一种叶菌唑及其中间体的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103664561 A (43)申请公布日 2014.03.26 CN 103664561 A (21)申请号 201310658816.9 (22)申请日 2013.12.09 C07C 49/697(2006.01) C07C 45/62(2006.01) C07D 249/08(2006.01) (71)申请人 江苏七洲绿色化工股份有限公司 地址 215621 江苏省苏州市张家港市乐余镇 工业集中区 (72)发明人 顾松山 余强 韩士芳 闫立单 陶亚春 吕宜飞 苏镜 (74)专利代理机构 苏州创元专利商标事务所有 限公司 32103 代理人 孙仿卫 汪青 (54。

2、) 发明名称 一种叶菌唑及其中间体的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备叶菌唑的新方法， 该方 法以对氯苯甲醛和 2- 甲氧羰基环戊酮即式 （1） 化合物为初始原料经过一系列反应制得叶菌唑的 中间体 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮， 即式 （5） 化合物， 再由式 （5） 化合物与三甲基溴化硫醚 反应制得反应物， 反应物再与 1,2,4-1H- 三氮唑 反应制得叶菌唑。该方法的工艺简单， 原料易得， 成本较低， 产生的三废少， 目标产物叶菌唑的含量 和收率均较高， 含量可达 95% 以上， 总收率可达 65% 以上， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书。

3、 2 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 (10)申请公布号 CN 103664561 A CN 103664561 A 1/2 页 2 1. 一种叶菌唑中间体的制备方法， 所述中间体的化学式如 （5） 所示， 其特征在于， 包括 以下步骤 ： （a） 使式 （1） 化合物与对氯苯甲醛在甲醇钠的甲醇溶液中反应生成式 （2） 化合物 ； （b） 使步骤 （a） 得到的式 （2） 化合物在 HBr 水溶液中发生脱羧反应生成式 （3） 化合物 ； （c） 使步骤 （b） 得到的式 （3） 化合物与氯甲烷在甲醇钠和极性溶剂的存在下。

4、发生甲基 化反应生成式 （4） 化合物 ； （d） 使步骤 （c） 得到的式 （4） 化合物与氢气在催化剂的作用下发生加成反应生成式 （5） 化合物 ； 2. 根据权利要求 1 所述的叶菌唑中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （a） 的具体 实施过程为 ： 将式 （1） 化合物和对氯苯甲醛溶于甲醇溶剂中， 搅拌， 在温度为 20 25下 滴加甲醇钠的甲醇溶液， 滴加完后， 升温至 30 35反应 2 4 小时， 反应结束后， 处理 反应液得到式 （2） 化合物， 其中， 所述对氯苯甲醛、 甲醇钠和式 （1） 化合物的投料摩尔比为 1:0.08:1.05 1:0.1:1.08。 3. 根。

5、据权利要求 1 所述的叶菌唑中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （b） 的具体 实施过程为 ： 将式 （2） 化合物加入到浓度为 40% 的氢溴酸中， 搅拌， 在温度 90 110下 反应 8 12 小时， 反应结束后， 处理反应液得到式 （3） 化合物。 4. 根据权利要求 1 所述的叶菌唑中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （c） 的具 体实施过程为 ： 将式 （3） 化合物、 甲醇钠溶于极性溶剂中， 搅拌， 升温至 30 35， 通入 氯甲烷反应， 用高效液相色谱跟踪分析， 直至所述式 （3） 化合物的含量 1.0%， 结束反应， 处理反应液得到式 （4） 化合物， 其中。

6、， 所述式 （3） 化合物与甲醇钠的投料摩尔比为 1:2.1 1:2.2， 所述极性溶剂为四氢呋喃或二氧六环。 5. 根据权利要求 1 所述的叶菌唑中间体的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （d） 的具 体实施过程为 ： 在反应瓶中加入式 （4） 化合物、 5% 钯碳催化剂和甲醇溶剂， 搅拌， 升温至 50 55， 通入氢气， 反应 3 4 小时， 反应结束后， 处理反应液得到式 （5） 化合物， 其中， 所述式 （4） 化合物与 5% 钯碳的投料重量比为 1:0.04 1:0.05， 所述反应瓶中的氢气压力 为 1.0MPa 1.2MPa。 6. 一种叶菌唑的制备方法， 其特征在于， 包括。

