阿托伐他汀半钙的超细晶体.pdf

《阿托伐他汀半钙的超细晶体.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿托伐他汀半钙的超细晶体.pdf（14页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 103702982 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103702982 A (21)申请号 201280033156.9 (22)申请日 2012.06.28 11172440.7 2011.07.01 EP C07D 207/34(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/40(2006.01) (71)申请人 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 地址 荷兰代夫特 (72)发明人 瑞杰尼施酷玛 尼拉特瓦利 (74)专利代理机构 北京东方亿思知识产权代理 有限责任公司 11258 代理人 肖善强 (54) 发明名称 阿托伐。

2、他汀半钙的超细晶体 (57) 摘要 本发明涉及一种阿托伐他汀半钙的超细晶 体， 以及阿托伐他汀半钙和药物剂型的制备方法， 其中药物剂型包括所述阿托伐他汀半钙的超细晶 体。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.01.02 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2012/062592 2012.06.28 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/004591 EN 2013.01.10 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图。

3、6页 (10)申请公布号 CN 103702982 A CN 103702982 A 1/1 页 2 1. 一种具有粒子尺寸分布的晶体阿托伐他汀半钙， 其中， d10 是 2 至 4m， d50 是 5 至 8m， 以及 d90 是 10 至 13m。 2. 如权利要求 1 所述的晶体阿托伐他汀半钙， 其中， 所述粒子尺寸分布为， d10 是 30.5m， d50 是 60.5m， 以及 d90 是 120.5m。 3. 如权利要求 1 至 2 中任一项所述的晶体阿托伐他汀半钙， 其 XRD 光谱的峰位于 以下 2 值处 :9.10.3， 16.90.3， 17.00.3， 19.40.3， 。

4、21.30.3， 21.50.3， 22.60.3， 23.20.3 以及 23.60.3。 4. 如权利要求 3 所述的晶体阿托伐他汀半钙， 其还包括以下 2 值处的峰 ： 9.40.3， 10.20.3， 11.80.3， 12.10.3， 17.20.3， 以及 21.90.3。 5. 如权利要求 3 至 4 中任一项所述的晶体阿托伐他汀半钙， 其中， 所述峰中任意峰的强度大于所述峰中最强峰的强度的 10%。 6. 如权利要求 1 至 5 中任一项所述的晶体阿托伐他汀半钙， 其特性溶出速率为 0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min。 7. 如权利要求 1 至 6 。

5、中任一项所述的晶体阿托伐他汀半钙的制造方法， 其包括 ： 对晶 体阿托伐他汀半钙进行微粉化。 8. 如权利要求 7 所述的方法， 其中， 所述微粉化是在具备喷嘴的微粉磨机中进行， 工作 时的压缩空气的压力为 6kg/cm2至 50kg/cm2。 9. 一种药物剂型， 其包括如权利要求 1 至 6 中任一项所述的晶体阿托伐他汀。 10. 如权利要求 9 所述的药物剂型， 其中， 所述药物剂型为具有涂层的片剂。 权 利 要 求 书 CN 103702982 A 2 1/6 页 3 阿托伐他汀半钙的超细晶体 技术领域 0001 本发明涉及一种阿托伐他汀半钙的超细晶体， 以及阿托伐他汀半钙的制备方法，。

6、 和包括阿托伐他汀半钙的药物剂型。 背景技术 0002 阿托伐他汀 （R(R*,R*)2-(4- 氟苯基 )-,- 二羟基 -5-(1- 甲基乙基 )-3- 苯 基 -4-( 苯基氨基 ) 羰基 -1H- 吡咯 -1- 庚酸半钙盐）是一种药剂成分， 可作为 3- 羟 基 -3- 甲基戊二酰 - 辅酶 A 还原酶 (HMG-CoA 还原酶 ) 的抑制剂， 并且因此可作为降血脂药 和降胆固醇剂。 0003 阿托伐他汀、 阿托伐他汀的配方、 制备过程以及关键中间体已被广泛公开 （参 考， 例如， US 4,681,893， US 5,003,080， US 5,097,045， US5,103,02。

