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1、(10)申请公布号 CN 102406603 A (43)申请公布日 2012.04.11 CN 102406603 A *CN102406603A* (21)申请号 201110383062.1 (22)申请日 2006.06.12 200610044675.1 2006.06.12 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 35/00(2006。
2、.01) (71)申请人 齐鲁制药 ( 海南 ) 有限公司 地址 570314 海南省海口市国家高新区南海 大道 273 号 -A (72)发明人 杨清敏 刘宝明 张桂婷 韩作宏 张明会 王晶翼 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 宁钦亮 (54) 发明名称 盐酸吉西他滨稳定的过饱和溶液及其制备方 法 (57) 摘要 本发明公开了一种盐酸吉西他滨稳定的过饱 和溶液及其制备方法。在 pH 4 8 的条件下， 加 热使定量的盐酸吉西他滨完全溶于溶媒， 得到浓 度为超过23时的饱和浓度至45g/L的盐酸吉西 他滨过饱和溶液， 并按单个包装剂量趁热灌装于 最终的容。
3、器中。 该溶液室温长期放置不会析出， 如 充氮气和 / 或加入抗氧剂可进一步增加其化学稳 定性。该溶液可制备盐酸吉西他滨的静脉注射用 药物制剂。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 CN 102406605 A1/1 页 2 1.盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是在pH48的条件下， 通过加热使定量的盐酸吉 西他滨完全溶于溶媒， 得到浓度为超过盐酸吉西他滨在 23时的饱和浓度至 45g/L 的盐酸 吉西他滨过饱和溶液。 2. 如权利要求 1 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 。
4、所述过饱和浓度是 20 40g/L。 3. 如权利要求 1 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 所述溶媒为水或生物 相溶性的等渗水溶液。 4. 如权利要求 1 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 所述 pH 值 5 7， 优选 pH 6。 5. 如权利要求 1 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 所述的加热温度是 30 90， 优选 45 80。 6. 如权利要求 1 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 所述盐酸吉西他滨过 饱和溶液中充入氮气和 / 或加入抗氧剂 ； 优选的， 所述抗氧剂选自亚硫酸盐、 抗坏血酸及衍 生物、 硫代化物、 氨基酸类、 酚类、。
5、 胺类或螯合剂。 7. 如权利要求 6 中所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是， 所述亚硫酸盐选自 ： 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、 偏重亚硫酸钠或硫代硫酸钠 ； 所述抗坏血酸衍生物选自抗坏血酸或 D- 异坏血酸 ； 所述硫代化物选自硫代甘油、 2- 巯基乙醇、 5- 硫代 -D- 葡萄糖、 巯基乙酸中的 一种或多种 ； 所述氨基酸类选自 L- 半胱氨酸或其盐、 L- 蛋氨酸、 L- 精氨酸、 L- 色氨酸中的 一种或多种 ； 所述胺类选自吡哆胺盐酸盐 ； 所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠或乙二胺 四乙酸钙钠。 8. 一种盐酸吉西他滨过饱和溶液的制备方法， 在 pH4 8、 加热温度在 30 。