7、以下步骤 ： （1） 根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的方法制备式 （5） 化合物 ； （2） 将步骤 （1） 得到的式 （5） 化合物与三甲基溴化硫醚在极性溶剂和 NaH 的存在下反 应生成式 （6） 化合物 ； 权 利 要 求 书 CN 103664561 A 2 2/2 页 3 （3） 将步骤 （2） 得到的式 （6） 化合物与 1,2,4-1H- 三氮唑在碱性物质和极性溶剂的存 在下反应生成叶菌唑 ； 7. 根据权利要求 6 所述的叶菌唑的制备方法， 其特征在于， 步骤 （2） 中， 所述极性溶剂 为二甲基亚砜或 N- 甲基吡咯烷酮。 8. 根据权利要求 6 或 7 所述的叶菌唑。

8、的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （2） 的具体实 施过程为 ： 将式 （5） 化合物和三甲基溴化硫醚溶于极性溶剂中， 搅拌， 在温度为 25 30 下， 加入 NaH， 加完后， 保温反应 4 6 小时， 反应结束后， 处理反应液得到式 （6） 化合物， 其 中， 所述式 （5） 化合物与三甲基溴化硫醚的投料摩尔比为 1:1.05 1:1.1， 所述式 （5） 化合 物与 NaH 的投料摩尔比为 1:1.08 1:1.15。 9. 根据权利要求 6 所述的叶菌唑的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3） 中， 所述极性溶剂 为 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜， 所述碱性物质为 NaOH。

9、。 10. 根据权利要求 6 或 9 所述的叶菌唑的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （3） 的具体 实施过程为 ： 在反应瓶中加入式 （6） 化合物、 1,2,4-1H- 三氮唑、 碱性物质和极性溶剂， 搅 拌， 升温至 110 120， 反应 6 8 小时， 反应结束后， 处理反应液得到叶菌唑， 其中， 所 述式 （6） 化合物与 1,2,4-1H- 三氮唑的投料摩尔比为 1:1.05 1:1.1， 所述式 （6） 化合物 与 NaOH 的投料摩尔比为 1:0.05 1:0.08。 权 利 要 求 书 CN 103664561 A 3 1/8 页 4 一种叶菌唑及其中间体的制备方法 技术。

10、领域 0001 本发明涉及一种叶菌唑及其中间体的制备方法。 背景技术 0002 叶菌唑由日本吴羽化学工业公司研制， 并与美国氰胺 ( 现为 BASF) 共同开发的三 唑类杀菌剂。 0003 叶菌唑是一种新的广谱内吸性杀菌剂， 兼具良好的保护和治疗作用， 毒性低， 杀菌 活性高用量少， 环境污染小， 主要用于禾类作物防治矮形锈病、 叶锈病、 黄锈病、 冠锈病、 白 粉病、 颖枯病以及壳针孢、 穗镰刀菌等引起的病害。目前国内市场上叶菌唑市场份额非常 少， 具有很大的增长空间。 0004 日本吴羽化学工业株式会社在美国的专利 US7166750B1 以及在中国专利 CN1454200A 公开了一种叶。

11、菌唑的中间体 5-（4- 氯苄基） -2， 2- 二甲基环戊酮的制备方法， 该方法是以己二酸二甲酯为初始原料， 再经过一系列反应制得叶菌唑的中间体， 该中间体 的化学名称为 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮， 该方法的制备路线如下所示 ： 0005 0006 此方法有如下两点不利因素 ： 0007 1. 该方法要分别进行两次甲基化反应， 而且用的是剧毒化合物溴甲烷， 价格贵且 毒性大不利于工业化生产。 0008 2. 水解脱羧那一步很难进行， 其相邻位阻较大羧基很难水解掉， 其收率低而且杂 质较多。 0009 另外有报道的合成路线以异丁腈为初始原料， 再经过一系列反应制得叶菌唑的。

12、中 间体， 即 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮， 该方法的制备路线如下 ： 0010 说 明 书 CN 103664561 A 4 2/8 页 5 0011 该方法的路线步骤更长， 用到剧毒的异丁腈和氰化钠等等， 而且收率低。杂质多， 很不经济， 而叶菌唑的制备方法目前还未有报道公开过。 发明内容 0012 本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种叶菌唑及其中间体 的制备方法。 0013 为解决以上技术问题， 本发明采用如下技术方案 ： 0014 本发明的技术方案是提供了一种叶菌唑中间体的制备方法， 所述中间体的化学式 如 （5） 所示， 包括以下步骤 ： 00。