7、4， US 5,124,482， US 5,149,837， US 5,155,251， US 5,216,174， US5,245,047， US 5,248,793， US 5,298,627， US 5,273,995， US 5,280,126， US5,342,952， US 5,397,792， US 5,446,0545， US 470,981， US 5,489,690， US5,489,691， US 5,510,488， US5,686,104， US 5,998,633， US 6,087,511， US6,126,971， US 6,433,213， US 6,476,。

8、235 以及其引用文献） 。阿托伐他汀能够以晶体、 液晶、 非晶体、 以及无定形的形态存在。晶体形式的阿托伐他汀半钙已在 US 5,969,156、 US 6,121,461 以及 US 6,605,729 中公开。 0004 已 公 开， 一 些 药 物 的 无 定 形 形 式 与 晶 体 形 式 相 比， 会 显 示 不 同 溶 解 特 性，并 且 在 有 些 案 例 中 会 出 现 不 同 生 物 利 用 率 模 式 （konno,T.,Chem.Pharm. Bull.,1990,38,2003-2007） 。治疗一些适应症时， 一种生物利用率模式和 / 或溶解曲线可 能会优于其他的生。

9、物利用率模式和 / 或溶解曲线。取决于目的， 溶解速率的变化有利于晶 体或无定形形式的阿托伐他汀配方的制造。 例如， 作为阿托伐他汀的一些潜在用途， 快速的 起效效果可能非常有利于药物疗效的提高 （例如， Takemoto,M.;Node,K.;Nakagami,H.;Lia o,Y.;Grimm,M.;Takemoto,Y.;Kitakaze,M.;Liao,J.K.,Journal of Clinical Investigat ion,2001;108(10),1429-1437 中描述的中风患者的快速治疗） 。 0005 无定形形式的阿托伐他汀的主要缺点是， 在不适宜的环境中保存时， 与。

10、晶体阿托 伐他汀相比更不稳定且可能降解。因此， 非常有必要把一种形态 （例如， 无定形） 和另一种 形态 （例如， 晶体） 的优点结合在一起， 因此需要提供阿托伐他汀的组合物， 该组合物同时具 有无定形阿托伐他汀的溶解特性和晶体阿托伐他汀的良好的稳定性。 考虑到漫长的监管程 序， 还需要在不必修改现有注册档案材料的情况下提供此类组合物。 0006 因此， 本发明的目的是提供一种具有良好的稳定性和生物利用率的阿托伐他汀的 稳定剂型。 本发明的另一个目的是提供一种能显示适用于所述剂型的特性的阿托伐他汀组 合物。 具体实施方式 0007 在本发明的第一方面， 公开了具有良好定义的颗粒尺寸分布 （pa。

11、rticle size 说 明 书 CN 103702982 A 3 2/6 页 4 distribution， PSD） 的晶体阿托伐他汀。在一个实施例中， 阿托伐他汀晶体具有如下 PSD， 其中， d10 是 2 至 4m， d50 是 5 至 8m， 以及 d90 是 10 至 13m。更优选 d10 是 2.5 至 3.5m， d50 是 5.5 至 6.5m， 以及 d90 是 11.5 至 12.5m。 0008 在本发明上下文中的 “阿托伐他汀” 是指阿托伐他汀半钙盐。 0009 在本发明上下文中的 “d10” 是指 10%（w/w） 粒子具有比其更小直径的等效直径 ； “d50。

12、” 是指 50%（w/w） 粒子具有比其更大直径且 50%（w/w） 粒子具有比其更小直径的等效 直径 ； 以及 “d90” 是指 10%（w/w） 粒子具有比其更大直径的等效直径。 0010 一种合适的 PSD 是其中 d10 为 30.5m、 d50 为 60.5m 且 d90 为 120.5m 的 PSD， 因为已经令人惊讶地发现 ： 具有所述 PSD 的晶体可以代替目前已应用于已知的无定 形阿托伐他汀的配方中的无定形阿托伐他汀， 而不会损失生物利用率， 与此同时还会显示 增强的稳定性。 0011 在本发明中， 无定形阿托伐他汀半钙和具有良好定义 PSD 的晶体阿托伐他汀半钙 的表面积和。

