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1、(10)申请公布号 CN 103694164 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103694164 A (21)申请号 201310653382.3 (22)申请日 2014.01.23 C07D 211/32(2006.01) (71)申请人 天津大学 地址 300072 天津市南开区卫津路 92 号天 津大学 (72)发明人 龚俊波 王静康 尹秋响 张美景 王永莉 侯宝红 郝红勋 鲍颖 陈巍 刘甜甜 冉媛媛 董伟兵 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 王丽 (54) 发明名称 一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法 (57) 摘要 本发。
2、明涉及一种盐酸多奈哌齐新晶型及制 备方法。使用 Cu-K 辐射， 以 2 角度表示的 XRD 粉末衍射在 4.90.2、 9.90.2、 12.40.2、 16.20.2、 18.90.2、 21.20.2、 24.00.2、 26.40.2、 31.50.2、 32.80.2、 40.50.2 有 特征峰。 将粗品盐酸多奈哌齐溶于低级醇中， 初始 浓度为0.040.06g/mL， 加热后使盐酸多奈哌齐 粗品全部溶解， 当降至4035时向溶液中流加 低级醚至出晶， 养晶， 加低级醚， 搅拌不超过 2 小 时 ； 真空干燥 3 7 小时， 得长片状盐酸多奈哌齐 新晶型。 新晶型稳定性能好， 为盐。
3、酸多奈哌齐新药 物的开发与应用提供新晶型的支持。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图3页 (10)申请公布号 CN 103694164 A CN 103694164 A 1/1 页 2 1. 一种盐酸多奈哌齐的新晶型， 其特征在于使用 Cu-K 辐射， 以 2 角度表示的 XRD 粉 末 衍 射，在 4.90.2、 9.90.2、 12.40.2、 16.20.2、 18.90.2、 21.20.2、 24.00.2、 26.40.2、 31.50.2、 32.8。
4、0.2、 40.50.2 有特征峰。 2. 一种盐酸多奈哌齐的新晶型， 其特征在于使用傅里叶变化红外光谱计进行检 测， 在 3431.08cm-1、 2489.00cm-1、 2411.71cm-1、 1591.37cm-1、 1455.28cm-1、 1436.03cm-1、 1422.15cm-1、 1067.52cm-1、 1035.38cm-1、 1008.98cm-1、 971.24cm-1、 947.26cm-1、 926.40cm-1、 895.05cm-1、 845.17cm-1、 808.86cm-1、 783.85cm-1、 761.43cm-1、 748.74cm-1、 。
5、699.07cm-1、 672.41cm-1、 652.00cm-1、 605.50cm-1、 587.03cm-1、 560.16cm-1、 491.70m-1处有特征峰。 3. 权利要求 1 或 2 所述的盐酸多奈哌齐的新晶型的制备方法， 其特征是将粗品盐酸多 奈哌齐溶于低级醇中， 粗品盐酸多奈哌齐的初始质量浓度为 0.04 0.06g/mL， 溶液搅拌加 热后使盐酸多奈哌齐粗品全部溶解， 至溶液澄清， 热过滤后， 将上述得到的溶液降温， 当降 至4035时向溶液中用蠕动泵按1.01.3ml/min的流加速率加入低级醚至出晶， 养晶 20-30 分钟， 继续按上述速率流加低级醚， 并在此温。
6、度维持搅拌不超过 2 小时 ； 滴加低级醚 结束后， 过滤、 洗涤、 真空 50-60真空干燥 3 7 小时， 得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。 4. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述的低级醇为甲醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁 醇中的一种或多种混合物。 5. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 所述的低级醚为乙醚、 异丙醚、 正丙醚、 正丁 醚中的一种或多种混合物。 6. 如权利要求 3 所述的方法， 其特征在于， 低级醇与低级醚的体积比为 1:（2 5） 。 权 利 要 求 书 CN 103694164 A 2 1/3 页 3 一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法 技术领域。