6、90条件 下， 将定量的盐酸吉西他滨完全溶于水或生物相溶性的等渗水溶液， 形成过饱和溶液， 吉西 他滨的浓度为 15 45g/L， 趁热过滤除菌， 降温前按单个包装剂量直接灌装至最终的容器 密封。 9.一种盐酸吉西他滨过饱和溶液的制备方法， 取盐酸吉西他滨227.7mg， 用6ml注射用 水溶解， 加入 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 4.5， 上述溶液加热至 30 40， 使析出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至 10ml ； 然后趁热除菌过滤、 分装于 10ml 的 安瓿中， 每支 10ml， 封口。 10.权利要求19任一项所述的盐酸吉西他滨过饱和溶液。
7、的应用， 用于制备静脉途径 给药的制剂。 权 利 要 求 书 CN 102406603 A CN 102406605 A1/6 页 3 盐酸吉西他滨稳定的过饱和溶液及其制备方法 0001 本发明为 200610044675.1 的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及一种药物的过饱和溶液及其制备方法， 具体涉及含有盐酸吉西他滨的 过饱和溶液及其制备方法。 背景技术 0003 吉西他滨， 英文名 Gemcitabine， 其化学名为 2 - 脱氧 -2 ， 2 - 二氟腺苷 (- 异 构体 )， 分子式为 C9H11F2N3O4， 分子量为 299.66。 0004 吉西他滨是美国 Lill。
8、y 制药公司生产的抗肿瘤药物， 1996 年美国 FDA 批准作为治 疗胰腺癌的一线药物， 1998 年批准作为治疗非小细胞肺癌药物。我国于 1999 年批准进口， 国产仿制产品在 2000 年 6 月 15 日批准进行临床试验。 0005 目前国内外生产的吉西他滨均为盐酸吉西他滨冻干粉针剂。 其原因是盐酸吉西他 滨溶液型注射剂不稳定， 不能较长时间储存。 据报道盐酸吉西他滨在0.1N盐酸溶液中40 条件下放置 4 周分解至 86， 在 0.1N 氢氧化钠的碱性条件下分解至 72。 0006 药品的注射制剂有溶液型和干粉剂， 不稳定的药物采用干粉剂， 使药物能较长时 间保存。 干粉剂与水溶液比。
9、较 ： 1)工艺复杂， 生产成本高 ； 2)需注入溶液溶解， 使用不方便， 增加了污染的机会 ； 3) 盐酸吉西他滨水性溶液 pH2.5 3.0， 室温放置稳定性较差 ； 4). 盐 酸吉西他滨在 pH 4 时， 溶解度降低， 低于 23时仅为 15g/L(g/L 是指每升体积的溶液含 吉西他滨的质量， 以下同)， 不能满足制备较高浓度注射液的要求。 因此， 有人为了解决盐酸 吉西他滨溶液的稳定性和提高其在 pH 4 环境中的溶解度， 进行了大量的研究。 0007 CN00133414X 公布了吉西他滨溶液制剂， 其主要内容是 ： 吉西他滨碱和溶解吉西 他滨碱的溶剂。生产工艺 ： 将吉西他滨碱。
10、用水、 乙醇、 丙二醇等溶解。 0008 CN1650883A 公布了盐酸吉西他滨溶液型注射剂， 该注射剂含有碱性物质或弱酸盐 作为稳定剂。 该文献用盐酸吉西他滨作原料， 用注射用水溶解， 加入稳定剂、 等渗剂， 调溶液 pH 值在 3.6 7.5， 得到稳定的溶液注射剂， 其稳定性符合要求。将盐酸吉西他滨配制成溶 液注射剂与吉西他滨碱配制成溶液注射剂比较， 不需要将盐酸吉西他滨原料药转变为吉西 他滨碱基， 减化生产工艺和减少成本。该文献认为解决了国内外公认的盐酸吉西他滨溶液 注射剂在偏碱性条件下不稳定的问题。 0009 WO2005014010公布了一种含有环糊精作为增溶剂的盐酸吉西他滨药用。