13、特性溶出速率 （intrinsic dissolution rate， IDR） 表明后者的表面积明显大 于无定形形式的样品。令人惊讶的是， 虽然在本发明中具有良好定义 PSD 的晶体阿托伐他 汀半钙的 IDR 值 （平均值为 0.132mg/cm2/min， 其变动幅度为 0.109mg/cm2/min 至 0.281mg/ cm2/min） 小于那些无定形阿托伐他汀的 IDR 值 （平均值为 0.281mg/cm2/min， 其变动幅度为 0.183mg/cm2/min 至 0.320mg/cm2/min） ， 但它的生物利用率仍然是足够的。因此， 在本发明 中， 具有良好定义PSD的晶体。

14、阿托伐他汀的IDR值优选为0.1mg/cm2/min至0.3mg/cm2/min， 更优选为 0.12mg/cm2/min 至 0.28mg/cm2/min， 最优选为 0.13mg/cm2/min 至 0.26mg/cm2/ min。 0012 在本发明的第二方面， 公开了一种具有良好定义 PSD 的晶体阿托伐他汀的制备方 法。通过如 US 4,681,893、 US 5,273,995、 US 5,969,156 以及其他文献中所述的方法， 可以 方便地制备晶体阿托伐他汀。制备晶体阿托伐他汀之后， 可以对所得产品进行微粉化。阿 托伐他汀的微粉化形式已在 EP 1808162、 EP 192。

15、3057 以及 WO 2009/140341 中公开。然而， 这些文献并没有关注到微粉化条件中的细节， 因此并没有公开能获取适合于迄今为止使 用无定形形式阿托伐他汀的应用及配方的晶体阿托伐他汀所需的确切的微粉化条件 （如， EP 1808162 及 EP 1923057 中涉及到服用阿托伐他汀时所遇到的食物效果的降低， 而 WO 2009/140341 中关注的是能显示已知的晶体阿托伐他汀配方的类似特征的阿托伐他汀的发 展） 。为了实现适于无定形阿托伐他汀应用的超细晶体阿托伐他汀粒子， 良好定义的 PSD 不 但需要具有良好定义的d50及d90值， 而且还需要具有良好定义的d10。 通过本发明。

16、的微粉 化方法可以获得这样的粒子。 0013 在本发明中， 本文中的微粉化可以是包含对粒子施加力的力学过程， 因此导致对 粒子的破坏。这种力可能是因为高速粒子的相互碰撞引起的。微粉化可以通过研磨、 喷气 微粉磨机、 球磨或销磨生成微粉化粒子。 优选所述微粉化是在具备喷嘴的微粉磨机中进行， 工作时的压缩空气的压力为 5kg/cm2至 100kg/cm2， 优选为 6kg/cm2至 50kg/cm2， 更优选为 6kg/cm2至 25kg/cm2。 0014 粒子的大小是通过本领域公知的任意方法， 如筛分析、 沉降法、 显微镜以及光 （激 光） 衍射技术确定。传统上， 确定 PSD 时使用筛。它们。

17、在 40m 至数 mm 范围内效果极好。主 要用于分析的目的的筛为丝网筛。孔具有方形的截面。同一个筛中的所有孔具有相同的尺 说 明 书 CN 103702982 A 4 3/6 页 5 寸。 筛的标称孔径通常以m或mm表示。 分析筛的孔径过去通常用目数表示， 该目数与编织 筛单位面积中的丝线数相关。由此， 实际孔径尺寸取决于丝线的厚度。因此， 一个高的目数 对应于一个小的孔径尺寸， 反之亦然。不同的国家使用不同的系统， 如 ASTM( 美国 ),BS( 英 国 ),Tyler( 英国 ) 以及 DIN( 德国 )。通常， 仍然会遇到用这些表示方法之一构成的筛分析 和 PSD 规格。为了准确测定。

