说明书新的软PDE4抑制剂
发明领域
本发明涉及新的，软的磷酸二酯酶抑制剂，更具体地是软PDE4抑制剂，包含这样的抑制剂的组合物，尤其是药物制剂，以及这些抑制剂在治疗和预防疾病的用途。特别地，本发明涉及新的软PDE4抑制剂的组合物，特别是包含这样的抑制剂的药物制剂，以及这些抑制剂在治疗和预防疾病中的用途。
此外，本发明涉及治疗方法和所述化合物在制备药物中的用途，所述药物应用于治疗诸多适应症，包括炎症性疾病。
本发明的背景
环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）的酶是细胞内酶的超家族。在人体中，21PDE基因是已知的，属于11PDE家族。然而，许多超过21个mRNA和蛋白产物已知是由这21个基因转录，因为存在备选的转录起始位点和mRNA前体分子的选择性剪接。因此，11PDE家族涵盖了60个亚型。
PDE降解环核苷酸，尤其是环腺苷3'，5'-单磷酸（cAMP）和环鸟苷3'，5'-单磷酸（cGMP）。cAMP和cGMP是细胞内第二信，其使发挥介导对各种激素和神经递质的细胞响应的关键作用。cAMP和cGMP的水平由它们的合成以及它们的降解（由PDEs）严格调节（通过酶腺苷酸和鸟苷酸环化酶）。PDE赋予细胞内产生和形成cAMP或cGMP的梯度的能力。
在11种不同的PDE家族具有不同的cAMP和cGMP亲和力，因此每个家庭是涉及这些环核苷酸之一或两者的降解。任何单一的细胞类型可以表示几个不同的PDE，这些PDE的性质和细胞内定位是细胞内的cAMP和cGMP的局部浓度的重要调节器。PDE对细胞内环 核苷酸水平的调节是多PDE亚型之间复杂的相互作用。虽然可能有不同的PDE同种型之间的一些冗余（redundancy），已知的是，大多数不同的PDE同种型具有特定生理效应。
11个PDE家族被命名为PDE1至PDE11，数字指的是特定基因家族。为了表示家族中的基因，一个大写字母可以被添加到这个名称。指定的变体进一步数字然后可以进一步加入到该名称。此外，经常物种的代码被添加的名称前，如HS代表智人。根据这种命名法的一个PDE名称的例子是HsPDE1A2。在另一种命名系统中，当指的是基因时，PDE用小写斜体字母书写，当指的是指蛋白质时，PDE用非斜体大写字母书写，字母“V”被添加到变体数字前面。按照这种命名法，PDE基因名称和相应的PDE蛋白名称的例子将是Pde1a_v2和PDE1A_V2元。
当分析晶体学数据时，已发现，PDE的催化结构域由在三个亚域排列的16个α-单环的紧凑排列组成。活性位点位于这三个亚域的交集。横跨21个PDE基因的16个不变的氨基酸中，11个是位于活性位点。两种金属离子，特别是镁和/或锌，各自是通过在活性位点底部发现的6个残基配位结合。这些残基都位于这三个亚域中的每一个。如需要两种金属离子，已经提出，裂解cAMP或cGMP的环状磷酸基团的双核催化机理。为了容纳底物，活性位点顶部的保守芳香残基产生环状核苷酸的层叠结构，在活性位点底部的疏水性残基产生疏水性相互作用，和与保守活性位点谷氨酰胺形成进一步的氢键，最后，磷酸基团直接或通过水分子与两种金属离子相互作用。保守的活性位点的谷氨酰胺，其也被命名为谷氨酰胺开关，是环核苷酸特异性的主要决定因素。谷氨酰胺开关稳定在活性位点的环核苷酸嘌呤环的结合。为了容纳cAMP和cGMP的结合，这种保守的谷氨酰胺残基的自由转动是必需的。在对环核苷酸之一具有选择性的PDE中，保守的谷氨酰胺残基的自由旋转如下约束：
通过相邻残基被约束到有利于仅cAMP结合的取向，或被约束到有利于仅cGMP结合的取向。
该PDE4家族，由四个基因（PDE4A，PDE4B，PDE4C和PDE4D）编码，并包含超过20个鉴定的亚型，是11个PDE家族中最大的。PDE4是cAMP特异性磷酸二酯酶，因此其最初的名称是cAMP-PDE。PDE4亚型广泛分布，并可以在大多数组织和细胞类型，包括气道平滑肌，脑及心血管组织中找到。因此，PDE4抑制剂可以针对多种细胞类型。大多数PDE4亚型具有组织和细胞类型特异性表达。因为PDE4亚型产生于它们的N末端的差异，其编码调节域和磷酸化位点，可以理解的是，不同的异构体经历不同调节机制。PDE4亚型也具有不同的细胞定位。
PDE4亚型在促炎和抗炎细胞以及免疫细胞中普遍存在，PDE4是在这些细胞中的主要cAMP代谢酶。可通过抑制PDE4活性来提高炎症细胞中细胞内cAMP水平，这抑制炎性细胞的功能。
已经开发或正在开发的PDE4抑制剂针对的疾病包括-但不限于-慢性阻塞性肺疾病（COPD），哮喘，干眼病（dry eye disease），关节炎，牛皮癣，特应性皮炎，炎症性肠疾病，与严重抑郁障碍。PDE4还正在研究抑制剂作为记忆增强剂。此外，对PDE4抑制剂的潜在兴趣是治疗纤维化疾病，包括特发性肺纤维化（IPF）。
COPD是呼吸系统疾病，特点是小气道纤维化，黏液分泌过多和肺气肿，导致肺功能急剧下降。而慢性阻塞性肺病的主要遗传原因是α1抗胰蛋白酶缺乏症，吸烟是COPD发展的主要危险因素。吸入的香烟烟雾激活肺部的居留细胞，细胞所述包括成纤维细胞，上皮细胞和肺泡巨噬细胞以释放细胞因子，趋化因子和脂质介质（包括肿瘤坏死因子α（TNF-α），白介素-8（IL-8），转化生长因子β（TGF-β）和白三烯B4（LTB4））。其结果是，炎症细胞被募集和激活，以释放蛋白酶的混合物到基质隔室。蛋白酶的这种混合物可以激发复杂的重塑过程，其导致肺泡壁破坏，黏液分泌过多，和细支气管周围纤维化，最终导致慢性阻塞性肺病。此外，接触烟草烟雾可以诱导有利于氧化应激的氧化剂与抗氧化剂之比失衡。炎症可在患者戒烟后长期继续下去。可以理解的是，针对与COPD相关的炎症和重构过程可以 减缓疾病的进展，和可能逆转肺功能下降。经常用于治疗慢性阻塞性肺病的药物包括β2激动剂，抗胆碱能药，甲基黄嘌呤（例如，PDE抑制剂，茶碱），和吸入糖皮质激素。这些药物减轻病情加重和慢性阻塞性肺病的症状，但可能不会减少疾病进展。由于炎症和重构过程是由诸多具有重叠角色的介质驱动，靶向个别介质是不太可能导致任何治疗益处。因为PDE4抑制剂可以减少/抑制大范围的炎症介质，细胞因子，趋化因子，和来自慢性阻塞性肺病中牵连的细胞的蛋白酶的释放，它们在治疗COPD中的使用可能是有利的。在临床中，PDE4抑制剂，包括罗氟司特和西洛，显示在慢性阻塞性肺病治疗中的效果。
哮喘是气道慢性炎性疾病，其特征在于变化的和经常性的症状，可逆性气道阻塞，和支气管痉挛。与慢性阻塞性肺病不同，气道阻塞性哮喘通常是可逆的。然而，如果不及时治疗，肺部的慢性炎症可以成为不可逆的梗阻，其原因是气道重塑。而与肺气肿相比之下，哮喘影响支气管，不影响肺泡。哮喘是由遗传和环境因素的组合造成的。支气管扩张剂被推荐用于短期缓解症状。通常是采用吸入短效β2受体激动剂治疗急性症状。吸入糖皮质激素或口服白三烯拮抗剂用于预防症状，同时避免触发（trigger）也可能预防哮喘。对于严重的哮喘发作，口服糖皮质激素被添加到治疗中。PDE4抑制剂可用于参与了哮喘的炎症细胞的抑制。另外，因为PDE4抑制剂已被发现诱导离体人支气管舒张，它们可能也具有支气管扩张活性，这有利于治疗哮喘。在临床中，已经发现，PDE4抑制剂罗氟司特减少对抗原攻击的早期哮喘反应和抑制晚期哮喘反应。晚期哮喘反应被认为代表气道疾病的炎性成分。此外，罗氟司特导致1秒内增加用力呼气容积（FEV1）和改进的早晚高峰呼气气流。
干眼症是眼泪和眼表面的疾病，从而导致眼部不适和视力模糊。这种疾病可以由许多因素造成的，但一旦建立起来，各种眼组织的炎症传播疾病，所述疾病是眼表损害的原因和后果。人工泪液可以改善症状，但救济是暂时的，因为底层的炎症仍然存在。鉴于其抗发炎的特性，PDE4抑制剂可能会减少眼部炎症。此外，可提高cAMP的其 他试剂已被发现会引起泪液分泌，从而PDE4抑制剂也可诱导泪液分泌。因此，在眼病的治疗中，PDE4抑制剂可能有助于减少炎症和诱导泪液分泌的双重作用。
除了慢性阻塞性肺病，哮喘，干眼病，正在开发的PDE4抑制剂针对的其他炎性疾病包括炎症性肠疾病，牛皮癣，特应性皮炎，和关节炎。这些用途是基于降低PDE4活性的影响，所述降低PDE4活性减少多种细胞类型的炎症反应。PDE4抑制剂抑制炎症介质的释放和免疫细胞浸润，特别是，已经针对嗜中性粒细胞，单核细胞和T-淋巴细胞的功能，观察到主要的衰减效应。
也感兴趣的是，PDE4抑制剂用于纤维化疾病的治疗。纤维化是损伤或长期炎症后，在修复或反应过程中器官或组织中过量纤维性结缔组织的形成。纤维变性疾病的特征是细胞外基质的以及组织结构的失真和破坏的积累。其中，肺纤维化（PF）涉及增生，硬化，和/或肺组织结疤，其原因是过量的胶原蛋白。该病最常见的变化是特发性（原因不明）肺纤维化（IPF）。IPF患者表现出气体交换下降和总肺容积降低。慢性炎症是PF的标志，具有在肺泡腔和肺间质中增加量的炎性细胞。所有的炎症细胞数量在PF患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中显著增加，中性粒细胞和淋巴细胞计数提高。虽然BALF总细胞数的这种增加主要是由巨噬细胞导致，观察到了粒细胞和淋巴细胞的最大相对增加。这些变化都伴随升高的细胞因子表达，所述细胞因子如TNF-α，IL-1β，IL-6的生长因子和基质金属蛋白酶。因为PDE4抑制剂可以调节炎性细胞的功能，但应该理解，对于这种抑制剂的兴趣在于这种抑制剂用于纤维化疾病如IPF的治疗。此外，TGF-β已被证明在多种纤维化疾病中发挥作用，包括肺纤维化，肾纤维化，心脏纤维化，血管纤维化。TGF-β可以通过改变PGE2的代谢潜在调节cAMP。作为其对cAMP降解作用的结果，PDE4抑制剂已经显示功能性拮抗成纤维细胞中TGF-β1刺激的促纤维化活性。因此，应当理解的是，对于PDE4抑制剂的兴趣在于这种抑制剂用于TGF-β驱动的纤维变性疾病的治疗。
原型PDE4抑制剂是咯利普兰。这种化合物最初是为严重抑郁症的治疗开发的。已发现，cAMP增加能够增强在中枢神经系统中去甲肾上腺素能神经传递。在临床上，咯利普兰已被发现是一种有效的抗抑郁药，但由于副作用，其发展已经停止。此外，咯利普兰具有通过抑制PDE4活性的抗精神病药样作用，这表明有可能通过直接调节PDE4特异性cAMP的水解来治疗精神障碍。
在动物模型中，用PDE4抑制剂治疗已被发现能增强几种学习和记忆模型。这一发现可能表明，使用PDE4抑制剂作为记忆增强药物和用于降低在各种类型的神经变性疾病中发生的记忆丧失，特别是-但不限于-阿尔茨海默氏病。
与安全相关的问题是在PDE4抑制剂发展中的显著挑战。报告的PDE4抑制剂的副作用或不良反应包括呕吐，恶心，消化不良，腹泻，腹痛和头痛。已在与PDE4抑制剂治疗的几种动物模型中观察到的潜在的副作用是动脉炎，但所述动脉炎还没有在人类中观察到。动脉炎的特征是血管炎症，出血和坏死，并且被认为在动物中是不可逆的。PDE4抑制剂的报告的副作用发生在脑，胃肠道，动脉，或在整个身体中，其原因是系统性暴露于PDE4抑制剂。特别是，使用PDE4抑制剂的一个问题是，它们倾向于促进呕吐，这是通过在中枢神经系统中的作用至少部分介导的。特别是，PDE4是存在于胃壁细胞和催吐中心。已经发现，PDE4抑制剂的催吐作用和由这些抑制剂占用PDE4的咯利普兰结合位点之间的相关性，这表明这种副作用直接相关于在靶（on-target）活性。因此，可以理解，难以分开的是，对呕吐的影响与对待治疗的病理的更理想效果。
由于副作用，PDE4抑制剂的许多发展计划已经停产。PDE4抑制剂的全部潜能可能不被实现，因为，给药剂量由副作用限制。很多剂量限制性副作用反映与化合物与在非靶组织中表达的PDE4的不利相互作用。换句话说，PDE4抑制剂的不良影响，可直接关系到在靶活性。因而可以理解，如果待治疗的病理不需要系统性暴露于PDE4抑制剂，最好应避免系统性暴露于PDE4抑制剂。
局部应用是减少系统性暴露于药物化合物的第一可能性，所述局部应用直接将药物化合物递送至作用期望的位点，并可能减少药物化合物的量，需要所述量以便观察临床显著作用。尽管事实上在医疗实践中优选直接局部应用，依然存在对进入体循环的药物水平的关注。例如，由通过比如吸入的局部递送治疗气道疾病，造成系统性暴露的风险，其原因在于大量通过肺部进入胃肠道和/或系统性吸收。对于眼部疾病的局部递送的治疗，也有显著量的化合物可以进入胃肠道和/或系统性循环，其原因在于角膜的渗透率低，流体低容量，眼睛和眼睑中有效的引流和血管的存在。对于皮肤应用，局部注射和植入式医疗设备，也有泄漏进入体循环的严重风险。因此，除物理局部应用外，优选的是，该化合物显示另外的化学或生物性质，这将最小化系统性接触。
软药是生物活性化合物，一旦它们进入体循环，它们被失活。这种失活可以在肝脏来实现，但优选的灭活应该发生在血液中。这些化合物，一旦局部地施加到目标组织/器官，就局部发挥其预期的效果。当它们从这个目标组织/器官漏出而进入体循环时，它们是非常迅速地被灭活。因而，选择的软药在靶组织/器官中足够稳定，从而发挥所需的生物效应，但在血液中迅速降解成生物失活的化合物。此外，高度优选的是，选择的软药保留在它们的生物学靶标。此属性将限制日常应用的数量，并且是减少药物和代谢物的总负荷所高度期望的，此外将显著增加患者的顺应性。
最后，存在的持续需求是，设计和开发用于范围广泛疾病状态的治疗的软PDE4抑制剂。本文所述的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻多种疾病或病况的严重程度，所述疾病或病况可以通过PDE4活性的调节被治疗。
更具体地说，本发明的化合物优选用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，PDE4家族涉及所述疾病或障碍，所述疾病或障碍例如几种炎性疾病或纤维变性疾病，所述疾病或障碍可以通过局部应用药物化合物被治疗。这类疾病包括但不限于特发性肺纤维化，炎性眼病如 干眼病或过敏性眼病；炎性气道疾病，如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病，如特应性皮炎或牛皮癣和肠道疾病，例如炎症性肠疾病。
