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1、(10)申请公布号 CN 102397274 A (43)申请公布日 2012.04.04 CN 102397274 A *CN102397274A* (21)申请号 201110059618.1 (22)申请日 2011.03.11 A61K 31/366(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61P 3/06(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (71)申请人 中国医学科学院药用植物研究所 地址 100193 北京市海淀区马连洼北路 151 号 (72)发明人 金文 孙虹 (74)专利代理机构 北京科龙寰宇知识产权代理 有限责任公司 11139 代理。
2、人 孙皓晨 余光军 (54) 发明名称 岩白菜素在制备治疗糖尿病药物中的用途 (57) 摘要 本发明公开了岩白菜素在制备治疗糖尿病药 物中的用途， 属于岩白菜素的药理用途领域。本 发明通过动物实验发现， 岩白菜素可以显著降低 二型糖尿病大鼠的成模率， 预防胰岛素抵抗的发 生发展， 还可以显著降低大鼠的胰岛素抵抗程度 并能有效改善二型糖尿病大鼠胰岛素敏感性。此 外， 本发明还发现， 岩白菜素能明显降低血清中甘 油三酯和总胆固醇含量， 显著改善二型糖尿病大 鼠脂质代谢紊乱。 上述结果表明， 岩白菜素可用于 制备成治疗糖尿病和降血脂的药物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权。
3、局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 CN 102397274 A1/1 页 2 1. 岩白菜素在制备治疗糖尿病药物中的用途。 2. 按照权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的糖尿病是二型糖尿病。 3. 岩白菜素在制备降低人体对胰岛素抵抗程度药物中的用途。 4. 岩白菜素在制备改善人体对胰岛素敏感性的药物中的用途。 5. 岩白菜素在制备降血脂药物中的用途。 6. 一种治疗糖尿病的药物组合物， 其特征在于 ： 由治疗上有效量的岩白菜素和药学上 可接受的载体组成。 7. 一种降低人体对胰岛素抵抗程度的药物组合物， 其特征在于 ： 由治疗上有效量的岩。
4、 白菜素和药学上可接受的载体组成。 8. 一种改善人体对胰岛素敏感性的药物组合物， 其特征在于 ： 由治疗上有效量的岩白 菜素和药学上可接受的载体组成。 9. 一种降血脂的药物组合物， 其特征在于 ： 由治疗上有效量的岩白菜素和药学上可接 受的载体组成。 权 利 要 求 书 CN 102397274 A1/4 页 3 岩白菜素在制备治疗糖尿病药物中的用途 技术领域 0001 本发明涉及岩白菜素的一种药理用途， 尤其涉及岩白菜素在制备治疗糖尿病药物 中的用途， 属于岩白菜素的药理用途领域。 背景技术 0002 岩白菜素 (bergenin)， 又称岩白菜内酯， 矮茶素， 虎耳草素， 岩白菜宁， 。
5、佛 手配质等， 是虎耳草科植物岩白菜 Bergenia purpurascens 全草以及厚叶岩白菜 (B.crassifoloa， Astilbe macroflora)、 紫金牛科植物百两金(Ardisia crispa)等植物的 根、 茎、 叶的主要成分， 分子式为 C14H1609， 其结构式见图 1。 0003 岩白菜素具有广泛的药理活性。研究表明岩白菜素具有免疫增强作用、 抗炎作 用、 抗凝血作用、 抗凝血和抗心率失常作用、 祛痰、 平喘和止咳作用、 护肝作用、 抗分泌、 抗溃 疡作用、 抗 HIV 病毒作用及抗氧化作用等 ( 夏从龙等， 岩白菜素的研究进展 . 时珍国医国 药 .。