7、 0001 本发明属于化学工程药物结晶技术领域， 特别涉及一种盐酸多奈哌齐新晶型及制 备方法。 背景技术 0002 盐酸多奈哌齐 （donepezil hydrochloride, 简称 DHCl） ， 中文化学名称为 1- 苄 基 -4-(5,6- 二甲氧基 -1- 茚酮 )-2- 亚甲基 哌啶盐酸盐， 分子式为 C24H29NO3HCl， 分子 量约为 415.96， CAS 号为 120011-70-3， 盐酸多奈哌齐的分子结构式如下 ： 0003 0004 盐酸多奈哌齐美国药监局 （FDA） 批准上市的用于治疗阿尔茨海默病的第二种药 物， 是一种有哌啶基团的具有高度选择性、 长效、 可。
8、逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂。与同类药物 相比， 盐酸多奈哌齐具有作用时间长、 药效高、 安全性高、 药物不良反应小等特点。 0005 至今国内外专利中已报道过多种盐酸多奈哌齐的多晶型物， 包括中国专利 CN1312129C 报道了盐酸多奈哌齐的四种多晶形物及其制备方法 ； 中国专利 CN102060752A 报道了高纯度盐酸多奈哌齐无水晶型的生产方法及其产品 ； 世界专利 WO2010/071216A1 报道了盐酸多奈哌齐晶型物F的制备工艺 ； 美国专利US2004/0229914A1报道了盐酸多奈哌 齐晶型物的制备工艺 ； 美国专利 US2006/0122226A1 报道了盐酸多奈哌齐晶型物的制。
9、 备工艺。 发明内容 0006 本发明的目的在于介绍研究过程中所发现的盐酸多奈哌齐新的晶型以及新晶型 的结晶制备方法， 为解决现有技术中盐酸多奈哌齐应用过程中药物稳定性差的缺陷提供新 的晶型资源。本发明提供了未报到过的一种盐酸多奈哌齐新晶型及制备方法。 0007 本发明提供了盐酸多奈哌齐的一种新晶型。 0008 本发明还提供了盐酸多奈哌齐新晶型的结晶制备方法。 0009 本发明盐酸多奈哌齐新晶型， 使用 Cu-K 辐射， 以 2 角度表示的 XRD 粉末 衍 射 在 4.90.2、 9.90.2、 12.40.2、 16.20.2、 18.90.2、 21.20.2、 24.00.2、 26.。
10、40.2、 31.50.2、 32.80.2、 40.50.2 有特征峰。 0010 进一步限定， 本发明盐酸多奈哌齐新晶型， 使用 Cu-Ka辐射， 以 2 角度表示的 X- 射 线 粉 末 衍 射 在 4.90.2、 7.40.2、 9.90.2、 12.40.2、 15.50.2、 16.20.2、 16.50.2、 17.30.2、 18.90.2、 19.40.2、 19.90.2、 21.20.2、 22.40.2、 说 明 书 CN 103694164 A 3 2/3 页 4 23.20.2、 24.00.2、 24.90.2、 25.70.2、 26.40.2、 27.20.2。
11、、 29.10.2、 31.50.2、 32.80.2、 40.50.2 有特征峰。 0011 本 发 明 盐 酸 多 奈 哌 齐 新 晶 型， 使 用 傅 里 叶 变 化 红 外 光 谱 计 进 行 检 测， 在 3431.08cm-1、 2489.00cm-1、 2411.71cm-1、 1591.37cm-1、 1455.28cm-1、 1436.03cm-1、 1422.15cm-1、 1067.52cm-1、 1035.38cm-1、 1008.98cm-1、 971.24cm-1、 947.26cm-1、 926.40cm-1、 895.05cm-1、 845.17cm-1、 80。
12、8.86cm-1、 783.85cm-1、 761.43cm-1、 748.74cm-1、 699.07cm-1、 672.41cm-1、 652.00cm-1、 605.50cm-1、 587.03cm-1、 560.16cm-1、 491.70m-1处有特征峰。 0012 本发明的盐酸多奈哌齐的新晶型的制备方法， 将粗品盐酸多奈哌齐溶于低级醇 中， 粗品盐酸多奈哌齐的初始质量浓度为 0.04 0.06g/mL， 溶液搅拌加热后使盐酸多奈哌 齐粗品全部溶解， 至溶液澄清， 热过滤后， 将上述得到的溶液降温， 当降至 40 35时向溶 液中用蠕动泵按 1.0 1.3ml/min 的流加速率加入。
13、低级醚至出晶， 养晶 20-30 分钟， 继续按 上述速率流加低级醚， 并在此温度维持搅拌不超过 2 小时 ； 滴加低级醚结束后， 过滤、 洗涤、 真空 50-60真空干燥 3 7 小时， 得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。 0013 所述的低级醇为甲醇、 正丙醇、 异丙醇、 正丁醇中的一种或多种混合物。 0014 所述的低级醚为乙醚、 异丙醚、 正丙醚、 正丁醚中的一种或多种混合物。 0015 所述的低级醇与低级醚的体积比为 1:（2 5） 。 0016 本发明盐酸多奈哌齐新晶型的制备方法， 包括下列方法， 但不限于下述方法 ： 0017 本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中， 出晶前低级醚的流。
