难以达到工业化生产的要求。 因此， 需要发明一种布洛芬、 葡萄糖酸 锌和马来酸氯苯那敏的软胶囊复方制剂。 说 明 书 CN 102406629 A CN 102406632 A2/6 页 4 发明内容 0005 本发明的目的是针对上述问题提供一种治疗感冒的软胶囊制剂及其制备方法， 既 可以防止布洛芬的析晶， 又能在体内快速起效， 同时克服了胶囊破裂和稳定性差的问题。 0006 本发明通过以下技术方案来实现。 0007 一、 一种治疗感冒的软胶囊制剂， 由胶囊壳和填充在该胶囊壳中的填充液组成， 填 充液的药物组分及重量比为 ： 。
11、活性成分 1 - 松油醇 0.05-0.15 PEG400 2.2-3.0 纯化水 0.3-0.5 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.5-0.8:0.01-0.05 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来 酸氯苯那敏组成。 0008 优选地， 填充液的药物组分及重量比为 ： 活性成分 1 - 松油醇 0.08-0.10 PEG400 2.5-2.8 纯化水 0.3-0.5 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.7:0.01 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那 敏组成。 。 0009 更优选地， 填充液的药物组分及重量比为 ： 活性成分 1 - 松油醇 0.09 PEG400 2.6 纯。
12、化水 0.3 其中， 所述的活性成分由重量比为 1:0.7:0.01 的布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那 敏组成。 0010 二、 一种治疗感冒的软胶囊制剂， 由胶囊壳和填充在该胶囊壳中的填充液组成， 所 述填充液为本发明第一点所述的任一药物组合物。 0011 三、 本发明第二点所述的治疗感冒的软胶囊制剂的制备方法， 取 PEG400 和纯化水 混合后加热至 50 60， 加入布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那敏和 - 松油醇， 搅拌至 溶解， 得到无色透明的溶液 ； 将透明溶液用压制法装入胶囊壳内即成。 0012 采用上述技术方案的积极效果 ： 本发明的治疗感冒的软胶囊制剂可防止布洛芬。
13、析 晶的同时， 克服了胶囊破裂和稳定性差的问题。并且， 经过对比试验发现， 本发明制备的复 方软胶囊制剂经过长期放置后， 布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那敏的含量均非常稳定， 未有较大迁移， 稳定性好。 具体实施方式 0013 以下是本发明涉及的复方软胶囊制剂的具体实施例， 对本发明的技术方案做进一 步作描述， 但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或 说 明 书 CN 102406629 A CN 102406632 A3/6 页 5 等同替代均包括在本发明的保护范围之内。 0014 实施例 1 将 730g PEG400 和 75g 纯化水混合后加热至 60。
14、左右， 加入 138g 布洛芬、 110g 葡萄 糖酸锌、 2g 马来酸氯苯那敏和 12.5g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶 液。将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方 参见表 1。 0015 表 1 囊壳处方 组成成分含量 明胶1600g 甘油480g 水2080g 尼泊金乙酯5g 经过对实施例 1 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏的含 量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0016 实施例 2 将 550g PEG400 和 125g 纯化水混合后加热至 50左右， 加入。
15、 164g 布洛芬、 82g 葡萄糖 酸锌、 4g 马来酸氯苯那敏和 35g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶液。 将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方同实 施例一。 0017 经过对实施例 2 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0018 实施例 3 将625g PEG400和100g纯化水混合后加热至60左右， 加入150g布洛芬、 100g葡萄糖 酸锌、 2g 马来酸氯苯那敏和 25g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透。