13、15 （a） 使式 （1） 化合物与对氯苯甲醛在甲醇钠的甲醇溶液中反应生成式 （2） 化合物 ； 0016 （b） 使步骤 （a） 得到的式 （2） 化合物在 HBr 水溶液中发生脱羧反应生成式 （3） 化 合物 ； 0017 （c） 使步骤 （b） 得到的式 （3） 化合物与氯甲烷在甲醇钠和极性溶剂的存在下发生 甲基化反应生成式 （4） 化合物 ； 0018 （d） 使步骤 （c） 得到的式 （4） 化合物与氢气在催化剂的作用下发生加成反应生成 式 （5） 化合物 ； 0019 说 明 书 CN 103664561 A 5 3/8 页 6 0020 进一步地， 所述步骤 （a） 的具体实施过。

14、程为 ： 将式 （1） 化合物和对氯苯甲醛溶于 甲醇溶剂中， 搅拌， 在温度为 20 25下滴加 28% 甲醇钠的甲醇溶液， 滴加完后， 升温至 30 35反应 2 4 小时， 反应结束后， 处理反应液得到式 （2） 化合物， 其中， 所述对氯苯 甲醛、 甲醇钠和式 （1） 化合物的投料摩尔比为 1:0.08:1.05 1:0.1:1.08。 0021 进一步地， 所述步骤 （b） 的具体实施过程为 ： 将式 （2） 化合物加入到浓度为 40% 的 氢溴酸中， 搅拌， 在温度 90 110下反应 8 12 小时， 反应结束后， 处理反应液得到式 （3） 化合物。 0022 进一步地， 所述步骤。

15、 （c） 的具体实施过程为 ： 将式 （3） 化合物、 甲醇钠溶于极性溶 剂中， 搅拌， 升温至 30 35， 通入氯甲烷反应， 用高效液相色谱跟踪分析， 直至所述式 （3） 化合物的含量 1.0%， 结束反应， 处理反应液得到式 （4） 化合物， 其中， 所述式 （3） 化合 物与甲醇钠的投料摩尔比为 1:2.1 1:2.2， 所述极性溶剂为四氢呋喃或二氧六环。 0023 进一步地， 所述步骤 （d）的具体实施过程为 ： 在反应瓶中加入式 （4）化合物、 5% 钯碳催化剂和甲醇溶剂， 搅拌， 升温至 50 55， 通入氢气， 反应 3 4 小时， 反应结 束后， 处理反应液得到式 （5） 化。

16、合物， 其中， 所述式 （4） 化合物与 5% 钯碳的投料重量比为 1:0.04 1:0.05， 所述反应瓶中的氢气压力为 1.0MPa 1.2MPa。 0024 本发明的另一方面还提供了一种叶菌唑的制备方法， 包括以下步骤 ： 0025 （1） 根据前述方法制备式 （5） 化合物 - 叶菌唑的中间体 ； 0026 （2） 将步骤 （1） 得到的式 （5） 化合物与三甲基溴化硫醚在极性溶剂和 NaH 的存在 下反应生成式 （6） 化合物 ； 0027 （3） 将步骤 （2） 得到的式 （6） 化合物与 1,2,4-1H- 三氮唑在碱性物质和极性溶剂 的存在下反应生成叶菌唑 ； 0028 002。

17、9 进一步地， 步骤 （2） 中， 所述极性溶剂为二甲基亚砜或 N- 甲基吡咯烷酮。 0030 更近一步地， 所述步骤 （2） 的具体实施过程为 ： 将式 （5） 化合物和三甲基溴化硫醚 溶于极性溶剂中， 搅拌， 在温度为2530下， 加入NaH， 加完后， 保温反应46小时， 反 说 明 书 CN 103664561 A 6 4/8 页 7 应结束后， 处理反应液得到式 （6） 化合物， 其中， 所述式 （5） 化合物与三甲基溴化硫醚的投 料摩尔比为 1:1.05 1:1.1， 所述式 （5） 化合物与 NaH 的投料摩尔比为 1:1.08 1:1.15。 0031 进一步地， 步骤 （3）。