14、加速率控制在 1.0 1.3ml/min， 如果流加速率过快， 造成溶液的过饱和度过大， 会产生细晶 ； 如果流加速 率过慢， 直接影响盐酸奈哌齐新晶型的生产的效率。 0018 本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中， 真空烘干过程中所采用的温度为 50 60， 如果烘干温度低于 50， 会延长生产周期， 低级醇溶剂还会有残留 ； 如果烘干温 度高于 60， 则能耗增加， 对设备有更高的要求。 0019 本发明的盐酸奈哌齐新晶型的制备方法中， 结晶器上连接有冷却装置， 便于挥发 的溶剂及时冷凝下来， 减小结晶器内的蒸汽压力。 0020 本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的 X- 射线粉末衍射图谱见图 。
15、1。 0021 本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的傅里叶变化红外图谱见图 2。 0022 本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的扫描电子显微镜照片见图 3。 0023 本发明盐酸多奈哌齐新晶型晶体的差热分析图谱见图 4。 0024 本发明人对盐酸多奈哌齐新晶型的稳定性进行了研究， 其效果为得到的盐酸多奈 哌齐新晶型稳定性能好， 为盐酸多奈哌齐新药物的开发与应用提供新晶型的支持。 附图说明 0025 图 1 是盐酸多奈哌齐新晶型利用单色仪得到的粉末 X- 射线衍射图。纵坐标轴表 示衍射强度 （Intensity） ， 横坐标轴表示衍射角 （2） 。 0026 图 2 是盐酸多奈哌齐新晶型晶体的的傅里叶变化红。
16、外图谱。 0027 图 3 是盐酸奈哌齐新晶型的扫描电子显微镜照片。 0028 图 4 是盐酸奈哌齐新晶型晶体的差热分析图谱见图。 0029 图 5 是盐酸奈哌齐新晶型晶体的高温稳定实验的 X- 射线衍射图谱。 说 明 书 CN 103694164 A 4 3/3 页 5 具体实施方式 0030 以下将通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容作进一步的详细说 明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内 容所实现的技术均属于本发明的范围。 0031 实施例 1 盐酸多奈哌齐新晶型的制备 0032 将 2g 粗品盐酸多奈哌齐溶于 50mL 正丁醇溶剂中。
17、， 升温到 65.7后溶清， 热过滤 除去不溶杂质， 将上述得到的溶液降温至 35时向溶液中用蠕动泵按 1.3ml/min 的流加速 率加入 50mL 的异丙醚至出晶， 养晶 30 分钟， 继续按上述速率流加异丙醚， 并在此温度维持 搅拌 2 小时。最终共滴加异丙醚 250mL（正丁醇与异丙醚的体积比为 1:5） 后结束， 过滤、 洗 涤、 真空 55真空干燥 6 小时， 得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。 0033 实施例 2 盐酸多奈哌齐新晶型的制备 0034 将 5g 粗品盐酸多奈哌齐溶于 100mL 正丁醇溶剂中， 升温到 70.4后溶清， 热过滤 除去不溶杂质， 将上述得到的溶液降温至 。
18、40时向溶液中用蠕动泵按 1.0ml/min 的流加速 率加入120mL的异丙醚至出晶， 养晶20分钟， 继续按上述速率流加异丙醚， 并在此温度维持 搅拌 2 小时。最终共滴加异丙醚 400mL（正丁醇与异丙醚的体积比为 1:4） 后结束， 过滤、 洗 涤、 真空 55真空干燥 7 小时， 得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。 0035 实施例 3 盐酸多奈哌齐新晶型的制备 0036 将 9g 粗品盐酸多奈哌齐溶于 150mL 正丁醇溶剂中， 升温到 79.6后溶清， 热过滤 除去不溶杂质， 将上述得到的溶液降温至 35时向溶液中用蠕动泵按 1.2ml/min 的流加速 率加入150mL的异丙醚至出。
19、晶， 养晶25分钟， 继续按上述速率流加异丙醚， 并在此温度维持 搅拌 2 小时。最终共滴加异丙醚 300mL（正丁醇与异丙醚的体积比为 1:2） 后结束， 过滤、 洗 涤、 真空 50真空干燥 5 小时， 得到长片状盐酸多奈哌齐新晶型。 0037 实验例 ： 盐酸多奈哌齐新晶型晶体稳定性研究 0038 考察条件 ： 高温条件将盐酸多奈哌齐新晶型晶体放置在 60条件下 10 天， 分别于 第 5 天和第 10 天取样测定 X- 射线粉末衍射， 判断晶体的稳定情况。 0039 本实验得到的盐酸多奈哌齐新晶型稳定性的 X- 射线衍射图谱见图 5。 0040 实验结果表明 ： 在高温 60下放置 10 天， 盐酸多奈哌齐新晶型晶体稳定， 晶体颜 色保持白色粉末， X- 射线衍射图谱未发生明显变化。 说 明 书 CN 103694164 A 5 1/3 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103694164 A 6 2/3 页 7 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103694164 A 7 3/3 页 8 图 5 说 明 书 附 图 CN 103694164 A 8 。