16、明的溶液。 将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方同实 施例一。 0019 经过对实施例 3 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0020 实施例 4 将 700g PEG400 和 75g 纯化水混合后加热至 55左右， 加入 150g 布洛芬、 100g 葡萄糖 酸锌、 2g 马来酸氯苯那敏和 20g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶液。 将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方同实 施例一。
17、。 0021 经过对实施例 4 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0022 实施例 5 将 650g PEG400 和 75g 纯化水混合后加热至 55左右， 加入 150g 布洛芬、 100g 葡萄 糖酸锌、 2g 马来酸氯苯那敏和 22.5g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶 液。将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方 同实施例一。 说 明 书 CN 102406629 A CN 102406632 A4/6 页 6 0023 经过对。
18、实施例 5 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0024 实施例 6 将712g PEG400和76g纯化水混合后加热至55左右， 加入164g布洛芬、 82g葡萄糖酸 锌、 8.2g 马来酸氯苯那敏和 38g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶液。 将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方同实 施例一。 0025 经过对实施例 6 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量。
19、检验标准。 0026 实施例 7 将 654g PEG400 和 125g 纯化水混合后加热至 55左右， 加入 150g 布洛芬、 100g 葡萄 糖酸锌、 1.5g 马来酸氯苯那敏和 25g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶 液。将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方 同实施例一。 0027 经过对实施例 7 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0028 实施例 8 将 770g PEG400 和 128g 纯化水混合后加热至 55左右。
20、， 加入 150g 布洛芬、 105g 葡萄 糖酸锌、 1.5g 马来酸氯苯那敏和 38g - 松油醇， 然后缓慢搅拌至溶解， 得到无色透明的溶 液。将这种透明溶液用压制法装入胶囊壳内， 每个胶囊壳内填充 500mg。其中， 囊壳的处方 同实施例一。 0029 经过对实施例 8 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏 的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0030 将实施例 1-8 的所有数据统计如表 2 ： 表 2 实施例 1-8 的软胶囊填充液配方 组分布洛芬葡萄糖酸锌马来酸氯苯那敏- 松油醇PEG400纯化水 实施例 1138g110g2g1。
21、2.5g730g75g 实施例 2164g82g4g35g550g125g 实施例 3150g100g2g25g625g100g 实施例 4150g100g2g20g700g75g 实施例 5150g100g2g22.5g650g75g 实施例 6164g82g8.2g38g712g76g 实施例 7150g100g1.5g25g654g125g 实施例 8150g105g1.5g38g770g128g 对比实施例 1 为了检测出本发明的软胶囊制剂中布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯那敏的稳定性， 设计了此对比实施例， 与本发明实施例1的区别仅为 ： 以18.5g L-薄荷醇替换12.5g -松。