18、 中， 所述极性溶剂为 N,N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜， 所述碱 性物质为 NaOH。 0032 更近一步地， 所述步骤 （3）的具体实施过程为 ： 在反应瓶中加入式 （6）化合物、 1,2,4-1H- 三氮唑、 碱性物质和极性溶剂， 搅拌， 升温至 110 120， 反应 6 8 小时， 反 应结束后， 处理反应液得到叶菌唑， 其中， 所述式 （6） 化合物与 1,2,4-1H- 三氮唑的投料摩 尔比为 1:1.05 1:1.1， 所述式 （6） 化合物与 NaOH 的投料摩尔比为 1:0.05 1:0.08。 0033 由于上述技术方案的实施， 本发明与现有技术相比具有如下优点 ： 0。

19、034 本发明的制备方法是合成叶菌唑的新路线， 以 2 甲氧羰基环戊酮即式 （1） 化合物 和对氯苯甲醛为初始原料， 经过一些列反应制备叶菌唑， 该反应中不使用剧毒的异丁腈和 氰化钠等有毒物质， 而且其工艺相对简单， 原料易得， 毒性相对较低。本发明的制备方法的 原料易得， 成本较低， 且产生的三废较少， 目标产品的含量和收率均较高， 其含量可达 95%， 总收率可达 65% 以上， 适合工艺化生产。 具体实施方式 0035 下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述， 但本发明不应仅限于 这些实施例。 0036 实施例 1 0037 本实施例提供一种叶菌唑的制备方法， 具体实施如下 。

20、： 0038 （a） 式 （2） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基环戊酮的制备 0039 在 1L 的四口烧瓶中加入 142.0g 对氯苯甲醛 （99.0%） 以及 145.0g 式 （1） 化合物 2-甲氧基羰基环戊酮， 然后加入500ml甲醇， 升温到回流30min直至完全溶解， 冷却到室温， 20 分钟内滴加完浓度为 28% 的甲醇钠的甲醇溶液 17.4g， 反应过程中放热， 用适当冰水冷 却， 滴完有淡黄色固体析出， 维持35搅拌4小时， 然后冷却到5抽滤， 抽滤得到的固体用 50ml 冷甲醇漂洗， 烘干， 得到淡黄色固体 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基环。

21、戊酮 （即为式 （2） 化合物） 258.0g， 其纯度为 98.0%， 收率为 95.6%（以对氯苯甲醛计算） 。 0040 （b） 式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的制备 0041 在 1L 的四口烧瓶中加入 258.0g 式 （2） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基 环戊酮以及 500ml 浓度为 40% 的氢溴酸， 升温至 100回流 10 小时， 颜色变深成黄色， 取样 分析合格后用 600ml 甲苯萃取， 然后用 300ml 热水 （50） 水洗两遍， 再加 5% 碳酸钠水溶液 200ml 洗涤一次， 至 pH 为 7 8， 减压脱干甲苯得到。

22、 194.6g 粘稠深黄色液体， 冷却后固化得 到固体式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮， 无需将固体拿出来直接进行下一步反应。 固体分析式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的含量为 96.5%、 收率为 95.1%。 0042 （c） 式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0043 在从步骤 （b） 得到的固体式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮中加入四氢 呋喃 500ml， 加热完全溶解后转移到 1L 四口烧瓶中， 冷却到室温， 加入固体甲醇钠 109.0g （98.0%） ， 然后慢慢通入氯甲。

23、烷气体， 反应过程中放热， 用冰水冷却， 反应控制温度在 30 35， 用高效液相色谱跟踪分析， 直至式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮 1.0% 结 说 明 书 CN 103664561 A 7 5/8 页 8 束反应， 停止通氯甲烷。 0044 反应结束后常压蒸馏四氢呋喃， 直到温度达到 80停止蒸馏， 加 600ml 甲苯和 500ml 水萃取， 再 300ml 温度为 45 50的热水水洗两次直到 pH 为 7 8， 减压脱干甲 苯， 得到红色粘稠液体， 冷却后固化， 得到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环 戊酮 222.0g， 其含。