6、2006 年第 17 卷第 3 期 )。迄今为止， 尚未有岩白菜素具有预防胰岛素抵抗发生、 改善胰 岛素敏感性的药理活性的相关报道。 0004 代谢综合征是一种伴随中心性肥胖、 高血压、 血糖异常和血脂紊乱等多症候群的 综合征， 目前已成为全球性健康问题。 胰岛素抵抗是代谢综合征的主要发病机制之一， 低度 慢性炎症反应在胰岛素抵抗的发生和发展过程中起重要作用。 0005 随着饮食结构的变化， 目前全球已有超过 1 亿肥胖患者， 由肥胖导致的心脑血管 疾病、 糖尿病等已成为倍受关注的公共卫生问题。肥胖患者， 特别是腹脂增加的肥胖者体 内脂肪组织释放大量游离脂肪酸、 脂肪细胞因子包括 TNF-、 。
7、IL-6、 瘦素 (Leptin)、 抵抗素 (resistin) 等， 引起机体炎症反应， 机体这种营养过剩的状态可以激活免疫系统。研究表 明， 肥胖导致的低度炎症反应是诱发胰岛素抵抗、 糖尿病、 心血管疾病等代谢综合征最重要 的原因之一。 发明内容 0006 本发明的主要目的是提供岩白菜素的一种新的药理用途 ； 0007 本发明的主要目的是通过以下技术方案来实现的 ： 0008 本发明首先构建了二型糖尿病大鼠模型， 为了解岩白菜素对胰岛素抵抗是否具有 预防和治疗作用， 本发明设计了预防给药和治疗给药两种实验方案。 预防给药实验表明， 岩 白菜素可以显著降低二型糖尿病大鼠的成模率， 预防胰岛。
8、素抵抗的发生发展。而且在发生 胰岛素抵抗的动物中， 岩白菜素可以显著增加胰岛素抵抗大鼠的 GIR， 表明岩白菜素可以显 著降低大鼠的胰岛素抵抗程度。 0009 经胰岛素耐量实验和体重、 血脂综合评定， 本发明选出胰岛素抵抗的二型糖尿病 大鼠， 给予岩白菜素， 发现岩白菜素各剂量组均显著提高二型糖尿病大鼠的 GIR， 表明岩白 菜素能显著改善二型糖尿病大鼠胰岛素敏感性。 0010 此外， 本发明还发现， 岩白菜素能明显降低血清中甘油三酯 (TG) 和甘油三酯 说 明 书 CN 102397274 A2/4 页 4 (TCHO) 含量， 表明岩白菜素能显著改善二型糖尿病大鼠脂质代谢紊乱。 0011。
9、 本发明的另一目的是提供一种预防或治疗糖尿病或降血脂的药物组合物， 该药物 组合物由有效量的岩白菜素与药学上可接受的载体、 赋型剂或稀释剂配合而成。根据不同 的给药方法， 本发明药物组合物可以含有 0.1 -99重量， 优选 10-60重量的岩白菜素。 0012 可以按照本领域常规的药物制剂方法， 向岩白菜素中加入制剂成型中常用的药学 上可接受的辅料或载体制备成任何一种适宜的临床制剂， 这些都是本领域技术人员所通 晓， 例如可以是口服制剂 ( 片剂、 口服液、 颗粒剂、 胶囊剂、 软胶囊或滴丸等 ) 等 ； 其中， 所述 的辅料可以是抗氧络合剂、 填充剂、 骨架材料等 ； 所述的药学上可接受的。
10、载体是木糖醇、 甘 露醇、 乳糖、 果糖、 葡聚糖、 葡萄糖、 聚乙烯吡咯烷酮、 低分子右旋糖酐、 氯化钠、 葡萄糖酸钙 或磷酸钙中的一种或几种。 附图说明 0013 图 1 岩白菜素的化学结构式。 0014 图 2 岩白菜素预防二型糖尿病大鼠胰岛素抵抗发生、 改善胰岛素敏感性实验结 果。 0015 图 3 岩白菜素降低二型糖尿病大鼠胰岛素抵抗程度、 改善胰岛素敏感性实验结 果。 0016 图 4 岩白菜素改善脂质代谢紊乱的实验结果。 具体实施方式 0017 下面结合具体实施例来进一步描述本发明， 本发明的优点和特点将会随着描述而 更为清楚。但这些实施例仅是范例性的， 并不对本发明的范围构成任。