22、 油醇， 其他组分、 含量及制备方法均相同。 0031 经过对对比实施例 1 制备的复方软胶囊剂进行布洛芬、 葡萄糖酸锌或马来酸氯苯 那敏的含量、 装量差异等指标进行检验， 结果是均符合质量检验标准。 0032 实施例 9 说 明 书 CN 102406629 A CN 102406632 A5/6 页 7 对复方软胶囊制剂中马来酸氯苯那敏的稳定性试验研究 在温度为37-40、 相对湿度为5%条件下， 将本发明实施例1-8和对比实施例1制备的 复方软胶囊制剂放置 3 个月， 每月检测一次填充液中马来酸氯苯那敏含量， 结果参见表 3。 0033 表 3 复方软胶囊制剂在加速过程中马来酸氯苯那敏含。
23、量的变化情况 组别0 个月1 个月2 个月3 个月 对比实施例 10-0.5%-2.6%-7.8% 实施例 10+0.4%-0.2%-1.4% 实施例 20-0.5%-0.6%-1.6% 实施例 30+0.2%-0.3%-1.0% 实施例 40+0.1%-0.2%-0.8% 实施例 50-0.2%-0.5%-0.6% 实施例 60-0.2%-0.3%-1.5% 实施例 70-0.1%-0.4%-0.9% 实施例 80-0.1%-0.5%-0.8% 注 ： 马来酸氯苯那敏含量变化中 “+” 代表含量增加，“-” 代表含量减少。 0034 由表 3 可以看出， 对比实施例 1 制备的复方软胶囊制剂。
24、加速放置 3 个月后， 其中马 来酸氯苯那敏含量下降达到了 7.8%， 而本发明制备的复方软胶囊制剂载加速放置后， 其中 马来酸氯苯那敏含量下降最多的仅 1.6%， 这说明内容物中马来酸氯苯那敏含量非常稳定， 未有较大迁移。 0035 另外， 通过加速试验发现， 对比实施例1和本发明的实施例1-8制备的复方软胶囊 制剂无一发生胶囊破裂现象。 0036 实施例 10 对复方软胶囊制剂中布洛芬的稳定性试验研究 在温度为37-40、 相对湿度为5%条件下， 将本发明实施例1-8和对比实施例1制备的 复方软胶囊制剂放置 3 个月， 每月检测一次填充液中布洛芬含量， 结果参见表 4。 0037 表 4 。
25、复方软胶囊制剂在加速过程中布洛芬含量的变化情况 组别0 个月1 个月2 个月3 个月 对比实施例 10-0.5%-2.0%-6.4% 实施例 10-0.4%-1.0%-1.4% 实施例 20-0.5%-0.8%-1.5% 实施例 30+0.2%-0.4%-1.0% 实施例 40-0.1%-0.9%-1.2% 实施例 50+0.2%-0.3%-0.8% 实施例 60-0.2%-0.5%-1.1% 实施例 70-0.1%-0.7%-1.2% 实施例 80-0.2%-0.4%-0.9% 注 ： 布洛芬含量变化中 “+” 代表含量增加，“-” 代表含量减少。 0038 由表 4 可以看出， 对比实施例。
26、 1 制备的复方软胶囊制剂加速放置 3 个月后， 其中布 洛芬含量下降达到了 6.4%， 而本发明制备的复方软胶囊制剂载加速放置后， 其中布洛芬含 量下降最多的仅 1.5%， 这说明内容物中布洛芬含量非常稳定， 未有较大迁移。 0039 另外， 通过加速试验发现， 对比实施例1和本发明的实施例1-8制备的复方软胶囊 制剂无一发生胶囊破裂现象。 0040 实施例 11 对复方软胶囊制剂中葡萄糖酸锌的稳定性试验研究 说 明 书 CN 102406629 A CN 102406632 A6/6 页 8 在温度为37-40、 相对湿度为5%条件下， 将本发明实施例1-8和对比实施例1制备的 复方软胶囊。
27、制剂放置 3 个月， 每月检测一次填充液中葡萄糖酸锌含量， 结果参见表 5。 0041 表 5 复方软胶囊制剂在加速过程中葡萄糖酸锌含量的变化情况 组别0 个月1 个月2 个月3 个月 对比实施例 10-0.5%-2.3%-6.2% 实施例 10+0.1%-0.9%-1.2% 实施例 20-0.5%-1.1%-1.3% 实施例 30+0.2%-0.3%-0.9% 实施例 40+0.1%-0.2%-0.8% 实施例 50-0.2%-0.5%-0.6% 实施例 60-0.2%-0.4%-0.8% 实施例 70-0.1%-0.3%-0.8% 实施例 80-0.3%-0.5%-0.7% 注 ： 葡萄糖。
28、酸锌含量变化中 “+” 代表含量增加，“-” 代表含量减少。 0042 由表 5 可以看出， 对比实施例 1 制备的复方软胶囊制剂加速放置 3 个月后， 其中葡 萄糖酸锌含量下降达到了 6.2%， 而本发明制备的复方软胶囊制剂载加速放置后， 其中葡萄 糖酸锌含量下降最多的仅 1.3%， 这说明内容物中葡萄糖酸锌含量非常稳定， 未有较大迁移。 0043 另外， 通过加速试验发现， 对比实施例1和本发明的实施例1-8制备的复方软胶囊 制剂无一发生胶囊破裂现象。 0044 通过实施例 9-11 可以得出， 本发明的治疗感冒的软胶囊制剂稳定性好， 布洛芬、 葡萄糖酸锌、 马来酸氯苯那敏均未发生较大迁移， 便于进行长时间存放。 说 明 书 CN 102406629 A 。