11、组合物。 该 组合物在 pH4 9 的条件下盐酸吉西他滨的溶解度可达到 40g/L， 室温放置两年是稳定的。 0010 按照 CN1650883A 制备注射剂时， 在 23、 pH4 7 条件下， 盐酸吉西他滨的溶解度 仅15g/L， 不易制备高浓度的注射剂， 且制得的溶液在60条件下放置10天， 降解物明显增 加。按照 WO2005014010 虽可使盐酸吉西他滨的溶解度达到 40g/L， 但需加入环糊精作为增 溶剂 ； 大量的研究证明环糊精有一定的肾毒性， 因此制剂中尽量避免使用环糊精。 说 明 书 CN 102406603 A CN 102406605 A2/6 页 4 发明内容 001。
12、1 本发明针对现有技术的不足， 提供一种盐酸吉西他滨过饱和溶液及其制备方法。 0012 本发明的盐酸吉西他滨过饱和溶液， 其特征是在pH48的条件下， 通过加热使定 量的盐酸吉西他滨完全溶于溶媒， 得到浓度为超过盐酸吉西他滨在 23时的饱和浓度 ( 浓 度以吉西他滨计， 以下同 ) 至 45g/L 的盐酸吉西他滨过饱和溶液。 0013 上述的盐酸吉西他滨过饱和溶液需要趁热过滤除菌， 降温前按单个包装剂量直 接灌装至最终的容器密封 ； 得到的产品降温后无盐酸吉西他滨固体析出。据文献报道， 在 23、 pH4 8 条件下， 盐酸吉西他滨的溶解度仅为 15g/L。本发明的盐酸吉西他滨过饱和 溶液特点。
13、是在 23时浓度超过 15g/L， 可达 45g/L。 0014 优选的， 盐酸吉西他滨过饱和溶液的浓度为 20 40g/L。 0015 优选的， 上述溶媒为水或生物相溶性的等渗水溶液。pH 值优选 5 7， 最优选 pH 6。 0016 优选的， 上述盐酸吉西他滨溶解加热温度为 30 90， 更优选 45 80。 0017 优选的， 盐酸吉西他滨过饱和溶液中充入氮气和 / 或加入抗氧剂， 可进一步抑制 盐酸吉西他滨的降解， 其中抗氧剂选自药学上可接受的物质。 0018 上述抗氧剂选自但不限于 ： 亚硫酸盐、 抗坏血酸及衍生物、 硫代化物、 氨基酸类、 酚 类、 胺类或螯合剂。其中亚硫酸盐类选。
14、自 ： 亚硫酸氢钠、 亚硫酸钠、 偏重亚硫酸钠或硫代硫 酸钠 ； 抗坏血酸衍生物选自抗坏血酸或D-异坏血酸 ； 硫代化物选自硫代甘油、 2-巯基乙醇、 5-硫代-D-葡萄糖或巯基乙酸中的一种或多种 ； 氨基酸类选自L-半胱氨酸或其盐、 L-蛋氨 酸、 L- 精氨酸、 L- 色氨酸中的一种或多种 ； 胺类选自吡哆胺盐酸盐 ； 螯合剂选自乙二胺四乙 酸二钠或乙二胺四乙酸钙钠。 0019 上述抗氧剂的加量为 0.01 0.5 W/V， 质量体积比。 0020 本发明的盐酸吉西他滨过饱和溶液的制备方法， 是在 pH4 8、 加热温度 30 90， 将定量的盐酸吉西他滨完全溶于水或生物相溶性的等渗水溶液。
15、， 形成过饱和溶液， 吉 西他滨的浓度为 15 45g/L， 趁热过滤除菌， 降温前按单个包装剂量直接灌装至最终的容 器密封。这样就不会析出结晶。 0021 为进一步提高盐酸吉西他滨过饱和溶液的稳定性， 可在装入最终容器时充入氮气 和 / 或加入抗氧剂。抗氧剂的选择和用量如前所述。 0022 上述的溶解温度不宜太高， 如果温度达 100， 保温时间超过 5 小时， 降解物质增 加明显。溶液的 pH 亦不可太高， 当将 pH 调至 8 以上， 100保温时间超过 4 小时， 降解物质 亦有明显增加。 0023 本领域技术人员所熟知的， 为更好的控制溶液的 pH， 可加入缓冲剂， 如 ： 碳酸盐、。
16、 磷酸盐、 乳酸盐、 醋酸盐、 枸橼酸盐、 马来酸盐等。pH 范围不宜超过 8， 不低于 4。优选 pH5 7， 最优选 pH 值为 6。缓冲剂可单独使用一种或组合使用。 0024 另外， 本领域技术人员所熟知的， 溶液中可加入等渗剂， 如 ： 氯化钠、 葡萄糖、 甘露 醇， 含生理耐受量的钾、 钙、 镁溶液。等渗剂可单独使用一种或组合使用。 0025 本发明提供的盐酸吉西他滨过饱和溶液具有稳定、 高浓度的特点， 可用于制备静 脉给药的药物制剂。 0026 盐酸吉西他滨过饱和溶液的稳定性研究一是观察过饱和溶液的物理稳定性 ( 析 说 明 书 CN 102406603 A CN 10240660。