11、何限制。本领域技术 人员应该理解的是， 在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式 进行修改或替换， 但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。 0018 实验例 1 0019 1、 主要试剂和实验动物 0020 岩白菜素购自上海研生生化试剂有限公司， 纯度 98。葡萄糖、 TG( 甘油三酯 ) 和 TCHO( 总胆固醇 ) 检测试剂盒购自北京中生高科技技术公司， 免疫组化试剂盒购自北京 中杉公司， 高脂饲料 ( 含 7.5猪油、 7.5红花油、 1胆固醇、 1酪蛋白、 10蔗糖等 ) 购 自中国医学科学院实验动物中心。 0021 实验中所使用的动物为 SPF 级 SD 大鼠。
12、 ( 雄性， 120 140g)， 购自北京维通利华实 验动物技术有限公司， 动物合格证号 SCXK( 京 )2002-0003。动物饲养于中国医学科学院药 用植物研究所 SPF 级实验动物房， 恒温恒湿， 高脂饮食。 0022 2、 实验方法 0023 2.1、 二型糖尿病大鼠模型制备及实验分组 0024 二型糖尿病大鼠模型制备 ： 高脂饲料饲喂 1 个月后， 连续三天腹腔注射链脲霉素 (STZ， Sigma.)35mg/kg， 空腹血糖大于 120mg/dl 即为造模成功。 0025 预防给药组 ： 4 周龄雄性大鼠开始给药， 每组 16 只， 分为模型对照组和岩白菜素组 (i.g.150。
13、mg/kg， 一次 / 天 )， 给药时间为 1 个月。1 月后给予高脂饲料和 STZ。 说 明 书 CN 102397274 A3/4 页 5 0026 治疗给药组 ： 选用造模成功的二型糖尿病大鼠， 根据二型糖尿病大鼠在胰岛素耐 量实验中 40 分钟血糖下降百分数、 禁食血糖、 血甘油三酯、 血总胆固醇和体重， 均匀分为 5 组， 分别为对照组、 阳性对照药二甲双胍组 (Metformin， i.g 100mg/kg) 和岩白菜素低、 中、 高三个剂量组， 分别为 100mg/kg、 200mg/kg、 400mg/kg。另取 SD 大鼠作为正常对照组。每组 动物 12 只。给药时间为 6。
14、0 天。 0027 2.2、 高胰岛素正血糖钳实验 0028 麻醉大鼠后行颈静脉插管以输注高水平胰岛素 (8mU/kg.min) 和 10葡萄糖溶 液， 股动脉插管监测血糖， 每隔 10min 测定葡萄糖水平以适当增加葡萄糖的输入速率， 使动 物血糖接近 5.0mM， 当动物血糖接近 5.0mM 时， 每 5min 测定血糖， 并微调葡萄糖输入速率使 动物血糖维持在 5.00.2mM， 连续 5 个点即认为动物血糖达到稳态水平， 此时葡萄糖的输 入速率等于外周组织在外源性胰岛素作用下对葡萄糖的消除速率。记录稳态下 5-6 次葡 萄糖输注速率， 其平均值作为 GIR(glucose infusi。
15、on rate)。GIR 值越高， 说明动物对胰岛 素的敏感性越高。 0029 3、 实验结果 0030 3.1 岩白菜素预防二型糖尿病大鼠胰岛素抵抗发生、 改善胰岛素敏感性结果 0031 为了解岩白菜素对胰岛素抵抗是否具有预防和治疗作用， 本实验设计了预防给药 和治疗给药两种实验方案。以胰岛素耐量实验中正常对照组血糖下降百分率平均值与其 标准差的 1.96 倍之差为界限， 小于此值者则为胰岛素抵抗。预防给药实验表明， 大鼠二型 糖尿病成模率分别为 81.25， 岩白菜素预防给药 1 个月后大鼠二型糖尿病成模率分别为 56.25， 表明岩白菜素可以显著降低二型糖尿病大鼠的成模率， 预防胰岛素抵。