发明内容
我们已惊奇地发现，本文所述的化合物作为PDE4的抑制剂发挥作用。与结构上相关的现有技术已知的PDE4抑制剂（例如咯利普兰，罗氟司特，吡拉米司特或在WO9520578或EP0706795中所述的PDE4抑制剂）相比，本发明化合物的不同之处在于，例如通过羧酸酯水解酶（EC3.1.1），例如胆碱酯酶，或对氧磷酶1（PON1）或通过显示假酯酶活性的血浆蛋白（如人血清白蛋白），所述本发明化合物被非常迅速地转换成功能性失活的化合物。
羧酸酯水解酶（EC3.1.1）代表一大组涉及羧酸酯降解成醇和羧酸的酶。因此，显示该催化活性的酶对于软激酶抑制剂的设计具有潜在的意义。EC3.1.1包含以下子类：EC3.1.1.1羧酸酯酶，EC3.1.1.2芳基酯酶，EC3.1.1.3三酰甘油脂肪酶，EC3.1.1.4磷脂酶A2，EC3.1.1.5溶血磷脂酶，EC3.1.1.6乙酰酯酶，EC3.1.1.7乙酰胆碱酯酶，EC3.1.1.8胆碱酯酶，EC3.1.1.10托品酯酶，EC3.1.1.11果胶酯酶，EC3.1.1.13甾醇酯酶，EC3.1.1.14叶绿素酶，EC3.1.1.15L-阿拉伯糖内酯酶，EC3.1.1.17葡萄糖酸内酯酶，EC3.1.1.19糖醛酸内酯酶，EC3.1.1.20鞣酸酶，EC3.1.1.21视黄基棕榈酸酯酶，EC3.1.1.22羟基丁酸酯-二聚体水解酶，EC3.1.1.23酰基甘油脂肪酶，EC3.1.1.243-氧代己二酸烯醇内酯酶，EC3.1.1.251,4-内酯酶，EC3.1.1.26半乳糖酸脂肪酶，EC3.1.1.274-吡哆酸内酯酶，EC3.1.1.28酰基肉碱水解酶，EC3.1.1.29氨基酰基-tRNA水解酶，EC3.1.1.30D-阿拉伯糖内酯酶，EC3.1.1.316-磷酸葡萄糖酸内酯酶，EC3.1.1.32磷脂酶A1，EC3.1.1.336-乙酰基葡萄糖脱乙酰基酶，EC3.1.1.34脂蛋白脂肪酶，EC3.1.1.35二氢香豆素水解酶，EC3.1.1.36柠檬苦素D-环内酯酶，EC3.1.1.37类固醇酯酶，EC3.1.1.38三乙酸-内酯酶，EC3.1.1.39放线菌素内酯酶，EC3.1.1.40苔色酸-缩酚酸（depside）水解酶，EC 3.1.1.41头孢菌素-C脱乙酰酶，EC3.1.1.42氯原酸水解酶，EC3.1.1.43α-氨基酸酯酶，EC3.1.1.444-甲基草乙酸酯酶，EC3.1.1.45羧基亚甲基丁烯羟酸内酯酶，EC3.1.1.46脱氧柠檬水（limonate）A-环内酯酶，EC3.1.1.471-烷基-2-乙酰基甘油磷酸胆碱酯酶，EC3.1.1.48廉孢氨酸-C鸟氨酸酯酶，EC3.1.1.49芥子碱酯酶，EC3.1.1.50蜡酯水解酶，EC3.1.1.51佛波醇二酯水解酶，EC3.1.1.52磷脂酰肌醇脱酰酶，EC3.1.1.53铝硅酸O-乙酰酯酶，EC3.1.1.54乙酰氧基丁炔基联噻吩去乙酰化酶，EC3.1.1.55乙酰基水杨酸脱乙酰酶，EC3.1.1.56甲基伞形酮基（umbelliferyl）-乙酸脱乙酰基酶，EC3.1.1.572-吡喃酮-4,6-二羧酸内酯酶，EC3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脱乙酰基酶，EC3.1.1.59少年激素酯酶，EC3.1.1.60双（2-乙基己基）邻苯二甲酸酯酶，EC3.1.1.61蛋白质-谷氨酸甲基酯酶，EC3.1.1.6311-顺式-视黄基棕榈酸水解酶，EC3.1.1.64全反式-视黄基棕榈酸水解酶，EC3.1.1.65L-鼠李（rhamnono）-1,4-内酯酶，EC3.1.1.665-（3,4-二乙酰氧基丁-1-炔基）-2,2'-联噻吩脱乙酰基酶，EC3.1.1.67脂肪-酰基-乙基酯合酶，EC3.1.1.68木糖酸（xylono）-1,4-内酯酶，EC3.1.1.70西曲酸酯苄基酯酶，EC3.1.1.71乙酰基烷基甘油乙酰水解酶，EC3.1.1.72乙酰木聚糖酯酶，EC3.1.1.73阿魏酰基（Feruloyl）酯酶，EC3.1.1.74角质酶，EC3.1.1.75聚（3-羟基丁酸）解聚酶，EC3.1.1.76聚（3-羟基辛酸）解聚酶，EC3.1.1.77酰氧基酰基水解酶，EC3.1.1.78聚脑胺醛酯酶，EC3.1.1.79激素敏感性脂肪酶，EC3.1.1.80乙酰基阿马林酯酶，EC3.1.1.81群体感应（quorum-quenching）N-酰基高丝氨酸内酯酶，EC3.1.1.82脱镁叶绿甲酯酸酶（pheophorbidase），EC3.1.1.83单萜ε-内酯水解酶，EC3.1.1.84可卡因酯酶，EC3.1.1.85甘露糖基甘油酸水解酶。
羧酸酯水解酶的一个例子是对氧磷酶1（PON1）。对氧磷酶也被称为芳基酯酶（EC3.1.1.2）或A-酯酶。PON1是Ca+依赖性血清类A酯酶，它是在肝脏中合成并分泌到血液中，在那里它只结合高密度脂蛋白（HDL）。此外，它能够切割底物的独特的子集，所述 底物包括有机磷酸，芳基酯，内酯和环状碳酸酯。因此，通常由以下式I表示的本发明的化合物的R2取代基，可以被选择为包括选自芳基酯，内酯和环状碳酸酯中的取代基，更具体地选自芳基酯和内酯的取代基。
胆碱酯酶代表羧酸酯水解酶的其他例子。胆碱酯酶是因其神经递质乙酰胆碱的降解作用而众所周知的酶。乙酰胆碱酯酶（EC3.1.1.7），也被称为胆碱酯酶I，真胆碱酯酶，RBC胆碱酯酶，红细胞胆碱酯酶，或乙酰胆碱乙酰水解酶。如它的一些替代名称所建议的，乙酰胆碱酯酶不仅是在大脑中被发现，而且在血液的红细胞部分被发现。除了其对乙酰胆碱的作用，乙酰胆碱酯酶水解多种乙酸酯，并且还催化转乙酰作用。乙酰胆碱酯酶通常显示偏好具有短酸链的底物，如乙酰胆碱的乙酰基。丁酰胆碱酯酶（EC3.1.1.8），也被称为苯甲酰基胆碱酯酶，胆碱酯酶II，非特异性胆碱酯酶，假性胆碱酯酶，血浆胆碱酯酶或酰基胆碱酰基水解酶，尽管被主要发现于肝中，丁酰胆碱酯酶也存在于血浆中。如由它的一些替代名称所示，它是具有比乙酰胆碱酯酶更小的特异性，典型地进行具有更大的酸链的底物的水解（如丁酰基胆碱的丁酰基或苯甲酰基胆碱的苯甲酰基），其水解速率比乙酰胆碱酯酶更快。除了其对乙酰胆碱的作用，丁酰胆碱酯酶是已知参与多种酯药物，如普鲁卡因的代谢。
人血清白蛋白（HSA）是血浆中的主要成分，占全部血浆蛋白质的约60％。已发现，HSA催化各种化合物，如阿司匹林，肉桂酰基咪唑，对硝基苯基乙酸酯，有机磷杀虫剂，脂肪酸酯或烟酯的水解。除了其主反应位点，HSA还显示多个非特异性催化位点。然而，这些位点的催化效率是低的，HSA经常被描述为不是真正的酯酶，而是作为假酯酶，尽管其催化效率低，HSA仍然可以在类似药物的化合物的代谢中发挥显著作用，因为它在血浆中的浓度高。
除非上下文另有说明，否则，本文使用星号以指出描述的一或二价的残基与所述结构连接的点，所述残基涉及所述结构和所述残基形 成所述结构的部分。
从第一方面来看，本发明提供式I化合物或其立体异构体，互变异构体，外消旋体，代谢物，前体药物或前药，盐，水合物，或溶剂化物，
其中W是N，N=O，或N+-O-；
R1选自环烷基或任选经取代的烷基；
R2是任选经取代的基团，所述基团选自C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；或R2连同Y一起形成下述环状酯(内酯)结构之一
R3和R4独立地选自氢，C1-8烷基，或卤代；
n是0至9的整数；
A选自直连键，-Z-Y，-C(=O)-NH-R21，-C(=O)-NH-R21-Z-Y-，-N(R22)-R23-，和-Z-Cy-(CH2)m-:其中
Z选自直连键，O，NH，和S；
R21是直连键或任选经取代的C1-8亚烷基；
R22选自氢和C1-8烷基；
R23是任选经取代的C1-8亚烷基；
Cy是任选经取代的环状结构，所述环状结构选自环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；和
m选自0和1；
条件是，如果Cy是二氢异噁唑和m是0，那么R2不是甲基。
从进一步方面来看，本发明提供本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物用于在体外或在体内抑制至少一种PDE4同种型的活性的用途。
从进一步方面来看，本发明提供，本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物用于治疗和/或预防与PDE4活性有关的疾病或病况和/或通过用PDE4抑制剂治疗可以减轻的疾病或病况的用途。尤其是，这种用途包含给予患者治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
从进一步方面来看，本发明提供包含本发明的化合物的药物和/或兽医学组合物。
从另一进一步方面来看，本发明提供本发明的化合物，其用于人类或兽医学医药。
从另一进一步方面来看，本发明提供，本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗免疫学障碍，纤维化疾病，或炎性疾病，所述疾病和障碍能够经由局部施用药物化合物被治疗。这种疾病和障碍包括，但不限于，自发性肺纤维化，炎性眼疾病、比如干眼疾病或变应性眼疾病；炎性气道疾病、比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病、比如特应性皮炎或牛皮癣和肠疾病、比如炎性肠病。
发明详述
现在进一步描述本发明。在下述段落中，更详细定义本发明的不同的方面。除非另外明确指出，如此定义的各方面可以与任意其它方面或方面组合。尤其是，被指出是优选或有利的任意特征可以与被指出是优选或有利的任意其它特征或特征组合。
除非上下文另有说明，否则，本文使用星号以指出描述的一或二价的残基与所述结构连接的点，所述残基涉及所述结构和所述残基形成所述结构的部分。
可以存在在本发明的化合物中的未经定义的(外消旋)不对称中心通过绘制波浪形状键或直线状键可互换地被指出，以便可视化所述键 的未经定义的立体特征。
已经前文所提及的，在第一方面，本发明提供式I的化合物
其中W，R1，R2，R3，R4和n是如本文之前所定义的，包括其立体-异构形式，溶剂化物，和药学上可接受的加成盐。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有说明，否则，使用的术语应该按照下述定义解释：术语"烷基"本身或作为其它取代基的一部分是指式CxH2x+1的完全饱和的烃，其中x是大于或等于1的数字。一般地，本发明的烷基包含1至20个碳原子。烷基可以是直链或支链的，并且可以是如本文指出的被取代的。当本文使用的下标在碳原子后时，所述下标是指命名的基团可以含有的碳原子数目。从而，例如，C1-4烷基意指一至四个碳原子的烷基。烷基的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)；戊基和其异构体，己基和其异构体，庚基和其异构体，辛基和其异构体，壬基和其异构体；癸基和其异构体。C1-C6烷基包括所有具有1至6个碳原子的直链，支链的，或环状烷基，并且从而包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基和其异构体(例如正丁基，异丁基和叔丁基)；戊基和其异构体，己基和其异构体，环戊基，2-，3-，或4-甲基环戊基，环戊基亚甲基，和环己基。
术语"任选经取代的烷基"是指在任意可以利用的连接点任选用一个或多个取代基取代(例如1至4个取代基，例如1，2，3，或4个取代基或1至2个取代基)的烷基。这种取代基的非限制性实例包括卤代，羟基，羰基，硝基，氨基，肟基，亚氨基，叠氮基，肼基，氰基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，酰基，烷基氨基，烷氧基，硫醇，巯基，烷硫基，羧酸，酰基氨基，烷基酯，氨基甲酸盐/酯，硫代酰氨 基（thioamido），脲，磺基酰氨基（sullfonamido）等。在特别的实施方式中，这种取代基选自卤代，羟基，硝基，氨基，氰基，芳基(尤其是苯基和卤代苯基比如氟苯基)，杂芳基(更尤其是吡啶基)，环烷基，杂环基，烷氧基，烷基氨基，和二烷基氨基。
术语"烷基氨基"，如本文所用是指用一个或多个烷基链取代的氨基基团。该定义包括季铵衍生物。
术语"烯基"，如本文所用，除非另有指定，意指含有至少一个碳-碳双键的直链，环状，或支链的烃残基。烯基残基的实例包括乙烯基，E-和Z-丙烯基，异丙烯基，E-和Z-丁烯基，E-和Z-异丁烯基，E-和Z-戊烯基，E-和Z-己烯基，E,E-，E,Z-，Z,E-，Z,Z-己二烯基，等。任选经取代的烯基是指任选地具有一个或多个取代基的烯基(例如1，2，3或4个)，所述取代基选自那些针对取代的烷基如上所定义的取代基。
术语"炔基"，如本文所用，除非另有指定，意指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链的烃残基。炔基残基的实例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，戊炔基，己炔基，等。任选经取代的炔基是指任选地具有一个或多个取代基(例如1，2，3或4个)的炔基，所述取代基选自那些针对取代的烷基如上所定义的取代基。