17、5 A3/6 页 5 晶情况 )， 一是采用高效液相色谱仪测定盐酸吉西他滨的含量和其降解物质。 0027 稳定性试验中， 含量和有关物质测定方法为 ： 高效液相色谱仪测定吉西他滨的含 量。Waters 色谱仪， C18 柱， 测定波长 268nm， 流动相 ： 醋酸铵缓冲液 - 甲醇 90 10。 0028 以下是本发明注射剂稳定性试验数据， 用以说明本发明的有益效果。 0029 表 1 用本发明盐酸吉西他滨过饱和溶液与现有技术制备制备样品物理稳定性对 比 0030 0031 表 2 用本发明盐酸吉西他滨过饱和溶液与现有技术制备样品化学稳定性对比 0032 0033 盐酸吉西他滨水溶液pH约2。
18、.7， 1002h降解20以上， 化学稳定性较差 ； 正如专 利 CN1650883AH 和专利 WO2005014010 所描述， 在 pH4 8 之间， 盐酸吉西他滨水溶液的化 说 明 书 CN 102406603 A CN 102406605 A4/6 页 6 学稳定性较好， 100 2h 降解 3左右， 但是， 在 23左右、 pH 4 8 时， 盐酸吉西他滨在水 中的溶解度最高15g/L， 达不到制备高浓度注射液的要求。 而本发明的盐酸吉西他滨过饱和 溶液令人惊喜的是浓度可达到45g/L， 且常温下长期放置无固体析出。 将盐酸吉西他滨溶液 加热到至少30以上时， 在pH48的条件下可。
19、制得吉西他滨浓度1545g/L的过饱和溶 液， 该溶液趁热除菌过滤直接分装于单个包装剂量的最终容器中密封， 获得的过饱和溶液 不会析出盐酸吉西他滨固体， 当加入抗氧剂时， 其化学稳定性远好于按照 CN1650883A 制备 的盐酸吉西他滨注射剂。 0034 本发明首次将盐酸吉西他滨制成一定浓度的、 稳定的过饱和溶液， 加入抗氧剂可 进一步增加溶液的稳定性。该过饱和溶液可用于制备盐酸吉西他滨的溶液型注射剂。该过 饱和溶液含有抗氧化剂作为稳定剂， 采用加热溶解的方法制备成含盐酸吉西他滨的过饱和 溶液。该过饱和溶液可制备静脉途径给药的药物制剂。 具体实施方式 0035 以下通过实施例进一步说明本发明。
20、， 这些实例不应作为本发明的限制。 0036 实施例1 ： 取盐酸吉西他滨227.7mg(含吉西他滨200mg)， 用6ml注射用水溶解， 加 入 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 4.5， 上述溶液加热至 30 40， 使析 出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至10ml。 然后趁热除菌过滤、 分装于10ml的安瓿中， 每 支 10ml， 封口。 0037 实施例2 ： 取盐酸吉西他滨341.6mg(含吉西他滨300mg)， 用6ml注射用水溶解， 加 入 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 6.0， 上述溶液加热至 50 60。
21、， 使析 出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至10ml。 然后趁热除菌过滤、 分装于安瓿中， 充氮气， 封 口。 0038 实施例3 ： 取盐酸吉西他滨455mg(含吉西他滨400mg)， 用6ml注射用水溶解， 加入 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 5.5， 上述溶液加热至 60 80， 使析出 的结晶溶解完全， 用注射用水稀释至 10ml。然后趁热除菌过滤、 分装于 5ml 的安瓿中， 每支 5ml， 充氮气， 封口。 0039 实施例4 ： 取盐酸吉西他滨512mg(含吉西他滨450mg)， 用6ml注射用水溶解， 加入 10mg L- 精氨酸和 0.。