18、， 筛必须要校准。这个过程可以通过显微镜或使用具有一个精 确已知 PSD 的标准参考材料来进行。 0015 光 （激光） 衍射技术是通过介质中的 （如空气或液体中的） 粒子的散布和随后的光 束由碰撞产生的光束的散射而进行测试。光不会在所有方向上发生相等的散射， 有些方向 比其他方向更优选， 并因此会形成光散射图案。这种图案与粒子的尺寸和粒子尺寸分布有 强相关性， 并且将散射图案定量关联到 PSD 的理论是已知的。光衍射装置中利用了分散粒 子的光散射行为， 并包括 ： 激光 （提供窄的单色光束） ， 镜片系统 （将激光束聚集到样品上， 并 且将散射光聚集到探测器上） ， 样品单元 （包含分散状态。

19、的样品） ， 一套光探测器 （探测及测 量散射光的强度） 以及计算机化的算法 （将把散射光的强度的测量图案转换为 PSD） 。样品 的 PSD 是通过把测量到的光强度代入到 Fraunhofer 理论或 Mie 理论中的理论公式并由计 算机进行计算的方法建立。 各种仪器可以在市场上购买。 所有仪器都利用相同的原理， 虽然 不同厂商的仪器之间存在差别。差别可能包括 ： 光学系统 （镜片） ， 探测器的数量， 分散介质 （空气或液体） ， 应用的散射模型 （Fraunhofer 或 Mie） 及其软件。广泛使用的激光衍射仪器 包括来自 Malvern、 Sympatec 以及 Beckman/Co。

20、ulter 的那些仪器。同样的样品在不同品牌 仪器中的采样结果不一定相同。理论和实验都有可能引起结果的差异。引起结果中的 PSD 的差异的重要原因包括 ： 散射介质、 探测器数量以及使用的散射模型。在本发明中， 优选的 方法为利用 Malvern 装置的测量方法。 0016 在本发明的第三方面中， 公开了一种药物剂型， 它包括本发明的第一方面中的阿 托伐他汀。本发明中的剂型可能包含本技术领域中已知的任何药用赋形剂。在一个实施例 中， 赋形剂至少是以下物质之一 ： 维生素 E ； 烃丙基纤维素 ； 微晶纤维素 ； 交联聚乙烯吡咯烷 酮 ； 碳酸钠 ； 甘露醇 ； 葡甲胺 ； 波拉克林， 包括波拉。

21、克林钾 ； 聚乙烯吡咯烷酮 ； 磷酸钙， 如磷 酸氢钙无水 ； 乳糖， 包括一水合物， 胶体二氧化硅 ； 滑石粉 ； 硬脂酸镁 ； 碳酸钠 ； 羧甲基纤维 素 ； 关联聚维铜 ； 硅酸铝镁 ； 硬脂酸钠 ； 或涂料， 如欧巴代 （Opardry） 。 在另一个实施例中， 赋 形剂至少是以下物质之一 ： 氧化钙， 氧化镁， 碳酸钙镁， 碳酸盐或碳酸氢盐， 钠， 钾或铵 ； 磷 酸或焦磷酸酯的铵或碱金属盐 ； 羧酸或脂肪酸的铵或碱金属盐 ； 乙酸镁钙， 天冬氨酸或谷 氨酸酸的铵或碱金属盐 ； 赖氨酸或精氨酸的碳酸盐 ； 赖氨酸， 精氨酸， 胱氨酸或组氨酸的碳 酸盐 ； 赖氨酸， 精氨酸， 色氨酸，。

22、 组氨酸天冬酰胺或谷氨酰胺的游离碱形式 ； 赖氨酸， 精氨酸 和组氨酸的羧酸盐 ； 胱氨酸， 石炭酸， 丙二酚或黄酮类， 维生素 P， 酪氨酸， 异黄酮， 胺功能性 聚合物， 酸功能性聚合物 （以其盐的形式） ， 聚醋酸乙烯酯或聚邻苯二甲酸乙烯酯 ； 以及等电 点大于 4.5 的缩氨酸或蛋白质。 0017 在本发明中， 还涉及到药物剂型的制备方法。 在一个实施例中， 本发明的药物剂型 的制备方法包含混合物的制备， 其中混合物包括阿托伐他汀以及上面已提到的至少一种赋 形剂。本发明中的剂型可以通过剂型的传统处理技术制备， 其中的各成分可以适当地处理 并利用医学上可用的赋形剂配制成剂型， 例如， 压。