术语"环烷基"本身或作为其它取代基的一部分是环状烷基，也即，具有1，2，或3个环状结构的一价，饱和的，或不饱和的烃基基团。环烷基包括含有1至3个环的所有饱和的或部分饱和的(含有1或2个双键)烃基团，包括单环，双环，或多环烷基。环烷基在环中可以包含3个或更多个碳原子，一般地，根据本发明包含3至15个原子。多-环环烷基的其他环可以是通过一个或多个螺原子稠合的，桥连的和/或联接的。环烷基还可以被考虑是此后讨论的同素环型的环的亚组。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬烷基，金刚烷基，二环(2.2.1)庚烷基和环癸基，其中，环丙基，环戊基，环己基，金刚烷基，和二环(2.2.1)庚烷基是特别优选的。"任选经取代的环烷基"是指任选地具有一个或多个取代基 (例如1至3个取代基，例如1，2，3或4个取代基)的环烷基，所述取代基选自那些针对取代的烷基如上所定义的取代基。当词缀"亚"与环状基团结合使用时，此后也称为"亚环烷基"，该术语意图意指具有作为与其它基团的连接点的两个单键的如本文所定义的环状基团。本发明的亚环烷基基团优选包含与它们的环烷基残基对应体相同的碳原子数目。
当如所定义的烷基是二价，也即，具有用于连接至两个其它基团的两个单键时，它们是称为"亚烷基"基团。亚烷基基团的非限制性实例包括亚甲基，亚乙基，甲基亚甲基，三亚甲基，亚丙基，四亚甲基，乙基亚乙基，1,2-二甲基亚乙基，五亚甲基和六亚甲基。类似地，当如前文所定义的烯基基团和如前文所定义的炔基基团，分别是具有用于连接至两个其它基团的单键的二价残基时，它们是分别称为"亚烯基"和"亚炔基"。
一般地，本发明的亚烷基基团优选包含与它们的烷基对应物相同碳原子的数目。当存在亚烷基或亚环烷基二价残基时，所述残基形成分子结构的部分，所述残基可以通过共用碳原子或不同的碳原子，优选共用碳原子与所述分子结构连接。为说明这一点，采用本发明的星号命名，C3亚烷基基团可以是例如*-CH2CH2CH2-*，*-CH(-CH2CH3)-*，或*-CH2CH(-CH3)-*。类似地C3亚环烷基基团可以是
当亚环烷基基团存在时，优选的是C3-C6亚环烷基基团，更优选C3亚环烷基(也即亚环丙基基团)，其中所述基团形成结构的部分，所述基团可以通过共用碳原子与所述结构连接。本发明的化合物中的亚环烷基和亚烷基二价残基可以是，但是优选不是，取代的。
如本文所用的术语"杂环基"或"杂环"本身或作为另一基团的部分是指非芳族，完全饱和的或部分不饱和的环状基团(例如，3至13个成员的单环，7至17个成员的双环，或10至20个成员的三环环系，或含有总共3至10个环原子)，其在含至少一个碳原子的环中具有至 少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的各环可以具有1，2，3或4个杂原子，所述杂原子选自氮原子，氧原子和/或硫原子，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂环基团可以是连接于环或环系的任意杂原子或碳原子，条件是化合价允许。所述多-环杂环的环可以是通过一个或多个螺原子稠合的，桥连的和/或连接的。任选经取代的杂环是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基，或例如1，2，3或4个)的杂环，所述取代基选自那些针对取代的芳基定义的取代基。
示范性杂环基团包括哌啶基，氮杂环丁烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，异噁唑啉基，噁唑烷基，异噁唑烷基，噻唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，琥珀酰亚胺基，3H-吲哚基，异二氢吲哚基，色烯基，异苯并二氢吡喃基，呫吨基，2H-吡咯基，1-吡咯啉基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡咯烷基，4H-喹嗪基，4aH-咔唑基，2-氧代哌嗪基，哌嗪基，高哌嗪基（homopiperazinyl），2-吡唑啉基，3-吡唑啉基，吡喃基，二氢-2H-吡喃基，4H-吡喃基，3,4-二氢-2H-吡喃基，酞嗪基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，3-二氧杂环戊烷基，1,3-二噁烷基，2,5-二氧代咪唑啉基（2,5-dioximidazolidinyl），2,2,4-哌啶酮基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基（pyrrolodinyl），2-氧代氮杂基，吲哚啉基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，硫吗啉基，硫吗啉基亚砜，硫吗啉基砜，1,3-二氧杂环戊烷基，1,4-氧硫杂环己烷基（oxathianyl），1,4-二硫杂环己烷基，1,3,5-三氧杂环己烷基，6H-1,2,5-噻二嗪基，2H-1,5,2-二噻嗪基，2H-氧杂环辛三烯（oxocinyl），1H-吡咯嗪基（吡咯并吡咯烷基）（pyrrolizinyl），四氢-1,1-二氧代噻吩基，N-甲酰基哌嗪基，和吗啉基。
术语"芳基"如本文所用是指具有单环(也即苯基)或稠合的(例如萘或蒽)或共价地连接的多个芳族环的多不饱和的、芳族烃基基团，一般地含有6至10个原子；其中至少一个环是芳族。所述芳族环可以任选地包括与其稠合的一至三个额外的环(环烷基，杂环基，或杂芳基)。也期望的是，芳基包括本文枚举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基 的非限制性实例包含苯基，联苯基，亚联苯基，5-或6-四氢萘基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-薁基，1-或2-萘基，1-，2-，或3-茚基，1-，2-，或9-蒽基，1-2-，3-，4-，或5-苊烯基，3-，4-，或5-苊基（acenaphtene），1-，2-，3-，4-，或10-菲基，1-或2-并环戊二烯基，1，2-，3-，或4-芴基，4-或5-茚满基，5-，6-，7-，或8-四氢萘基，1,2,3,4-四氢萘基，1,4-二氢萘基，二苯并[a,d]环庚烯基，和1-，2-，3-，4-，或5-芘基。
芳基环能够任选地被一个或多个取代基取代的。"任选经取代的芳基"是指在任意可以利用的连接点任选地具有一个或多个取代基(例如1至5个取代基，例如1，2，3或4个)的芳基。这种取代基的非限制性实例选自卤素，羟基，氧代，硝基，氨基，肼，氨基羰基，叠氮基，氰基，烷基，环烷基，烯基，炔基，环烷基烷基，烷基氨基，烷氧基，-SO2-NH2，芳基，杂芳基，芳烷基，卤代烷基，卤代烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基羰基，杂芳基烷基，烷基磺酰氨基（sulfonamide），杂环基，烷基羰基氨基烷基，芳氧基，烷基羰基，酰基，芳基羰基，氨基羰基，烷基亚砜（sulfoxide），-SO2Ra，烷硫基，羧基，等，其中Ra是烷基或环烷基。
当用杂原子替换在芳基基团中的碳原子时，所得的环在本文中被称为杂芳基环。
如本文所用的术语"杂芳基"本身或作为另一基团的部分意指但不限于5至12个碳-原子芳族环或环系，所述环或环系含有1至3个稠合的或共价地连接的环，一般地含有5至8个原子；所述环或环系的至少一个是芳族，其中这些环的一个或多个中的一个或多个碳原子能够是用氧，氮或硫原子替换，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。这种环可以稠合至芳基，环烷基，杂芳基或杂环基环。这种杂芳基的非限制性实例，包括：吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，四唑基，噁三唑基，噻三唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，噁嗪基，二氧杂环己二烯基，噻 嗪基，三嗪基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基，噻吩并[3,2-b]呋喃基，噻吩并[3,2-b]噻吩基，噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基，噻吩并[2,3-d]咪唑基，四唑并[1,5-a]吡啶基，吲哚基，吲嗪基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并吡喃基，1(4H)-苯并吡喃基，1(2H)-苯并吡喃基，3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基，3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，异苯并噻吩基，吲唑基，苯并咪唑基，1,3-苯并噁唑基，1,2-苯并异噁唑基，2,1-苯并异噁唑基，1,3-苯并噻唑基，1,2-苯并异噻唑基，2,1-苯并异噻唑基，苯并三唑基，1,2,3-苯并噁二唑基，2,1,3-苯并噁二唑基，1,2,3-苯并噻二唑基，2,1,3-苯并噻二唑基，噻吩并吡啶基，嘌呤基，咪唑并[1,2-a]吡啶基，6-氧代-哒嗪-1(6H)-基，2-氧代吡啶-1(2H)-基，6-氧代-哒嗪-1(6H)-基，2-氧代吡啶-1(2H)-基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，7-氮杂吲哚基，6-氮杂吲哚基，5-氮杂吲哚基，4-氮杂吲哚基。
术语"吡咯基"(也称为氮二烯五环基)，如本文所用，包括吡咯-1-基，吡咯-2-基和吡咯-3-基。术语"呋喃基"(也称为"呋喃基")，如本文所用，包括呋喃-2-基和呋喃-3-基(也称为呋喃-2-基和呋喃-3-基)。术语"噻吩基"(也称为"噻吩基")，如本文所用，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基(也称为噻吩-2-基和噻吩-3-基)。术语"吡唑基"(也称为1H-吡唑基和1,2-二氮二烯五环基)，如本文所用，包括吡唑-1-基，吡唑-3-基，吡唑-4-基和吡唑-5-基。术语"咪唑基"，如本文所用，包括咪唑-1-基，咪唑-2-基，咪唑-4-基和咪唑-5-基。术语"噁唑基"(也称为1,3-噁唑基)，如本文所用，包括噁唑-2-基；噁唑-4-基和噁唑-5-基。术语"异噁唑基"(也称为1,2-噁唑基)，如本文所用，包括异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，和异噁唑-5-基。术语"噻唑基"(也称为1,3-噻唑基),，如本文所用，包括噻唑-2-基，噻唑-4-基和噻唑-5-基(也称为2-噻唑基，4-噻唑基和5-噻唑基)。术语"异噻唑基"(也称为1,2-噻唑基)，如本文所用，包括异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，和异噻唑-5-基。术语"三唑基"，如本文所用，包括1H-三唑基和4H-1,2,4-三唑基，"1H-三唑基"包括1H-1,2,3-三唑-1-基，1H-1,2,3-三唑-4-基，1H-1,2,3-三唑-5-基，1H-1,2,4-三唑-1- 基，1H-1,2,4-三唑-3-基和1H-1,2,4-三唑-5-基。"4H-1,2,4-三唑基"包括4H-1,2,4-三唑-4-基，和4H-1,2,4-三唑-3-基。术语"噁二唑基"，如本文所用，包括1,2,3-噁二唑-4-基，1,2,3-噁二唑-5-基，1,2,4-噁二唑-3-基，1,2,4-噁二唑-5-基，1,2,5-噁二唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基。术语"噻二唑基"，如本文所用，包括1,2,3-噻二唑-4-基，1,2,3-噻二唑-5-基，1,2,4-噻二唑-3-基，1,2,4-噻二唑-5-基，1,2,5-噻二唑-3-基(也称为呋咱-3-基)和1,3,4-噻二唑-2-基。术语"四唑基"，如本文所用，包括1H-四唑-1-基，1H-四唑-5-基，2H-四唑-2-基，和2H-四唑-5-基。术语"噁三唑基"，如本文所用，包括1,2,3,4-噁三唑-5-基和1,2,3,5-噁三唑-4-基。术语"噻三唑基"，如本文所用，包括1,2,3,4-噻三唑-5-基和1,2,3,5-噻三唑-4-基。术语"吡啶基"(也称为"吡啶基")，如本文所用，包括吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基(也称为2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基)。术语"嘧啶基"，如本文所用，包括嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。术语"吡嗪基"，如本文所用，包括吡嗪-2-基和吡嗪-3-基。术语"哒嗪基"，如本文所用，包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。术语"噁嗪基"(也称为"1,4-噁嗪基")，如本文所用，包括1,4-噁嗪-4-基和1,4-噁嗪-5-基。术语"二氧杂环己二烯基"(也称为"1,4-二氧杂环己二烯基")，如本文所用，包括1,4-二氧杂环己二烯-2-基和1,4-二氧杂环己二烯-3-基。术语"噻嗪基"(也称为"1,4-噻嗪基")，如本文所用，包括1,4-噻嗪-2-基，1,4-噻嗪-3-基，1,4-噻嗪-4-基，1,4-噻嗪-5-基和1,4-噻嗪-6-基。术语"三嗪基"，如本文所用，包括1,3,5-三嗪-2-基，1,2,4-三嗪-3-基，1,2,4-三嗪-5-基，1,2,4-三嗪-6-基，1,2,3-三嗪-4-基和1,2,3-三嗪-5-基。术语"咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基"，如本文所用，包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基，咪唑并[2，1-b][1,3]噻唑-5-基和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。