24、量 93.5%， 收率 97.5%。 0045 在上述红色固体中加入 500ml 甲醇升温回流 30min 直到完全溶解， 自然降温到室 温 20 25淡黄色固体析出， 搅拌 1h 后用冰水冷却到 0 5， 搅拌 1h 后抽滤， 固体 用 50ml 冷甲醇漂洗， 固体烘干得到 202.0g， 含量 97.6%， 重结晶收率为 94.9%。 0046 （d） 式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0047 在 2L 的高压加氢釜中加入式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮 202.0g、 5%的钯碳9.0g和甲醇600ml， 先。

25、用氮气置换釜内空气四次， 再用氢气置换釜内氮气 三次， 置换完成后， 将氢气压力升到 1.2MP， 开始慢慢升温， 控制温度在 50 55， 观察压 力表读数由于吸氢， 要随时补充氢气， 使压力维持在1.0MP1.2MP， 2小时后氢气压力不再 下降继续搅拌 2 小时， 取样分析， 检测不到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基 环戊酮峰， 降温到 20， 将高压釜内液体压出， 抽滤后固体催化剂回收， 母液减压脱干甲醇， 得到黄色液体式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 200.0g， 含量 97.0%， 收率 为 99.0%。 0048。

26、 （e） 式 （6） 化合物的制备 0049 在 1L 四口烧瓶中加入式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 200.0g、 二甲基亚砜 500ml 和三甲基溴化硫醚 146.5g （98.0%） ， 搅拌维持温度 25 30分批加入 60%NaH37.5g， 2小时内加完， 加完后30搅拌5小时反应结束， 氮气条件下将反应液倒入水 中， 然后加入甲苯 500ml 萃取洗涤， 减压脱干甲苯得到式 （6） 化合物 202.0g， 含量 93.50%， 收率 91.91%。 0050 （f） 叶菌唑的制备 0051 在 1L 四口烧瓶中加入 95% 的 1,2,4-1H。

27、 三氮唑 60.2g、 式 （6）化合物 202.0g 和 N,N- 二甲基甲酰胺 400ml， 然后加入固体 NaOH2.5g， 升温到 110， 搅拌 6 小时反应结束， 减压脱 N,N- 二甲基甲酰胺， 加入环己烷 600ml 和水 200ml， 60分层， 分去下层水相， 再用 300ml 热水维持 60洗涤两次到 pH7 8， 自然降温有内白色固体析出， 然后冷却到 10搅 拌 1h 抽滤， 固体烘干得到叶菌唑 215.0g， 含量 95.5%， 收率为 85.2%。 0052 实施例 2 0053 本实施例提供一种叶菌唑的制备方法， 具体实施如下 ： 0054 （a） 式 （2） 。

28、化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基环戊酮的制备 0055 在 2L 的四口烧瓶中加入 284.0g 对氯苯甲醛 （99.0%） 以及 290.0g 式 （1） 化合物 2- 甲氧基羰基环戊酮， 然后加入 1000ml 甲醇， 升温回流 30min 直至完全溶解， 冷却到室温， 20 分钟内滴加完浓度为 28% 的甲醇钠的甲醇溶液 37.0g， 反应过程中放热， 用适当冰水冷 却， 滴完有淡黄色固体析出， 维持35搅拌4小时， 然后冷却到5抽滤， 抽滤得到的固体用 50ml 冷甲醇漂洗， 烘干， 得到淡黄色固体 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基环戊酮 （即为式 （2） 。

29、化合物） 514.9g， 其纯度为 97.6%， 收率为 95.0%（以对氯苯甲醛计算） 。 0056 （b） 式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的制备 说 明 书 CN 103664561 A 8 6/8 页 9 0057 在 2L 的四口烧瓶中加入 514.9g 式 （2） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基 环戊酮以及 1000ml 浓度为 40% 的氢溴酸， 升温回流 12 小时， 颜色变深成黄色， 取样分析合 格后用 1200ml 甲苯萃取， 然后用 600ml 热水 （50） 水洗两遍， 再加 5% 碳酸钠水溶液 400ml 洗涤一次， 至pH为。

30、78， 减压脱干甲苯得到387.4g粘稠深黄色液体， 冷却后固化得到固体 式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮， 无需将固体拿出来直接进行下一步反应。固体 分析式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的含量为 96.0%、 收率为 94.8%。 0058 （c） 式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0059 在从步骤 （b） 得到的固体式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮中加入二氧 六环 1000ml， 加热完全溶解后转移到 1L 四口烧瓶中， 冷却到室温， 加入固体甲醇钠 214.0g （98.0%）。