23、缩成片剂。在一个优选的实施例中， 该方 法包括将剂型配制成口服剂型， 如片剂。 一个优选的阿托伐他汀的单位剂型是片剂， 该片剂 说 明 书 CN 103702982 A 5 4/6 页 6 的制备方法在 US 7,790,197 或 Ahjel,S.W.;Lupulease,D.,Farmacia,2009;57(3),290-30 0中已描述。 为了使片剂被吞下时片剂中的活性药物迅速被吸收， 对于片剂来说通常重要的 是一旦暴露于胃肠道内流体时就快速分解。 同时， 重要的是片剂要有足够的硬度， 使得在制 造过程中、 处理或存储时不易断裂或破碎。这些看似矛盾的需求可以通过崩解剂的添加而 解决。 。

24、现有技术中已公开了一系列阿托伐他汀组合物的崩解剂， 包括羧甲基纤维素钙、 淀粉 和交联羧甲基纤维素钠 （参见 US 5,686,014 及 US 6,126,971） 的。优选， 该片剂具有涂层。 0018 在一个实施例中， 本发明的药物剂型的制备方法包括 ： 制备阿托伐他汀和药用赋 形剂的混合物 ； 对混合物造粒形成颗粒 ； 以及将颗粒配制成剂型。在本发明的药物剂型的 制备方法包括 ： 制备阿托伐他汀和至少一种药用赋形剂的混合物 ； 制备包括维生素 E 和羟 丙基纤维素的溶液 ； 对混合物和溶液造粒形成颗粒 ； 将交联聚乙烯吡咯烷酮或胶体二氧化 硅中的至少一种和上述颗粒混合 ； 以及添加硬脂。

25、酸镁或滑石中的至少一种来形成剂型。在 一个优选的实施例中， 造粒之前， 把微晶纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 碳酸氢钠、 葡甲胺、 波拉克林、 磷酸钙、 或乳糖中的至少一种和阿托伐他汀添加到混合物中。 优选地， 造粒之前， 把所有成分添加到混合物中， 更优选地， 添加顺序是 ： 阿托伐他汀半钙， 微晶纤维素， 交联聚 乙烯吡咯烷酮， 碳酸氢钠， 葡甲胺， 波拉克林， 磷酸钙， 以及乳糖。如此得到的颗粒混合物可 以被压缩成片剂， 随后进行涂层。用于涂覆片剂的涂层涂料包括 ： 邻苯二甲酸醋酸纤维素， 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯， 聚乙烯醇邻苯二甲酸， 羧甲基乙基纤维素， 苯乙烯与马来 酸的共聚物。

26、， 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物， 以及其类似物， 并且可与合适的增塑 剂及 / 或扩展剂一同使用。合适的涂覆片剂可以在片剂表面上具有涂层， 或者是包括具有 肠溶衣的粉末或颗粒的片剂。 0019 在一个优选的实施例中， 阿托伐他汀在片剂中的含量是约 5% 至约 20%， 更优选的 是约5%至约10%， 并且更优选的是约为8%。 在本发明中， 优选的药物组合物的单位剂量通常 包含 0.5 至 100mg 的阿托伐他汀。通常， 阿托伐他汀在单位剂量中的含量是 2.5mg 至 80mg。 剂型中可能包含稀释剂， 如纤维素衍生材料， 例如， 纤维素粉末、 微晶纤维素、 微细纤维素、 甲基纤维素、。

27、 乙基纤维素、 羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素 的盐和其他取代和未取代纤维素 ； 淀粉 ； 预胶凝淀粉 ； 无机稀释剂如碳酸钙及焦磷酸钙， 以 及制药行业中已知的其他稀释剂。 其他合适的稀释剂还包括 ： 蜡， 糖和糖醇如甘露醇和山梨 醇， 丙烯酸酯聚合物和共聚物， 以及果胶， 糊精和明胶。 附图说明 0020 图 1-3 示出对于三个不同的具有良好定义 PSD 的晶体阿托伐他汀样品记录的 X 射线粉末衍射图。X- 轴是 2 值 （度） ， Y- 轴是强度 （cps） 。可以辨认出具有以下 2 值的 明显的峰 ： 9.10.3， 9.40.3， 10.20.3，。