术语"噻吩并[3,2-b]呋喃基"，如本文所用，包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基，噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基，噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基，和噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。术语"噻吩并[3,2-b]噻吩基"，如本文所用，包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基，噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基，噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基和噻吩并[3,2-b]噻吩 -6-基。术语"噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基"，如本文所用，包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基，噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基和噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。术语"噻吩并[2,3-d]咪唑基"，如本文所用，包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基，噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基和噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。术语"四唑并[1,5-a]吡啶基"，如本文所用，包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基，四唑并[1,5-a]吡啶-6-基，四唑并[1,5-a]吡啶-7-基，和四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。术语"吲哚基"，如本文所用，包括吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，-吲哚-4-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基和吲哚-7-基。术语"吲嗪基"，如本文所用，包括吲嗪-1-基，吲嗪-2-基，吲嗪-3-基，吲嗪-5-基，吲嗪-6-基，吲嗪-7-基，和吲嗪-8-基。术语"异吲哚基"，如本文所用，包括异吲哚-1-基，异吲哚-2-基，异吲哚-3-基，异吲哚-4-基，异吲哚-5-基，异吲哚-6-基和异吲哚-7-基。术语"苯并呋喃基"(也称为苯并[b]呋喃基)，如本文所用，包括苯并呋喃-2-基，苯并呋喃-3-基，苯并呋喃-4-基，苯并呋喃-5-基，苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基。术语"异苯并呋喃基"(也称为苯并[c]呋喃基)，如本文所用，包括异苯并呋喃-1-基，异苯并呋喃-3-基，异苯并呋喃-4-基，异苯并呋喃-5-基，异苯并呋喃-6-基和异苯并呋喃-7-基。术语"苯并噻吩基"(也称为苯并[b]噻吩基)，如本文所用，包括2-苯并[b]噻吩基，3-苯并[b]噻吩基，4-苯并[b]噻吩基，5-苯并[b]噻吩基，6-苯并[b]噻吩基和-7-苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，苯并噻吩-4-基，苯并噻吩-5-基，苯并噻吩-6-基和苯并噻吩-7-基)。术语"异苯并噻吩基"(也称为苯并[c]噻吩基)，如本文所用，包括异苯并噻吩-1-基，异苯并噻吩-3-基，异苯并噻吩-4-基，异苯并噻吩-5-基，异苯并噻吩-6-基和异苯并噻吩-7-基。术语"吲唑基"(也称为1H-吲唑基或2-氮杂吲哚基)，如本文所用，包括1H-吲唑-1-基，1H-吲唑-3-基，1H-吲唑-4-基，1H-吲唑-5-基，1H-吲唑-6-基，1H-吲唑-7-基，2H-吲唑-2-基，2H-吲唑-3-基，2H-吲唑-4-基，2H-吲唑-5-基，2H-吲唑-6-基，和2H-吲唑-7-基。术语"苯并咪唑基"，如本文所用，包括苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-4-基，苯并咪唑-5-基，苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基。 术语"1,3-苯并噁唑基"，如本文所用，包括1,3-苯并噁唑-2-基，1,3-苯并噁唑-4-基，1,3-苯并噁唑-5-基，1,3-苯并噁唑-6-基和1,3-苯并噁唑-7-基。术语"1,2-苯并异噁唑基"，如本文所用，包括1,2-苯并异噁唑-3-基，1,2-苯并异噁唑-4-基，1,2-苯并异噁唑-5-基，1,2-苯并异噁唑-6-基和1,2-苯并异噁唑-7-基。术语"2,1-苯并异噁唑基"，如本文所用，包括2,1-苯并异噁唑-3-基，2,1-苯并异噁唑-4-基，2,1-苯并异噁唑-5-基，2,1-苯并异噁唑-6-基和2,1-苯并异噁唑-7-基。术语"1,3-苯并噻唑基"，如本文所用，包括1,3-苯并噻唑-2-基，1,3-苯并噻唑-4-基，1,3-苯并噻唑-5-基，1,3-苯并噻唑-6-基和1,3-苯并噻唑-7-基。术语"1,2-苯并异噻唑基"，如本文所用，包括1,2-苯并异噻唑-3-基，1,2-苯并异噻唑-4-基，1,2-苯并异噻唑-5-基，1,2-苯并异噻唑-6-基和1,2-苯并异噻唑-7-基。术语"2,1-苯并异噻唑基"，如本文所用，包括2,1-苯并异噻唑-3-基，2,1-苯并异噻唑-4-基，2,1-苯并异噻唑-5-基，2,1-苯并异噻唑-6-基和2,1-苯并异噻唑-7-基。术语"苯并三唑基"，如本文所用，包括苯并三唑-1-基，苯并三唑4-基，苯并三唑-5-基，苯并三唑-6-基和苯并三唑-7-基。术语"1,2,3-苯并噁二唑基"，如本文所用，包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基，1,2,3-苯并噁二唑-5-基，1,2,3-苯并噁二唑-6-基和1,2,3-苯并噁二唑-7-基。术语"2,1,3-苯并噁二唑基"，如本文所用，包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基，2,1,3-苯并噁二唑-5-基，2,1,3-苯并噁二唑-6-基和2,1,3-苯并噁二唑-7-基。术语"1,2,3-苯并噻二唑基"，如本文所用，包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基，1,2,3-苯并噻二唑-5-基，1,2,3-苯并噻二唑-6-基和1,2,3-苯并噻二唑-7-基。术语"2,1,3-苯并噻二唑基"，如本文所用，包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基，2,1,3-苯并噻二唑-5-基，2,1,3-苯并噻二唑-6-基和2,1,3-苯并噻二唑-7-基。术语"噻吩并吡啶基"，如本文所用，包括噻吩并[2,3-b]吡啶基，噻吩并[2,3-c]吡啶基，噻吩并[3,2-c]吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。术语"嘌呤基"，如本文所用，包括嘌呤-2-基，嘌呤-6-基，嘌呤-7-基和嘌呤-8-基。术语"咪唑并[1,2-a]吡啶基"，如本文所用，包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基，咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。术语"1,3-苯并间二氧杂环戊烯基"，如本文所用，包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基，和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-7-基。术语"喹啉基"，如本文所用，包括喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-7-基和喹啉-8-基。术语"异喹啉基"，如本文所用，包括异喹啉-1-基，异喹啉-3-基，异喹啉-4-基，异喹啉-5-基，异喹啉-6-基，异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。术语"噌啉基"，如本文所用，包括噌啉-3-基，噌啉-4-基，噌啉-5-基，噌啉-6-基，噌啉-7-基和噌啉-8-基。术语"喹唑啉基"，如本文所用，包括喹唑啉-2-基，喹唑啉（quiriazolin）-4-基，喹唑啉-5-基，喹唑啉-6-基，喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基。术语"喹喔啉基"，如本文所用，包括喹喔啉-2-基，喹喔啉-5-基，和喹喔啉-6-基。术语"7-氮杂吲哚基"如本文所用意指1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基和包括7-氮杂吲哚-1-基，7-氮杂吲哚-2-基，7-氮杂吲哚-3-基，7-氮杂吲哚-4-基，7-氮杂吲哚-5-基，7-氮杂吲哚-6-基。术语"6-氮杂吲哚基"如本文所用意指1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基和包括6-氮杂吲哚-1-基，6-氮杂吲哚-2-基，6-氮杂吲哚-3-基，6-氮杂吲哚-4-基，6-氮杂吲哚-5-基，6-氮杂吲哚-7-基。术语"5-氮杂吲哚基"如本文所用意指1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基和包括5-氮杂吲哚-1-基，5-氮杂吲哚-2-基，5-氮杂吲哚-3-基，5-氮杂吲哚-4-基，5-氮杂吲哚-6-基，5-氮杂吲哚-7-基。术语"4-氮杂吲哚基"如本文所用意指1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基和包括4-氮杂吲哚-1-基，4-氮杂吲哚-2-基，4-氮杂吲哚-3-基，4-氮杂吲哚-5-基，4-氮杂吲哚-6-基，4-氮杂吲哚-7-基。
例如，杂芳基的非限制性实例能够是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噻唑基，1,2,3-三唑-1-，-4-或-5-基，1,2,4-三唑-1-，-3-，-4-或-5-基，1H-四唑-1-，或-5-基，2H-四唑-2-，或-5-基，1,2,3-噁二唑-4-或-5-基，1,2,4-噁二唑-3-或-5-基，1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，1,2,3-噻二唑-4-或-5-基，1,2,4-噻二唑-3-或-5-基，1,2,5-噻二唑-3-或-4- 基，1,3,4-噻二唑基，1-或5-四唑基，2-，3-或4-吡啶基，3-或4-哒嗪基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，2-，3-，4-，5-6-2H-噻喃基，2-，3-或4-4H-噻喃基，4-氮杂吲哚-1-，2-，3-，5-，或7-基，5-氮杂吲哚-1-，或2-，3-，4-，6-，或7-基，6-氮杂吲哚-1，2-，3-，4-，5-，或7-基，7-氮杂吲哚-1-，2-，3-，4，5-，或6-基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并呋喃基，1-，3-，4-或5-异苯并呋喃基，2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基，1-，3-，4-或5-异苯并噻吩基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，2-或3-吡嗪基，1,4-噁嗪-2-或-3-基，1,4-二氧杂环己二烯-2-或-3-基，1,4-噻嗪-2-或-3-基，1,2,3-三嗪基，1,2,4-三嗪基，1,3,5-三嗪-2-，-4-或-6-基，噻吩并[2,3-b]呋喃-2-，-3-，-4-，或-5-基，苯并咪唑-1-基，-2-基，-4-基，-5-基，-6-基，或-7-基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，1,3-苯并噻唑-2-基，-4-基，-5-基，-6-基或-7-基，1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基，-5-基，-6-基，或-7-基，苯并三唑-1-基，-4-基，-5-基，-6-基或-7-基1-，2-噻蒽基，3-，4-或5-异苯并呋喃基，1-，2-，3-，4-或9-呫吨基，1-，2-，3-或4-吩噁嗪基（phenoxathiinyl），2-，3-吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-吲嗪基，2-，3-，4-或5-异吲哚基，1H-吲唑-1-基，3-基，-4-基，-5-基，-6-基，或-7-基，2H-吲唑-2-基，3-基，-4-基，-5-基，-6-基，或-7-基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑（thiazoi）-2-基，咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基，咪唑并[2，1-b][1,3]噻唑-5-基或咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基，咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基，四唑并[1,5-a]吡啶-5-基，四唑并[1,5-a]吡啶-6-基，四唑并[1,5-a]吡啶-7-基，或四唑并[1,5-a]吡啶-8-基，2-，6-，7-或8-嘌呤基，4-，5-或6-酞嗪基，2-，3-或4-萘啶基，2-，5-或6-喹喔啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1-，2-，3-或4-喹嗪基，2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基(喹啉基)，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基(isoquinolyl)，3-，4-， 