16、抗的发生发 展 ( 图 2A)。而且在发生胰岛素抵抗的动物中， 岩白菜素可以显著增加胰岛素抵抗大鼠的 GIR， 表明岩白菜素可以显著降低大鼠的胰岛素抵抗程度 ( 图 2B)。 0032 3.2 岩白菜素降低二型糖尿病大鼠胰岛素抵抗程度、 改善胰岛素敏感性 0033 经胰岛素耐量实验和体重、 血脂综合评定， 选出胰岛素抵抗的二型糖尿病大鼠， 随 机分组后， 给予 60 天岩白菜素， 发现岩白菜素高剂量组可以显著降低动物血中胰岛素水 平， 中剂量组显著降低空腹血糖水平， 其它各组影响不明显 ( 图 3A， B)。岩白菜素各剂量组 均显著提高二型糖尿病大鼠的 GIR( 图 3C)， 表明岩白菜素能显。
17、著改善二型糖尿病大鼠胰岛 素敏感性。 0034 3.3 岩白菜素改善脂质代谢紊乱 0035 岩白菜素高剂量组能明显降低血清中甘油三酯 (TG) 和甘油三酯 (TCHO) 含量， 表 明岩白菜素能显著改善二型糖尿病大鼠脂质代谢紊乱。 0036 实施例 1 口服液的制备 0037 取岩白菜素适量， 加入适量增溶剂， 研磨， 再加少量水稀释， 混匀， 然后加入矫味剂 及防腐剂， 混匀， 加水至规定量。混匀， 分装， 灭菌， 即得。 0038 实施例 2 片剂的制备 0039 取岩白菜素适量， 加入辅料适量， 混匀， 制成颗粒， 干燥， 压制成片， 即得。 0040 实施例 3 分散片的制备 0041。
18、 取岩白菜素适量， 加入交联羧甲基淀粉钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 微晶纤维素、 微 粉硅胶、 蛋白糖适量， 混匀， 制粒， 干燥， 压制成片， 即得。 说 明 书 CN 102397274 A4/4 页 6 0042 实施例 4 胶囊剂的制备 0043 取岩白菜素适量， 加入辅料适量， 混匀， 制成颗粒， 干燥， 装入胶囊， 即得。 0044 实施例 5 软胶囊的制备 0045 取岩白菜素适量， 粉碎成细粉， 备用 ； 取复合稳定剂适量， 于 60水浴加热熔化， 加入大豆色拉油内， 搅拌混溶 ； 将上述提取物细粉加入油液中， 搅拌混匀， 调节胶体磨细度 在 5 15m 之间， 加入药液循环碾磨。
19、 0.5 小时， 充分混匀， 滤过 ( 过 100 目篩 )， 制得软胶 囊内容物 ； 取明胶、 甘油、 蒸馏水、 色素适量， 经化胶后制成胶皮， 灌封压丸， 干燥 12 小时， 酒 精洗丸、 干燥、 即得。 0046 实施例 6 滴丸剂的制备 0047 取岩白菜素适量， 粉碎成细粉， 备用 ； 另取混合聚乙二醇 (PEG6000 PEG1500 1 1) 适量， 加热至 90 100， 待全部熔融后， 加入岩白菜素细粉， 充分混匀并保温在 70 80， 由上往下， 滴入液体石蜡中， 将成型的滴丸沥尽并擦除液体石蜡， 40以下干 燥， 即得。 0048 实施例 7 颗粒剂的制备 0049 取岩白菜素适量， 加入适量辅料及矫味剂， 混匀， 制成颗粒， 干燥， 即得。 0050 实施例 8 丸剂的制备 0051 取岩白菜素适量， 加入淀粉、 饴糖适量， 置糖衣锅内混匀， 制丸， 加入少量滑石粉滚 动均匀后， 微波干燥， 用虫白蜡适量打光， 即得。 说 明 书 CN 102397274 A1/2 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102397274 A2/2 页 8 图 3 图 4 说 明 书 附 图 。