31、 ， 然后慢慢通入氯甲烷气体， 反应过程中放热， 用冰水冷却， 反应控制温度在 30 35， 用高效液相色谱跟踪分析， 直至式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮 1.0% 结 束反应， 停止通氯甲烷。 0060 反应结束后常压蒸馏二氧六环， 直到温度达到 110停止蒸馏， 加 1200ml 甲苯和 1000ml 水萃取， 再 600ml 温度为 45 50的热水水洗两次直到 pH 为 7 8， 减压脱干甲 苯， 得到红色粘稠液体， 冷却后固化， 得到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环 戊酮 437.9g， 其含量 93.8%， 收率 97.3%。

32、。 0061 在上述红色固体中加入1000ml甲醇升温回流30min直到完全溶解， 自然降温到室 温 20 25淡黄色固体析出， 搅拌 1h 后用冰水冷却到 0 5， 搅拌 1h 后抽滤， 固体 用 100ml 冷甲醇漂洗， 固体烘干得到 398.1g， 含量 98.0%， 重结晶收率为 95.0%。 0062 （d） 式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0063 在 2L 的高压加氢釜中加入式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮 398.0g、 5%的钯碳17.5g和甲醇1200ml， 先用氮气置换釜内空气四次， 再用氢气。

33、置换釜内氮 气三次， 置换完成后， 将氢气压力升到 1.2MP， 开始慢慢升温， 控制温度在 50 55， 观察 压力表读数由于吸氢， 要随时补充氢气， 使压力维持在1.0MP1.2MP， 2小时后氢气压力不 再下降继续搅拌 1 小时， 取样分析， 检测不到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲 基环戊酮峰， 降温到 20， 将高压釜内液体压出， 抽滤后固体催化剂回收， 母液减压脱干甲 醇， 得到黄色液体式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 396.2g， 含量 98.5%， 收 率为 99.2%。 0064 （e） 式 （6） 化合物的制。

34、备 0065 在 2L 四口烧瓶中加入式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 396.2g、 N- 甲基吡咯烷酮 1000ml 和三甲基溴化硫醚 285.0g （98.0%） ， 搅拌维持温度 25 30分 批加入 60%NaH72.6g， 2 小时内加完， 加完后 30搅拌 6 小时反应结束， 氮气条件下将反应 液倒入水中， 然后加入甲苯 1000ml 萃取洗涤， 减压脱干甲苯得到式 （6） 化合物 402.8g， 含量 94.0%， 收率 91.6%。 0066 （f） 叶菌唑的制备 0067 在 2L 四口烧瓶中加入 95% 的 1,2,4-1H 三氮唑 12。

35、0.0g、 式 （6） 化合物 402.8g 和 二甲基亚砜 800ml， 然后加入固体 NaOH4.6g， 升温到 105， 搅拌 6 小时反应结束， 减压脱二 甲基亚砜， 加入环己烷 1200ml 和水 500ml， 60分层， 分去下层水相， 再用 500ml 热水维持 60洗涤两次到 pH7 8， 自然降温有内白色固体析出， 然后冷却到 10搅拌 1h 抽滤， 固体 说 明 书 CN 103664561 A 9 7/8 页 10 烘干得到叶菌唑 435.1g， 含量 95.8%， 收率为 85.1%。 0068 实施例 3 0069 本实施例提供一种叶菌唑的制备方法， 具体实施如下 ：。

36、 0070 （a） 式 （2） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰基环戊酮的制备 0071 在 500ml 的四口烧瓶中加入 71.0g 对氯苯甲醛 （99.0%） 以及 72.5g 式 （1） 化合物 2- 甲氧基羰基环戊酮， 然后加入 250ml 甲醇， 升温回流 30min 直至完全溶解， 冷却到室温， 20 分钟内滴加完浓度为 28% 的甲醇钠的甲醇溶液 8.68g， 反应过程中放热， 用适当冰水冷 却， 滴完有淡黄色固体析出， 维持30搅拌4小时， 然后冷却到5抽滤， 抽滤得到的固体用 30ml 冷甲醇漂洗， 烘干， 得到淡黄色固体 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲。