5-，6-，7-或8-噌啉基，2-，4-，6-或7-蝶啶基，1-，2-，3-，4-或9-咔唑基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-咔啉，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-菲啶基，1-，2-，3-或4-吖啶基，1-，2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-或9-萘嵌间二氮杂苯（perimidinyl），2-，3-，4-，5-，6-，7-，8-，9-或10-(1,7)菲咯啉基，1-或2-吩嗪基，1-，2-，3-，4-，或10-苯并噻嗪基，3-或4-呋咱基，1-，2-，3-，4-，或10-吩噁嗪基，或其额外地经取代的衍生物。
"任选经取代的杂芳基"是指任选地具有一个或多个取代基(例如1至4个取代基，例如1，2，3或4个)的杂芳基，所述取代基选自那些针对取代的芳基如上定义的取代基。
术语"氧代"，如本文所用，是指基团=O。
术语"烷氧基"或"烷氧基"，如本文所用，是指具有式-ORb的残基，其中Rb是烷基。优选，烷氧基是C1-C10烷氧基，C1-C6烷氧基，或C1-C4烷氧基。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，戊基氧基和己氧基。当烷氧基基团中的氧原子是用硫取代时，所得的残基称为硫代烷氧基。"卤代烷氧基"是在烷基中的一个或多个氢原子是用卤素取代的烷氧基基团。适宜的卤代烷氧基的非限制性实例包括氟代甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2,2,2-三氟乙氧基，1,1,2,2-四氟乙氧基，2-氟代乙氧基，2-氯代乙氧基，2,2-二氟代乙氧基，2,2,2-三氯代乙氧基；三氯代甲氧基，2-溴代乙氧基，五氟乙基，3,3,3-三氯代丙氧基，4,4,4-三氯代丁氧基。
术语"芳氧基"，如本文所用，表示基团-O-芳基，其中芳基是如前文所定义。
术语"芳基羰基"或"芳酰基"，如本文所用，表示基团-C(O)-芳基，其中芳基是如前文所定义。
术语"环烷基烷基"本身或作为其它取代基的一部分是指具有连接至前述的烷基链之一的前述的环烷基之一的基团。这种环烷基烷基残基的实例包括环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基， 1-环戊基乙基，1-环己基乙基，2-环戊基乙基，2-环己基乙基，环丁基丙基，环戊基丙基，3-环戊基丁基，环己基丁基等。
术语"杂环基烷基"本身或作为其它取代基的一部分是指具有连接至前述的烷基之一的前述的杂环基基团之一的基团，也即，涉及基团-Rd-Rc，其中Rd是亚烷基或被烷基取代的亚烷基和Rc是杂环基基团。
术语"羧基"或"羧基"或"羟基羰基"本身或作为其它取代基的一部分是指基团-CO2H。从而，羧基烷基是具有至少一个是-CO2H的取代基的如前文所定义的烷基。
术语"烷氧羰基"本身或作为其它取代基的一部分是指连接至烷基残基的羧基基团，也即以形成-C(=O)ORe，其中Re是如前文针对烷基所定义的。
术语"烷基羰氧基"本身或作为其它取代基的一部分是指-O-C(=O)Re，其中Re是如前文针对烷基所定义的。
术语"烷基羰基氨基"本身或作为其它取代基的一部分是指式-NH(C=O)R或-NR'(C=O)R的基团，其中R和R’各自独立地是烷基或取代的烷基。
术语"硫羰基"本身或作为其它取代基的一部分是指基团-C(=S)-。
术语"烷氧基"本身或作为其它取代基的一部分是指由连接至任选经取代的直链或支链的烷基，环烷基，芳烷基，或环烷基烷基基团的氧原子组成的基团。适宜的烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲-丁氧基，叔-丁氧基，已氧基，等。
术语"卤代"或"卤素"作为基团或基团的部分一般是指氟，氯，溴，或碘。
术语"卤代烷基"，单独或在组合中，是指具有如前文所定义的含义的烷基残基，其中一个或多个氢是用如前文所定义的卤素替换。这种卤代烷基残基的非限制性实例包括氯代甲基，1-溴代乙基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基，1,1,1-三氟乙基，等。
术语"卤代芳基"，单独或在组合中，是指具有含义如前文所定义的芳基残基，其中一个或多个氢是用如前文所定义的卤素替换。
术语"卤代烷氧基"，单独或在组合中，是指式-O-烷基的基团，其中烷基是被1，2，或3个卤素原子取代。例如，"卤代烷氧基"包括-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，-O-CF2-CF3，-O-CH2-CF3，-O-CH2-CHF2，和-O-CH2-CH2F。
每当在本发明中使用术语"取代的"，它是意在表明，在用"取代的"的措辞中指出的原子上的一个或多个氢是用来自指定基团的选择替换，条件是，没有超过指定原子的普通化合价，和取代引起化学上稳定的化合物，也即化合物是充分地稳定从而可以承受从反应混合物被分离至有用程度的纯度，和配制成治疗剂。
当基团可以是任选经取代的时，这种基团可以被取代一次或更多，和优选一次，两次或三次。取代基可以选自，例如，包括卤素，羟基，氧代，硝基，酰胺基，羧基，氨基，氰基卤代烷氧基，和卤代烷基的基团。
如本文所用术语比如"烷基，芳基，或环烷基，各是任选取代的"或"任选取代的烷基，芳基，或环烷基"是指任选经取代的烷基，任选经取代的芳基和任选经取代的环烷基。
如本文描述的，某些本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，所述不对称碳原子充当手性中心，其可以导致不同的旋光形式(例如对映体或非对映异构体)。本发明包含全部可能构型的全部这种旋光形式，以及其混合物。
更一般地，根据上文所述，技术人员清楚的是，本发明的化合物可以以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，所述异构体和/或互变异构体包括但不限于几何异构体，构象异构体，E/Z-异构体，立体化学异构体(也即对映体和非对映异构体)，和相应于在本发明的化合物中存在的环不同的位置上存在的相同取代基的异构体。全部这种可能异构体，互变异构体和其混合物包括在本发明的范围中。
每当在本发明中使用，术语"本发明的化合物"或相似术语是意在 包括通式I化合物和任意其亚族。该术语也是指在实施例中描述的化合物，它们的衍生物，N-氧化物，盐，溶剂化物，水合物，立体异构的形式，外消旋混合物，互变异构体形式，旋光异构体，类似物，前药物，酯，和代谢物，以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的所述N-氧化物形成是意在包括化合物，其中一个或几个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
如在说明书和所附权利要求中使用的，除非上下文清楚地另外表明，单数形式"一"，"一个"，和"所述"包括复数指示语。例如，"化合物"意指一种化合物或多于一种化合物。
在说明书中使用的上文描述术语和其他术语的是本领域技术人员可以良好理解的。
在进一步实施方式中，本发明提供式I化合物
其中W是N，N=O，或N+-O-；尤其是W是N；
R1选自环烷基或任选经取代的烷基；尤其是任选经取代的烷基；更尤其是卤代烷基；
R2是任选经取代的基团，所述基团选自C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；或R2连同Y一起形成下述环状酯(内酯)结构之一
R3和R4独立地选自氢，C1-8烷基，或卤代；尤其是R3和R4是卤素；更尤其是氯；
n是0至9的整数；尤其是0至5的整数；
A选自直连键，-Z-Y，-C(=O)-NH-R21，-C(=O)-NH-R21-Z-Y-，-N(R22)-R23-，和-Z-Cy-(CH2)m-；尤其是A选自直连键，-C(=O)-NH-R21-Z-Y-，-N(R22)-R23-，和-Z-Cy-(CH2)m-，其中
Z选自直连键，O，NH，和S；尤其是选自直连键，NH和S；
R21是直连键或任选经取代的C1-8亚烷基；尤其是任选经取代的C1-8亚烷基；更尤其是C1-8亚烷基；
R22选自氢和C1-8烷基；尤其是氢；
R23是任选经取代的C1-8亚烷基；尤其是C1-8亚烷基；
Cy是任选经取代的环状结构，所述环状结构选自环烷基，杂环基，芳基，或杂芳基；尤其是任选经取代的芳基；更尤其是芳基；和
m选自0和1；
条件是，如果Cy是二氢异噁唑和m是0，那么R2不是甲基。
在又一实施方式中，本发明提供前文定义的式I的化合物，其中
R2是基团，所述基团选自C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基任选用以下取代：卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基；尤其是R2是C1-8烷基或芳基；其中所述C1-8烷基和芳基是任选用以下取代：卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基；
或R2连同Y一起形成下述环状酯(内酯)结构之一
尤其是
在进一步实施方式中，本发明提供前文定义的式I的化合物，其中
R2是C1-8烷基或芳基；其中
所述C1-8烷基任选用以下取代基取代：所述取代基选自芳基，杂环基，烷氧基，二烷基氨基，和羟基；和
所述芳基任选用以下取代：卤素；尤其是氟；或
R2连同Y一起形成下述环状酯(内酯)结构之一
尤其是
本发明的目的也是，提供那些式I化合物，其中采用下述限制中的一个或多个:
W是N；
R1是任选经取代的烷基；尤其是卤代烷基；
R1是用一个或多个卤代基团取代的C1-6烷基；尤其是用一个或多个卤代基团取代的甲基；更尤其是二氟甲基；
R2是任选经取代的基团，所述基团选自C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；或R2连同Y一起形成下述环状酯(内酯)结构之一
R2是基团，所述基团选自C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基；其中所述C1-8烷基，C3-8环烷基，杂环基，芳基，和杂芳基任选用以下取代：卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳 基，环烷基，和杂环基；尤其是R2是C1-8烷基或芳基；其中所述C1-8烷基和芳基是任选用以下取代：卤素，羟基，硝基，氨基，氰基，烷基，烯基，炔基，烷氧基，-S-烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基，杂芳基，环烷基，和杂环基；
R2是C1-8烷基或芳基；其中a)所述C1-8烷基任选用以下取代基取代：所述取代基选自芳基，杂环基，烷氧基，二烷基氨基，和羟基；和b)所述芳基任选用以下取代：卤素；尤其是氟；
R2连同Y一起可以形成下述环状酯(内酯)结构之一
尤其是
R3和R4是卤素；尤其是氯；
n是0至9的整数；尤其是0至5的整数；更尤其是0至4的整数；
A选自直连键，-Z-Y，-C(=O)-NH-R21-Z-Y-，-N(R22)-R23-，和-Z-Cy-(CH2)m-；
Z选自直连键，NH，和S；
R21是C1-8亚烷基；
R22是氢；
R23是C1-8亚烷基；
Cy是芳基；
m选自0和1；
如果Cy是二氢异噁唑和m是0，那么R2不是甲基；
如果Cy是氢化二氢异噁唑和m是0，那么R2不是甲基；
如果Cy是二氢异噁唑，那么R2不是甲基；
如果Cy是异噁唑，异噻唑，氢化异噁唑，或氢化异噻唑， 那么R2不是甲基；
Cy不能选自氢化异噁唑；
Cy不能选自异噁唑，异噻唑，氢化异噁唑，或氢化异噻唑。
根据在此后实施例中的提供反应方案，能够制备本发明的化合物，但是本领域技术人员将理解，这些仅是本发明示例性的，和本发明的化合物能够这样制备：通过有机化学领域技术人员一般使用的几个标准合成的过程的任意一个。
从进一步方面来看，本发明提供本发明的化合物，所述化合物用作医药，尤其是人类或兽医学医药。
从另一进一步方面来看，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物。
在优选的实施方式中，本发明的化合物可用作磷酸二酯酶抑制剂，更尤其是用于抑制至少一种PDE4同种型，尤其是作为软PDE4抑制剂。