28、 11.80.3， 12.10.3， 16.90.3， 17.00.3， 17.20.3， 19.40.3， 21.30.3， 21.50.3， 21.90.3， 22.60.3， 23.20.3 以及 23.60.3。 0021 图4-6示出对于三个不同的具有良好定义PSD的晶体阿托伐他汀样品记录的红外 光谱图。X- 轴是波长 （cm-1） ， Y- 轴是透过率 （%Ts） 。图 4 中涉及的样品与图 1 相同， 图 5 中 涉及的样品与图 2 相同， 且图 6 中涉及的样品与图 3 相同。 0022 具体实施方式 说 明 书 CN 103702982 A 6 5/6 页 7 0023 粒子。

29、尺寸分布 （PSD） 的测量 0024 仪器 : 通过配备有 hydro 2000S(A)、 流动室、 傅立叶透镜以及多元件探测器的 Malvern Mastersizer 2000 确定 PSD 0025 数据处理系统 :Malvern Mastersizer 2000 版本 5.21 0026 应用技术 : 湿法 0027 光学参数 ： 光学描述包括 ： 0028 粒子折射率 ： 1.5 0029 吸收率 ： 0 0030 分散剂折射率 ： 1.375 或 1.4 0031 分析模型 : 一般用途 0032 样品的测量捕捉栅格 :5000 0033 背景的测量捕捉栅格 :5000 0034。

30、 测量循环的数量 :5 0035 测量之间的延迟时间 :5 秒 0036 样品溶液的制备:将已称重的样品约25mg放置在烧杯中， 在持续的搅拌下加入约 20mL 分散介质， 进行 30 秒超声处理之后得到均匀的分散液。进行超声波处理之后， 待模糊 值 （obscure value） 稳定在 10-20% 时， 可以进行测量 0037 步骤 :a. 将流动室组装到仪器上 0038 b.Hydro 2000S(A) 单元内倒入分散介质 0039 c. 搅拌机的速度被定为 2200rpm 0040 d. 输入所需的参数之后进行匹配 0041 e. 测量背景 0042 f. 通过记录每个样品制品的五个。

31、测量值对样品进行分析， 并且在 D(v,0.1)、 D(v,0.5) 以及 D(v,0.9) 收集平均 RSD 值。 0043 表面积的测定 0044 利用氮气的吸附作用， 测定样品的比表面积 （Smartsorb， Smart Instruments， 孟 买， 印度） 。测量前， 已称重的样品通过脱气法除去水分和污染物而再生。再生的样品被浸 泡在液氮中， 利用热导探测器测量被吸收的气体总量， 再利用电子电路进行积分计数。 该仪 器是通过已知量的氮气的注入进行过校准。应用布鲁诺尔 （Brunauer） ， 埃米特 （Emmett） ， 特勒 （Teller） （BET） 的吸附理论， 利用已。

32、测的参数来计算出样品的表面积。 0045 特性溶出速率 （IDR） 的测定 0046 通过 USP 24 装置以静止阀板方式进行了晶体及无定形阿托伐他汀半钙样品的 IDR。通过在液压机 （液压单元型号 3912， Carver Inc.， WI） 中在 8mm 冲压模具 （表面面积 0.5cm2） 内， 以 800psi 的压力和 15 秒的停顿时间， 压缩 100mg 粉末而制备阀板。关于溶解 的研究是在 500ml 的 50mM 磷酸二氢钠缓冲液 （pH 6.8） 中进行， 其中磷酸二氢钠缓冲液包 含2%w/v的十二烷基硫酸钠并保持在370.5温度下以及100rpm旋转速度下。 以固定间 。