22、09g 氯化钠， 然后加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 8.0， 上述溶液加热至 4550， 使析出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至10ml。 然后趁热除菌过滤、 分装于安 瓿中， 封口。 0040 实施例5 ： 取盐酸吉西他滨455mg(含吉西他滨400mg)， 用6ml生理盐水溶解， 加入 10mg L-精氨酸， 然后加入0.5N氢氧化钠， 调节pH为6.0， 上述溶液加热至4550， 使析 出的结晶溶解完全， 用生理盐水定容至 10ml。然后趁热除菌过滤、 分装于 5ml 的西林瓶中， 每支 5ml， 充氮气， 封口。 0041 实施例 6 ： 取盐酸吉西他滨 455mg( 。
23、含吉西他滨 400mg)， 用 6ml 注射用水溶解， 加 入 15mg 亚硫酸钠和 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 7.0， 上述溶液加热至 4550， 使析出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至10ml。 然后趁热除菌过滤、 分装于安 瓿中， 充氮气， 封口。 0042 实施例 7 ： 取盐酸吉西他滨 455mg( 含吉西他滨 400mg)， 用 6ml 注射用水溶解， 加 说 明 书 CN 102406603 A CN 102406605 A5/6 页 7 入 5mg 巯基乙酸和 0.09g 氯化钠， 然后加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 6.。
24、0， 上述溶液加热 至 45 50， 使析出的结晶溶解完全， 用注射用水定容至 10ml。然后趁热除菌过滤、 分装 于 10ml 的西林瓶中， 每支 5ml， 封口。 0043 实施例8 ： 取盐酸吉西他滨455mg(含吉西他滨400mg)， 用6ml生理盐水溶解， 加入 5mg L- 精氨酸、 20mg L- 蛋氨酸和 0.09g 氯化钠， 然后加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 4.5， 生理盐水定容至 10ml。上述溶液加热至 80 90， 使析出的结晶溶解完全， 然后趁热除菌 过滤、 分装于安瓿中， 封口。 0044 实施例 9 ： 取盐酸吉西他滨 455mg( 含吉西他滨 4。
25、00mg)、 乙二胺四乙酸二钠 0.9mg， 用 50 60 6ml 生理盐水溶解， 加入 10mgL- 精氨酸， 然后加入 1N 氢氧化钠 0.7ml， 调节 pH 为 7.0， 用 50 60生理盐水定容至 10ml。然后趁热除菌过滤、 分装于安瓿中， 封口。 0045 实施例 10 ： 取盐酸吉西他滨 512mg( 含吉西他滨 450mg)， 用 6ml 磷酸盐缓冲液 (PH6.0) 溶解， 加入 20mg 抗坏血酸和 0.09g 氯化钠， 加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 5.0， 上 述溶液加热至 45 50， 使析出的结晶溶解完全， 用磷酸盐缓冲液定容至 10ml。然后趁。
26、热 除菌过滤、 分装于安瓿中， 充氮气， 封口。 0046 实施例 11 ： 取盐酸吉西他滨 455mg( 含吉西他滨 400mg)， 用 6ml 磷酸盐缓冲液 (PH6.0) 溶解， 加入 50mg 盐酸吡哆胺和 0.09g 氯化钠， 再加入 0.5N 氢氧化钠， 调节 pH 为 6.0， 上述溶液加热至 45 50， 使析出的结晶溶解完全， 用磷酸盐缓冲液定容至 10ml。然 后趁热除菌过滤、 分装于安瓿中， 封口。 0047 以上实施例制备的产品均可作为静脉给药的药物应用。 0048 表 3 盐酸吉西他滨过饱和溶液的稳定性试验结果 0049 说 明 书 CN 102406603 A CN 102406605 A6/6 页 8 说 明 书 CN 102406603 A 。