本发明提供本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物，其用于预防和/或治疗与PDE4活性有关的疾病或障碍或能够经由用PDE4抑制剂治疗减轻的疾病或障碍。
在优选的实施方式中，本发明提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，所述疾病或障碍能够经由局部施用药物化合物被治疗，所述疾病或障碍选自包含以下的组：免疫学障碍，纤维化疾病，和炎性疾病。这种疾病和障碍包括，但不限于，自发性肺纤维化，炎性眼疾病、比如干眼疾病或变应性眼疾病；炎性气道疾病、比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病、比如特应性皮炎或牛皮癣和肠疾病、比如炎性肠病。
在进一步实施方式中，本发明提供本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物在预防和/或治疗与PDE4活性有关的疾病或障碍或能够经由用PDE4抑制剂治疗减轻的疾病或障碍中的用途。
在优选的实施方式中，本发明提供本发明的化合物在预防和/或治疗至少一种疾病或障碍中的用途，所述疾病或障碍能够经由局部施用 药物化合物被治疗，所述疾病或障碍选自包含以下的组：免疫学障碍，纤维化疾病，和炎性疾病。这种疾病和障碍包括，但不限于，自发性肺纤维化，炎性眼疾病、比如干眼疾病或变应性眼疾病；炎性气道疾病、比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病、比如特应性皮炎或牛皮癣和肠疾病、比如炎性肠病。
治疗的方法
本发明进一步提供用于预防和/或治疗至少一种与PDE4活性有关的疾病，病况或障碍(或能够通过用PDE4抑制剂治疗减轻的疾病，病况或障碍)的方法；所述方法包括将治疗有效量的本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物给药至有需要的受治疗者。
尤其是，本发明提供用于预防和/或治疗至少一种与PDE4活性有关的疾病，病况或障碍(或能够通过用PDE4抑制剂治疗减轻的疾病，病况或障碍)的方法；所述方法包含将治疗有效量的本发明的化合物，或包含上述化合物的组合物局部地给药至有需要的受治疗者。
在优选的实施方式中，本发明提供，本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，所述疾病或障碍能够经由局部施用药物化合物被治疗，所述疾病或障碍包含免疫学障碍，纤维化疾病，和炎性疾病，其包括，但不限于自发性肺纤维化，炎性眼疾病、比如干眼疾病或变应性眼疾病；炎性气道疾病、比如哮喘或慢性阻塞性肺疾病，皮肤疾病、比如特应性皮炎或牛皮癣，或肠疾病、比如炎性肠病。
在本发明中，特别优选的是式I化合物或任意其亚族，所述式I化合物或任意其亚族在描述如下用于PDE4的抑制测试中抑制至少一种PDE4，具有小于1μM，优选小于100nM的IC50值。
所述抑制可以在体外和/或在体内被实现，当在体内实现时，优选以选择性的方式(相对于其它PDE科)实现，如前文所定义。
术语"PDE4-介导的病况"或"疾病"，如本文所用，意指任意疾病或其它有害的病况，其中PDE4同种型已知发挥作用。术语"PDE4- 介导的病况"或"疾病"也意指那些通过用PDE4抑制剂治疗减轻的疾病或病况。相应地，本发明的又一实施方式涉及治疗或减轻一种或多种疾病的严重性，在所述疾病中磷酸二酯酶，尤其是PDE4同种型，已知发挥作用。
对于药物用途，本发明的化合物可以以游离酸或碱的形式，和/或以药学上可接受的酸-加成和/或碱-加成盐(例如采用非毒性有机或无机酸或碱获得的)的形式，以水合物，溶剂化物和/或配合物（络合物）的形式，和/或以或前药物或前体药物的形式使用。如本文所用，除非另有说明，术语"溶剂化物"包括通过本发明的化合物和适宜的无机溶剂(例如水合物)或有机溶剂（比如但不限于醇，酮，酯等）可以形成的任意组合。这种盐，水合物，溶剂化物，等和其制备对本领域技术人员而言是清楚的；例如，提及的盐，水合物，溶剂化物，等可以描述于US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐，也即水-，油-可溶的，或可分散的产品的形式，包括常规的例如，从无机或有机酸或碱形成的非毒性盐或季铵盐。这种酸加成盐的实例包括乙酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，富马酸盐，半硫酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘-磺酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，和甲苯磺酸盐。碱盐包括铵盐，碱金属盐比如钠和钾盐，碱土金属盐比如钙和镁盐，与有机碱形成的盐比如二环己基胺盐，N-甲基-D-葡萄糖胺，和与氨基酸、比如精氨酸，赖氨酸，等形成的盐。此外，碱性含氮的基团可以采用如低级烷基卤化物的试剂被季铵化，所述低级烷基卤化物比如甲基，乙基，丙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐、如二甲基，二乙基，二丁基；和二戊基硫酸盐，长链卤化物比如癸基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物、如苄基和苯乙基-溴化物和其他。其它药学上可接受的盐包括硫酸盐乙醇化物（ethanolate）和硫酸盐。
一般地，对于药物用途，本发明的化合物可以是配制为药物制剂或药物组合物，所述药物制剂或药物组合物包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂和/或助剂，和任选地包含一种或多种其他药学活性的化合物。
作为非限制性实例，上述配制剂可以是适于经口给药的形式，适于用于局部给药(包括眼的)的形式，适于用于通过吸入，通过皮肤贴剂，通过植入物，通过栓剂，等给药的形式。这种适宜的给药形式（其可以是固体，半固体或液体，这取决于给药方式）以及用于其制备的方法和载体，稀释剂和赋形剂，对本领域技术人员而言是清楚的；再次提及的是例如US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733，以及标准手册，比如最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences。
这种制剂的某些优选的，但是非限制性实例包括，片剂，丸剂，粉末，糖锭，小袋，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气雾剂，软膏剂，霜剂，洗剂，软和硬明胶胶囊，栓剂，滴眼剂，无菌可注射的溶液和无菌包装粉末(其是通常在使用前重构的)，其用于药丸形式的给药和/或用于连续的给药，其可以采用载体，赋形剂，和稀释剂配制，所述载体，赋形剂，和稀释剂本身是适用于这种配制剂，比如乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，纤维素，(无菌)水，甲基纤维素，甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，滑石，硬脂酸镁，可食用油，植物油和矿物油或其适宜的混合物。所述配制剂能够任选地含有其它药学活性的物质(其可以或可以不导致与本发明的化合物的增效效果)和在药物配制剂中一般使用的其它物质，比如润滑剂，润湿剂，乳化和助悬剂，分散剂，崩解剂（desintegrant），填充剂，填料，防腐剂，甜味剂，矫味剂，流动调节剂，脱模剂，等。所述组合物还可以被配制以，提供其中含有的活性的化合物的快速的，持续的或延缓的释放，例如采用基于天然凝胶或合成的聚合物的脂质体或亲水高分子基质。为了增强根 据本发明药物组合物的化合物的溶解度和/或稳定性，能够有利的是采用α-，β-或γ-环糊精或它们的衍生物。配制与环糊精或衍生物其组合的化合物的有意义的方法已被描述于EP-A-721,331。尤其是，本发明涵盖药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据本发明的化合物和药学上可接受的环糊精。
此外，共溶剂、比如醇可以改善化合物的溶解度和/或稳定性。在含水组合物的制剂中，加入本发明的化合物的盐能够是更适宜的，其原因在于所述盐的增加的水溶解度。
用于治疗疼痛，本发明的化合物可以局部地使用。用于局部给药，所述化合物可以有利地以如下形式被使用：喷雾，软膏剂或透皮的贴剂或用于局部的，透皮的和/或真皮内的给药的其他适宜形式。
对于眼的施用，常常用生理学盐水溶液，凝胶或赋形剂作为主要媒介物，制备溶液，凝胶，片剂等。应优选在适当的pH，采用适当的缓冲剂系统，制备眼的配制剂。
更尤其是，所述组合物可以是配制在药物配制剂中，所述药物配制剂包含治疗有效量的颗粒，所述颗粒由本发明的化合物的固体分散体和一个或多个药学上可接受的水-可溶的聚合物组成。
术语"固体分散体"定义在固体状态中的系统(是相对于液体或气态状态)，其包含至少两种组分，其中一种组分是分散的或多或少均匀地整个其它组分或组分。当时所述组分的所述分散液使得所述系统是化学上和物理上整体均匀或同质的或由如中热力学所定义的一个相组成，上述固体分散体被称为"固体溶液"。固体溶液优选是物理的系统，因为其中所述组分通常被有机体容易地生物可利用的，所述有机体被给予所述组分。
可以进一步方便地将所述化合物配制成纳米颗粒形式，所述纳米颗粒具有吸附在所述表面上的表面改性剂，所述表面改性剂的量足以保持小于1000nm的有效平均颗粒尺寸。适宜的表面改性剂能够优选选自已知有机和无机药物赋形剂。这种赋形剂包括各种聚合物，低分子量低聚物，天然产品和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子 和阴离子表面活性剂。
根据本发明的化合物另又一有意义的制备方法牵涉药物组合物，由此，所述化合物是掺入亲水聚合物，并且将该混合物作为包衣膜施用在许多小珠上，从而产生具有良好的生物利用度的组合物，其能够方便地被制备，并且其是适于制备用于经口给药的药物剂型。适于用作在珠中的核的物质是多功能的，条件是所述物质是药学上可接受的和具有适当的尺度和坚固性。这种物质的实例是聚合物，无机物质，有机物质，和糖类及其衍生物。
所述制剂可以是以本身已知的方式制备，其通常牵涉混合至少一种根据本发明的化合物和一个或多个药学上可接受的载体，和，如果希望，与其它药物活性的化合物组合，当必需时，在无菌的条件下进行。再次提及的是US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和其他现有技术上文提及的，以及标准手册，比如最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
所述本发明的药物制剂优选单元剂量形式，和可以被适宜地包装，例如在容器，泡罩，小瓶，瓶，小袋，安瓿中或在中任意其它适宜的单一-剂量或多-剂量支持物或容器(其可以是适当地标记的)；任选地采用一个或多个含有产品信息和/或使用指导的活页印刷品。一般地，这种单元剂量将含有1至1000mg，和通常5至500mg，的所述至少一种本发明的化合物，例如约10，25，50，100，200，300或400mg每单元剂量。
所述化合物能够通过各种途径给予，所述各种途径包括经口，直肠的，眼的，透皮的，皮下的，肌内的或鼻内途径，主要取决于所述使用的特定制备和将治疗的或预防的所述病况。所述至少一种本发明的化合物将一般地是以"有效量"给予，"有效量"是意指化合物式I，II或III或任意其亚族的任意量，所述任意量在适宜的给药之后，足以在个体中实现所希望的治疗或预防性效果，所述个体被给予所述任意量。通常，取决于所述将预防或治疗的病况和所述给药途径，这种有效量将通常是0.001至1000mg每千克所述患者体重每天，更常常 是0.1至500mg，比如1至250mg，例如约5，10，20，50，100，150，200或250mg，每千克所述患者体重每天，所述有效量可以是作为单一日剂量给予，分为一个或多个日剂量，或本质上连续地给予。将给予的所述量，所述给药途径和其他治疗方案可以是通过治疗临床医师决定的，取决于因素比如所述患者的年龄，性别和一般状况和将治疗的疾病/症状的性质和严重性。再次提及的是US-A-6,372,778，US-A-6,369,086，US-A-6,369,087和US-A-6,372,733和上文提及的其他现有技术，以及标准手册，比如最新版的Remington’sPharmaceutical Sciences。
按照本发明的方法，所述药物组合物能够是在治疗过程期间不同时间分开给予，或以分开的或单一组合形式同时地。因此，本发明应该被理解为包涵同时或交替治疗的全部这种方案，术语"给予"相应地被理解。
用于经口给药形式，所述组合物本发明的能够是与适宜的添加剂混合（所述添加剂是比如赋形剂，稳定剂，或惰性稀释剂），并且通过常规方法制成适宜的给药形式，比如片剂，包衣片剂，硬胶囊，含水，含醇的，或油性溶液。适宜的惰性载体的实例是阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖，或淀粉，尤其是，玉米淀粉。在该情况中，所述制备能够制成无水颗粒剂和制成湿润颗粒剂。适宜的油性赋形剂或溶剂是植物或动物油，例如，是向葵花油或鱼肝油。
适宜的溶剂用于水性或含醇的溶液是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇和聚丙二醇也是用作用于其它施用形式的其它助剂。作为速释片剂、这些组合物可以含有微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂.