33、隔回收样品， 替换成溶解介质， 并且利用 UV 分光光度法在 242nm 下进行了最多 60 分钟的分 析。 0047 具体实施例 说 明 书 CN 103702982 A 7 6/6 页 8 0048 从2-(4R,6R)-6-(2-(3-(苯氨羰基)-5-(4-氟苯基)-2-异丙基-4-苯基-1H-吡 咯 -1- 基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二恶烷 -4- 基 ) 乙酸异丙酯制备阿托伐他汀半钙并 进行微粉化 0049 2-(4R,6R)-6-(2-(3-( 苯氨羰基 )-5-(4- 氟苯基 )-2- 异丙基 -4- 苯基 -1H- 吡 咯 -1- 基 ) 乙基 )-2,。

34、2- 二甲基 -1,3- 二恶烷 -4- 基 ) 乙酸异丙酯 （75kg， 117mol） 被添加 到 1125L 的甲醇中。在 35-37下搅拌混合物， 直到透明。溶液被冷却至 25-27。添加 HCl 水溶液 （由 19kg 的浓盐酸和 64L 的水制成） ， 在 25-27下搅拌 2 个小时进行反应。接 着， 在 20-22的真空下对混合物进行 3.5 小时的浓缩， 至原来体积的约 50%。然后添加甲 醇 （825L） ， 并对混合物进行 45 分钟的搅拌。HPLC 分析表明原料的量少于 0.03%。往混合物 中添加 NaOH 水溶液 （由 15kg 的 NaOH 和 560L 的水制成。

35、） ， 并保持温度低于 30， 得到 12.2 的 PH。在 25-27下对溶液进行 2 小时的搅拌， 并保持 pH 值不低于 12。在 20-22真空 下， 5 小时内把反应混合物浓缩到约 900L。接着， 添加 750L 的水和 450L 的甲基叔丁基醚， 并搅拌 15 分钟。反应混合物沉淀并且各相分离。再添加 450L 的甲基叔丁基醚， 并搅拌 15 分钟。反应混合物沉淀并且各相分离。加热水层至 35-37后， 添加 7.5kg 的活性炭， 接着 进行 30 分钟的搅拌。利用已被水 / 甲醇 （135L 的水 /15L 的甲醇） 清洗过的 Hyflo 床和碳 /Hyflo 床， 对反应混。

36、合物进行过滤。在真空下， 对得到的溶液进行浓缩， 随后添加 150L 的 水和 37.5L 的甲基叔丁基醚。将温度升高至 45-47， 通过醋酸水溶液 （60L 水中含有 3L 醋 酸） 可以调整 pH 值到 8.6-8.8。加热反应混合物至 47-50， 并添加 7.5kg 的阿托伐他汀半 钙多形体 I 种子， 随后的 1 小时内添加 375L 水中溶解 14.5kg 醋酸钙的溶液。加热混合物 至 55-58， 在此温度下维持 30 分钟。然后， 把浆体冷却至 40-45， 并搅拌 3 个小时。利 用离心分离法分离固体， 并将得到的湿饼在40-45下于1125L水中再浆化。 搅拌1小时之 后。

37、， 利用离心分离法分离固体， 并在 50-55的真空中进行干燥。重量为 63.5kg。 0050 利用超细微粉磨机， 对这样得到的晶体进行微粉化过程。在这个过程中， 经由 喷嘴供给空气， 通过螺杆供给装置从漏斗中运送待研磨的非微粉产品。压缩空气的压力 不小于 6kg/cm2（喷嘴处的压力为 4-5kg/cm2） 。得到的 PSD 为 d10=3m， d50=6m， 以及 d90=12m （35个独立批次的平均值） 。 得到的三个不同的样品的表面积为8.5500.051m2/ g， 8.3840.303m2/g， 以及 8.6840.216m2/g（作为对比， 无定形样品显示的表面积为在 2.8。

38、440.094m2/g 和 4.7480.081m2/g 之间 )。这三个样品的 IDR 值的测量值分别是 0.1460.013mg/cm2/min,0.1300.017mg/cm2/min 以及 0.1090.006mg/cm2/min。三个 样品的红外及 XRD 光谱是如图 1-6 所示。 说 明 书 CN 103702982 A 8 1/6 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 9 2/6 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 10 3/6 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 11 4/6 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 12 5/6 页 13 图 5 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 13 6/6 页 14 图 6 说 明 书 附 图 CN 103702982 A 14 。