当通过鼻气溶胶或吸入施用时，这些组合物可以是根据药物制剂领域公知技术制备的，并且可以是制成盐水溶液，采用的苄基醇或其它适宜的保藏剂、吸收促进剂以增强生物利用度，碳氟化合物，和/或本领域中已知其它溶剂化或分散剂。用于以气雾剂或喷雾剂形式给 药的适宜的药物配制剂是，例如，本发明的化合物或它们的生理学地可耐受的盐在药学上可接受的溶剂（比如乙醇或水）或这种溶剂混合物中的溶液，悬浮液或乳液。如果需要，所述配制剂还能够额外地含有其它药物辅剂、比如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及推进剂。
当以栓剂形式直肠地给予时，这些配制剂可以这样制备：混合根据本发明的化合物和适宜的无刺激性赋形剂，比如可可油，合成的甘油酯酯或聚乙二醇，其是在常温是固体，但是在直肠的腔中液化和/或溶解以释放药物。
在优选的实施方式中，本发明的所述化合物和组合物被局部地使用，用于例如局部的施用或在吸收的和非吸收的施用中。
所述组合物在兽医学领域中有价值的，其针对本文中的目的不仅包括在动物中预防和/或治疗疾病，但是也（针对经济上重要的动物比如牛，猪，羊/绵羊，鸡，鱼，等）增强动物的生长和/或重量和/或得自动物肉或其它产品的量和/或品质。从而，在其他方面，本发明涉及用于兽医学用途的组合物，其含有至少一种本发明的化合物和至少一种适宜的载体(也即适于兽医学用途的载体)。本发明也涉及本发明的化合物在制备上述组合物中的用途。
现在通过下述合成的和生物学实例，说明本发明，所述合成的和生物学实例不任意方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物的物理化学特性
A.1.化合物纯度
除非另有指定，化合物的纯度由液体色谱法/质谱(LC/MS)确认。
A.2.所述构型的属性:
Cahn-Ingold-Prelog系统是用来确定手性中心的绝对构型，在手性中心中，在不对称碳上的四个基团被评级为一系列程序规则。提及的是Cahn；Ingold；Prelog Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1966，5，385-415。
A.3.立体化学:
本领域技术人员已知的是，通过不同方法能够获得特定对映体(或非对映异构体)，所述方法是比如，但不限于手性拆分(例如，与光学活性的酸或碱形成的盐形式可以用于形成非对映异构体的盐，所述非对映异构体的盐能够使得便于分离式I化合物或任意其亚族的光学活性的异构体)，不对称合成或制备型手性色谱法(用不同的柱比如Chiralcel OD-H(三-3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯，46x250或100x250mm，5μm)，Chiralcel OJ(三-甲基苯甲酸酯，46x250或100x250mm，5μm)，Chiralpak AD(三-3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯，46x250mm，10μm)和Chiralpak AS(三-(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯，46x250mm，10μm)，其来自Chiral Technologies Europe(Illkirch，法国))。每当方便时，从具有已知构型的商业物质(这种化合物包括，例如氨基酸)起始，能够获得立体异构体。
B.化合物合成
本发明的化合物可以这样制备：采用本领域技术人员熟知的方法，和描述于如下所示的合成和实验程序中的方法。
B.1.中间体
中间体1：4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛
向3,4-二羟基苯甲醛(41.52g，0.3mol，1.0当量)和氯(二氟)乙酸钠(45.75g，0.3mol，1.0当量)的DMF(375ml)和水(7.5ml)溶液加入NaOH(12g，0.3mol，1.0当量)，在120℃加热所得混合物，持续2小时。通过减压蒸馏除去溶剂和将HCl和水加入所述残余物。混合物是用EA(500ml x2)萃取，和减压除去溶剂。所述粗制产品通过色谱法(PE/EA从10/1至8/1)在硅胶上纯化，以提供中间体1(20.86g，36.9%收率，99.8%纯度)，是白色固体。
中间体2：丙基5-[2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基]戊酸酯
中间体1(3.7g，19.6mmol，1.0当量)，丙基5-溴代戊酸酯(4.6g，20.6mmol，1.05当量)和K2CO3(5.4g，39.2mmol，2.0当量)在CH3CN(50ml)中的混合物是在N2下回流，持续4小时。所述黄色混合物被冷却至室温，用水稀释和用EA萃取。减压蒸发溶剂提供粗制产品，其是黄色油状物。通过色谱法(硅胶，PE/EA从5/1至3/1)纯化产生中间体2(5.9g，60.8%收率，99.7%纯度)，其是无色油状物。
中间体3：4-(二氟甲氧基)-3-[(5-氧代-5-丙氧基戊基)氧基]苯甲酸
在10℃，向中间体2(5.9g，17.9mmol，1.0当量)在80%AcOH(aq)(150ml)中的溶液是加入H2NSO3H(2.58g，26.8mmol，1.5当量)。于5～10℃的NaClO2(2.47g，26.8mmol，1.5当量)的水(10ml)溶液逐滴加入该反应混合物。在10℃再搅拌30分钟之后，混合物是用水稀释(200ml)和用EA萃取(150ml x2)。减压蒸发溶剂提供中间体3(6.2g，100%收率，93.33%纯度)，其是灰白固体。
中间体4：5-[5-{[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基]羰基}-2-(二氟甲氧基)苯氧基]戊酸
在5℃，3,5-二氯代吡啶-4-胺(3.8g，23.3mmol，1.3当量)是分批加入60%NaH(1.58g，39.4mmol，2.2当量)的无水THF(50ml)溶液。
在分开的烧瓶中，中间体3(6.2g，17.9mmol，1.0当量)和SOCl2 (6.39g，53.7mmol，3.0当量)在甲苯(100ml)中的混合物是在90℃加热1.5小时。所述蒸发溶剂和黄色油状残余物被溶于无水THF(50ml)。在0-10℃在N2下,该溶液被滴加入3,5-二氯代吡啶-4-胺和NaH在THF中的所述制备的悬浮液。在10℃,在搅拌1小时之后，采用1N HCl，将黄色混合物酸化至pH=2。所得混合物是用EA(150ml x2)萃取，和溶剂被减压蒸发。所述固体残余物通过色谱法(硅胶，PE/EA从2/1至1/1)纯化，提供化合物1(4.5g，51.1%收率，96.45%纯度)，其是灰白固体。
化合物1(2.0g，4.1mmol，1.0当量)在MeOH(20ml)中的混合物和20ml的1M的LiOH(20mmol，5.0当量)溶液在60℃加热80分钟。所述混合物被冷却至室温，采用1N HCl将其酸化至pH=4和用EA萃取(80ml x2)。减压蒸发溶剂，提供中间体4(1.8g，100%收率，97.61%纯度)，其是白色固体。
中间体5：3-(4-溴代丁氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛
中间体1(7.7g，40.9mmol，1.0当量)，1,4-二溴丁烷(14.1g，65.5mmol，1.6当量)和K2CO3(11.2g，81mmol，2当量)在CH3CN(100ml)中的混合物在N2下回流1.5小时。所述白色混合物被冷却至室温，过滤，在真空下蒸发滤液。所述黄色油状残余物通过色谱法(硅胶，PE/EA从10/1至6/1)纯化，提供中间体5(10.0g，75.8%收率)，其是无色油状物。
中间体6：3-(4-溴代丁氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸
在10℃，向中间体5(10g，30.9mmol，1.0当量)在80%AcOH(200 ml)中的溶液加入H2NSO3H(4.5g，46.4mmol，1.5当量)。在5-10℃，NaClO2(4.3g，46.4mmol，1.5当量)的水(20ml)溶液逐滴加入所得溶液。在10℃再搅拌30分钟之后，混合物被倾倒至冰-水(400ml)和通过过滤收集产物，用EA(50ml)洗涤。采用EA(400ml)萃取，以除去水和在真空下蒸发的所述有机级分，提供中间体6(10.2g，97.1%收率)，其是白色固体。
中间体7：3-(4-溴代丁氧基)-N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
在5℃，向60%NaH(2.6g，65.6mmol，2.2当量)的无水THF(70ml)悬浮液分批加入3,5-二氯代吡啶-4-胺(5.3g，32.8mmol，1.3当量)。
在分开的烧瓶中，中间体6(10.1g，29.8mmol，1.0当量)和SOCl2(11.7g，98.3mmol，3.0当量)在甲苯(150ml)中的混合物在90℃加热1.5小时。蒸发溶剂，黄色油状残余物被溶于无水THF(80ml)。在0-10℃在N2下，该溶液被滴加入3,5-二氯代吡啶-4-胺和NaH在THF中的所述制备的悬浮液。在10℃再搅拌30分钟之后，黄色混合物被酸化至pH=2，采用1N HCl。所得混合物是用EA(100ml x3)萃取，和减压蒸发，提供中间体7(14.4g，92.9%收率)，其是灰白固体。
中间体8：3-(4-氨基丁氧基)-N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
中间体7(2g，4.1mmol，1.0当量)和8%NH4OH溶液(160ml)的混合物回流3小时。所述反应混合物被过滤，同时加热，和滤液被冷却至10℃。形成固体，将其通过过滤收集和用水，MeOH和Et2O洗 涤。这提供中间体8(800mg，46.0%收率)，其是灰白固体。
中间体9：3-(3-溴代丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醛
中间体9是得自中间体1(15.0g，80mmol，1.0当量)和1,3-二溴代丙烷(26.0g，160mmol，2.0当量)，采用类似于用于获得中间体5的实验程序的实验程序(20.0g，81%收率)。
中间体10：3-(4-溴代丙氧基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酸
中间体10是得自中间体9(15.0g，48.5mmol，1.0当量)，采用类似于用于获得中间体6的实验程序的实验程序(12.0g，76%收率)。
中间体11：3-(4-溴代丙氧基)-N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
中间体11是得自中间体10(10.0g，30.8mmol，1.0当量)和3,5-二氯代吡啶-4-胺(6.5g，40mmol，1.3当量)，采用类似于用于获得中间体7的实验程序的实验程序(5.0g，34%收率)。
中间体12：2-[(3-{5-[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲氧基)苯氧基}丙基)氨基]乙酸
中间体12是如下获得的：通过水解化合物15(602mg，1.26mmol，1.0当量)，采用LiOH(201mg，5.04mmol，4.0当量)，用类似于用于 获得中间体4最终的步骤的程序；在实验设置中的需要的变化是本领域技术人员容易确认的(0.3g，51%收率)。
中间体13：3-[(3-{5-[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲氧基)苯氧基}丙基)硫基]苯甲酸
中间体13是如下获得的：通过水解化合物17(300mg，0.53mmol，1.0当量)，采用LiOH(84.4mg，2.12mmol，4.0当量)，用类似于用于获得中间体4最终的步骤的程序；在实验设置中的需要的变化是本领域技术人员容易确认的(250mg，87%收率)。
中间体14：4-[(3-{5-[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲氧基)苯氧基}丙基)硫基]苯甲酸
中间体14是如下获得的：通过水解化合物18(350mg，0.61mmol，1.0当量)，采用LiOH(97.9mg，2.44mmol，4.0当量)，用类似于用于获得中间体4最终的步骤的程序；在实验设置中的需要的变化是本领域技术人员容易确认的(270mg，87%收率)。
中间体15：4-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)苯甲酸甲酯
中间体1(0.44g，2.3mmol，1.0当量)，Cu(OAc)2(0.44g，2.3mmol，1.0当量)，吡啶(0.37g，4.6mmol，2.0当量)和(4-(甲氧羰基)苯基)取代硼酸（boronic acid）(0.8g，4.6mmol，2.0当量)在无水的DCM(20 ml)中的混合物是在室温下搅拌15小时。所述混合物被过滤和滤液是用DCM(20ml x2)萃取。经合并的有机级分被干燥和浓缩的，以提供粗制产物，将其通过柱色谱法(硅胶，PE/EA从1/0至3/1)纯化，以产生中间体15(0.5g，67%)，其是白色固体。
中间体16：4-(二氟甲氧基)-3-(4-(甲氧羰基)苯氧基)苯甲酸
中间体16是得自中间体15(0.5g，1.55mmol，1.0当量)，采用类似于用于获得中间体6的实验程序的实验程序(0.5g，95%收率)。
中间体17：4-{5-[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲氧基)苯氧基}苯甲酸
中间体17是如下获得的：通过水解化合物21(0.5g，1.05mmol，1.0当量)，采用LiOH(0.479g，20mmol，19.0当量)，用类似于用于获得中间体4最终的步骤的程序；在实验设置中的需要的变化是本领域技术人员容易确认的(0.37g，75%收率)。
中间体18：3-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)苯甲酸乙酯
中间体18是得自中间体1(0.44g，2.3mmol，1.0当量)和(3-(乙氧基羰基)苯基)取代硼酸(0.8g，4.5mmol，1.95当量)，采用类似于用于获得中间体15的实验程序的实验程序(0.6g，78%收率)。
中间体19：4-(二氟甲氧基)-3-(3-(乙氧基羰基)苯氧基)苯甲酸
中间体19是得自中间体18(0.6g，1.78mmol，1.0当量)，采用类似于用于获得中间体6的实验程序的实验程序(0.6g，94%收率)。
中间体20：3-{5-[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基]-2-(二氟甲氧基)苯氧基}苯甲酸
中间体20是如下获得的：通过水解化合物22(0.5g，1.0mmol，1.0当量)，采用LiOH(0.479g，20mmol，20.0当量)，用类似于用于获得中间体4最终的步骤的程序；在实验设置中的需要的变化是本领域技术人员容易确认的(0.41g，85%收率)。
B.2。本发明的化合物。
B.2.1本发明的化合物：吡啶
化合物1：丙基5-[5-{[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基]羰基}-2-(二氟甲氧基)苯氧基]戊酸酯
化合物1的合成，本文如上描述，是合成中间体4的部分。
化合物2：苯基5-[5-{[(3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基]羰基}-2-(二氟甲氧基)苯氧基]戊酸酯
中间体4(225mg，0.5mmol，1.0当量)，PhOH(50mg，0.55mmol，1.1当量)，DCC(113mg，0.55mmol，1.1当量)和DMAP(12mg，0.1mmol，0.2当量)在DCM(20ml)中的混合物是，在15℃下在N2下，搅拌2.5小时。所述混合物被过滤，滤液在真空下浓缩。所述粗制产物通过色谱法(硅胶，PE/EA2/1)纯化和蒸发，加入2/1的混合物PE/EA(45ml)，过滤所得悬浮液。减压浓缩滤液，提供化合物2(200mg，76.9%收率，98.52%纯度)，其是白色固体。
化合物3-10:
下述本发明的化合物是用类似于用于合成化合物2的程序的程序获得的。
化合物11：N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-{4-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基]丁氧基}苯甲酰胺
中间体8(1.0g，2.38mmol，1.0当量)，K2CO3(0.70g，5.07mmol，2.0当量)和3-溴代二氢呋喃-2(3H)-酮(0.39g，2.38mmol，1.0当量)在DMF(10ml)中的混合物在90℃加热1小时。所述反应混合物被冷却至室温，加入水(30ml)。在采用EA(40ml x3)萃取之后，蒸发溶剂，所述残余物通过色谱法(硅胶，EA)纯化，以产生黏稠，淡黄色油状物。 所述粗制产物被溶于EA(3.5ml)，随后滴加醚(35ml)和PE(14ml)。所述沉淀被过滤，提供化合物11(0.7g，58.3%收率，96.66%纯度)。
化合物12：N-(3,5-二氯代吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-{4-[(2-氧代四氢呋喃-3-基)硫基]丁氧基}苯甲酰胺
中间体7(0.87g，1.8mmol，1.0当量)，3-硫烷基（sulfanyl）二氢呋喃-2(3H)-酮(0.21g，1.8mmol，1.0当量)，和K2CO3(0.50g，3.6mmol，2.0当量)在CH3CN(20ml)中的混合物回流1.5小时。所述反应混合物被冷却至室温，过滤和减压蒸发滤液。所述黄色半固体被溶于EA(5ml)，通过色谱法(硅胶，PE/EA从1/1至1/2)纯化，提供化合物12(0.80g，85.1%收率，95.83%纯度)，其是白色固体。
化合物13-18:
化合物13-18是从中间体11和选择的硫醇或胺合成，用类似于用于获得化合物12的实验程序的实验程序。
化合物19：2-羟基乙基(3-(5-((3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
中间体12(300mg，0.648mmol，1.0当量)，(Boc)2O(170.2mg，0.78mmol，1.2当量)和TEA(131mg，1.3mmol，2当量)在DCM(10ml)中的混合物是在室温下搅拌16小时和溶剂被减压蒸发，提供Boc-保护的中间体，其不经纯化用于下一步骤。
向该中间体(150mg，0.26mmol，1.0当量)，乙二醇(80.7mg，1.3mmol，5.0当量)和三乙胺(78.9mg，0.78mmol，3.0当量)的DMF(4ml)溶液加入EDCI(40.4mg，0.26mmol，1.0当量)和HOBT(19.9mg，0.13mmol，0.5当量)。所述反应混合物是在30℃下搅拌过夜，溶剂被减压蒸发，以提供粗制Boc-保护的酯。
粗制产物被溶于TFA的DCM(4ml，TFA/DCM1:4)溶液，反应混合物是在30℃下搅拌4小时。在减压除去溶剂之后，粗制产物是通过制备型HPLC纯化，以提供化合物19(32mg，24%收率)。
化合物20：2-(二甲基氨基)乙基(3-(5-((3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)丙基)氨基甲酸酯
化合物20是得自中间体12(0.6g，1.7mmol，1.0当量)和2-(二甲基氨基)乙醇(1.3mmol，5.0当量)，用类似于用于获得化合物19的实验程序的实验程序(35mg，25%收率)。
化合物21：4-(5-((3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸甲酯
化合物21是得自中间体16(0.5g，1.5mmol，1.0当量)和3,5-二氯代吡啶-4-胺(0.32g，1.9mmol，1.3当量)，采用类似于用于获得中 间体7的实验程序的实验程序(0.5g，70%收率)。
化合物22：3-(5-((3,5-二氯代吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)苯甲酸乙酯
化合物22是得自中间体19(0.6g，1.7mmol，1.0当量)和3,5-二氯代吡啶-4-胺(0.36g，2.2mmol，1.3当量)，采用类似于用于获得中间体7的实验程序的实验程序(0.5g，59%收率)。
化合物23-31:
其他的本发明的化合物能够是如下获得的：通过水解化合物15-18/21-22的甲基/乙基酯，将所得酸与选择的醇反应，用类似于用于合成化合物2-9的程序的程序。
B.2.2本发明的化合物：N-氧化物
用类似于用于获得上述化合物的实验程序的实验程序，能够合成N-氧化物，通过在相应反应步骤中的，用4-氨基-3,5-二氯代吡啶-N-氧化物替换4-氨基-3,5-二氯代吡啶。
B.3.通过羧酸酯水解酶从化合物水解导致的代谢物。
如通过上述式I指定的，本发明的化合物含有酯或环状酯(内酯)部分。因此，能够预测，通过羧酸酯水解酶(EC3.1.1)，从本发明的化合物的水解，产生许多代谢物。
在几个情况中，这种代谢物相应于用于合成本发明的化合物的中间体；例如中间体12代表化合物15，22或23的水解导致的期望代谢物。在另外的情况下，通过羧酸酯水解酶的化合物水解导致的代谢物，能够采用LiOH，经由所述母体化合物的水解而化学上合成；如本文针对合成若干中间体如上描述的。
本发明的化合物的下述代谢物被合成，用于比较意图。
C.在体外测试
C.1.PDE4抑制性活性筛选
在生物化学测试中评价本发明化合物抑制活性，采用根据Saldou等人在Cell signal.,10(1998),p427-440中描述的进行调整的方案。采用重组PDE4B1或PDE4D2(分离自Sf9细胞)温育各种浓度的所述试验化合物，用40nM cAMP作为酶底物。温育时间设置为30分钟。所述反应是在室温下进行。在所述温育时间结束时，用HTRF作为检测方法，测定残余的cAMP浓度。
观察酶活性是表达作为对照的百分比特定活性((测量的特定活性/ 对照特定活性)x100)，所述活性在试验化合物存在下获得的。
通过非线性回归分析抑制曲线，确定IC50值(导致对照特定活性半数最大抑制的浓度)和Hill系数(nH)，用Hill公式曲线拟合，采用平均重复值（mean replicate value），产生所述曲线(Y=D+[(A-D)/(1+(C/C50)nH)]，其中Y=特定活性，D=最小特定活性，A=最大特定活性，C=化合物浓度，C50=IC50和nH=斜率因素)。
当在这种条件下评价时，本发明的化合物显示，对PDE4B1和/或PDE4D2是<500nM的抑制性浓度50(IC50)。优选的化合物显示IC50<100nM。大多数优选的化合物显示IC50<10nM。
选择的化合物的IC50数据:
-：IC50≥500nM+：500nM>IC50≥100nM++：100nM>IC50≥10nM
+++：10nM>IC50ND：还未测定的。
C.2.药理学表征
C.2.1.在人类和其它物种血浆中的稳定性测试
1μM的浓度的化合物是在大鼠(小鼠/兔/狗/兔)或人血浆中温育。在固定的时间点取样，通过LC-MS/MS，在蛋白质沉淀之后，确定化合物的残留。半衰期化合物是表达为分钟。
当在这种条件下评价时，本发明的化合物显示，在人血浆(t1/2)中半衰期是低于60分钟。优选的化合物显示，半衰期是低于15分钟。
下表公开选择的化合物在人血浆中实例数据。化合物的半衰期(t1/2)是表达为分钟。
+：15分钟<t1/2<60分钟++：t1/2<15分钟
C.2.2.针对在肺S9中药物代谢酶的稳定性
1μM化合物的溶液是与含有(来自吸烟者)肺S9以及辅助因子NADPH，UDPGA，PAPS和GSH的反应混合物温育。样品是收集于温育之后0，15，30和60分钟。在不存在辅助因子的情况下，阴性对照样品与PKC抑制剂和S9级分的温育是平行地进行。通过用LC-MS/MS分析，确定在各时间点剩余的化合物百分比，化合物的代谢半衰期(表达为分钟)和所述对照化合物的代谢半衰期。
当在这种条件下评价时，本发明的化合物显示，人类肺S9(t1/2)半衰期是大于60分钟。下表公开选择的化合物的实例数据。化合物(t1/2)的半衰期是表达为分钟。
#Cpdt1/2
11>60
12>60
14>60
C.2.3.在含水体液中的稳定性测试
1μM浓度的化合物是在人类或动物(例如兔)含水体液(AH)中温育。在固定的时间点取样，在蛋白质沉淀之后，通过LC-MS/MS，确定化合物的残留。
当在这种条件下评价时，本发明的化合物显示，半衰期含水体液(t1/2)是大于60分钟。下表公开在兔含水体液中评价的选择的化合物的实例数据。化合物的半衰期(t1/2)是表达为分钟。
#Cpdt1/2
15+
19++
20++
21++
27++
28+
+：60分钟<t1/2<120分钟++：t1/2>120分钟
C2.4.在水溶液中的溶解度
用各化合物在100%DMSO中10mM储备溶液，制备稀释液至在磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH7.4中和在100%DMSO(如所提及的)中的200μM理论浓度。在室温下，溶液(重复三次)是在100rpm振荡器上温育24h。然后，所述溶液是于13000rpm离心30min，上清液是被进一步在甲醇中稀释至2μM。然后，所述上清液是通过LC-MSMS分析的。通过比较MS峰面积与DMSO中参照溶液MS峰面积，确定所述化合物在PBS上清液中的浓度。
-：溶解度<10μM+：10μM≤溶解度<100μM++：100μM≤溶解度
C.2.5膜渗透性
在Pampa测试中评价本发明化合物跨越亲脂膜的能力，采用含有磷脂结构化层的测试板，所述磷脂负载在PVDF滤器(Benton Dickinson)上。除了试验化合物之外，还普萘洛尔，阿替洛尔和利舍平是作为分别具有很高，低和很低渗透性的照化合物。各化合物重复三次测试，是制备成在含有2%DMSO的10mM PBS pH=7.4缓冲剂中的10μM溶液。化合物是给药至所述测试板的供体室中，并且在室温下温育5小时。额外地，制备含有6μM试验化合物的平衡溶液板。用HPLC-MS/MS，定量在供体和受体室中和在平衡板中的试验化合物浓度。随后计算的渗透性系数是报告作为Papp。
下表公开选择的化合物和代谢物的渗透性数据。
D.用于局部治疗PDE4-相关的疾病的软PDE4抑制剂
如上述所讨论，其原因在于副作用，许多PDE4抑制剂发展计划已被中断。尤其是，许多剂量-限制性副作用反映出化合物和在非靶标组织中表达的PDE4的不利相互作用。于是，应优选避免系统性的暴露于PDE4抑制剂。
软药物将解决在靶标组织或器官中提供持续的药理学活性的技术问题，同时避免系统性的PDE4抑制。根据公开于C1和C2部分的数据，将被认识到的是，本发明的化合物代表软药物。尤其是，所述数据展示了:
C.1.1:本发明的化合物是PDE4抑制剂
C.2.1:本发明的化合物是在血浆中和，进一步地，在全血中快速地降解的，由此，允许降低在局部给药之后的系统性的暴露。
C2.2&C2.3:本发明的化合物显示在可能的靶标器官和流体，比如肺或含水体液中的良好的稳定性，由此，允许在局部给药之后对靶标器官比如肺或眼的持续的药理学活性。
C2.5:本发明的化合物显示良好的膜渗透性，允许抑制细胞内PDE4。
C1.1和C2.5：通过羧酸酯水解酶的本发明化合物的水解导致的代谢物显示对PDE4的降低的抑制性效能和降低的膜渗透性。