37、氧羰基环戊酮 （即为式 （2） 化合物） 128.6g， 其纯度为 98.2%， 收率为 95.5%（以对氯苯甲醛计算） 。 0072 （b） 式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的制备 0073 在 500ml 的四口烧瓶中加入 128.6g 式 （2） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2- 甲氧羰 基环戊酮以及 250ml 浓度为 40% 的氢溴酸， 升温回流 10 小时， 颜色变深成黄色， 取样分析合 格后用 300ml 甲苯萃取， 然后用 200ml 热水 （50） 水洗两遍， 再加 5% 碳酸钠水溶液 200ml 洗涤一次， 至 pH 为 7 8， 减压脱干甲苯。

38、得到 97.2g 粘稠深黄色液体， 冷却后固化得到固体 式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮， 无需将固体拿出来直接进行下一步反应。固体 分析式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮的含量为 96.7%、 收率为 95.3%。 0074 （c） 式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0075 在从步骤 （b） 得到的固体式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮中加入四氢 呋喃 250ml， 加热完全溶解后转移到 1L 四口烧瓶中， 冷却到室温， 加入固体甲醇钠 54.6g （98.0%） ， 然后慢慢通入氯甲。

39、烷气体， 反应过程中放热， 用冰水冷却， 反应控制温度在 30 35， 用高效液相色谱跟踪分析， 直至式 （3） 化合物 2-(4- 氯苯乙烯基 ) 环戊酮 1.0% 结 束反应， 停止通氯甲烷。 0076 反应结束后常压蒸馏四氢呋喃， 直到温度达到 80停止蒸馏， 加 300ml 甲苯和 300ml 水萃取， 再 150ml 温度为 45 50的热水水洗两次直到 pH 为 7 8， 减压脱干甲 苯， 得到红色粘稠液体， 冷却后固化， 得到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环 戊酮 111.5g， 其含量 93.4%， 收率 97.6%。 0077 在上述红色固体。

40、中加入 250ml 甲醇升温回流 30min 直到完全溶解， 自然降温到室 温 20 25淡黄色固体析出， 搅拌 1h 后用冰水冷却到 0 5， 搅拌 1h 后抽滤， 固体 用 20ml 冷甲醇漂洗， 固体烘干得到 101.6g， 含量 97.9%， 重结晶收率为 95.5%。 0078 （d） 式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮的制备 0079 在 1L 的高压加氢釜中加入式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基环戊酮 101.6g、 5%的钯碳5.0g和甲醇300ml， 先用氮气置换釜内空气四次， 再用氢气置换釜内氮气 三次， 置换完。

41、成后， 将氢气压力升到 1.2MP， 开始慢慢升温， 控制温度在 50 55， 观察压 力表读数由于吸氢， 要随时补充氢气， 使压力维持在1.0MP1.2MP， 2小时后氢气压力不再 下降继续搅拌 1 小时， 取样分析， 检测不到式 （4） 化合物 5-(4- 氯苯乙烯基 )-2,2- 二甲基 环戊酮峰， 降温到 20， 将高压釜内液体压出， 抽滤后固体催化剂回收， 母液减压脱干甲醇， 得到黄色液体式 （5） 化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 102.2g， 含量 97.3%， 收率 为 99.2%。 说 明 书 CN 103664561 A 10 8/8 页 11 00。

42、80 （e） 式 （6） 化合物的制备 0081 在 500ml 四口烧瓶中加入式 （5）化合物 5-(4- 氯苄基 )-2,2- 二甲基环戊酮 102.2g、 二甲基亚砜 250ml 和三甲基溴化硫醚 72.0g （98.0%） ， 搅拌维持温度 25 30分 批加入 60%NaH18.7g， 2 小时内加完， 加完后 30搅拌 4 小时反应结束， 氮气条件下将反应 液倒入水中， 然后加入甲苯 500ml 萃取洗涤， 减压脱干甲苯得到式 （6） 化合物 103.5g， 含量 93.6%， 收率 92.0%。 0082 （f） 叶菌唑的制备 0083 在 500ml 四口烧瓶中加入 95% 的。

43、 1,2,4-1H 三氮唑 30.0g、 式 （6） 化合物 103.5g 和 N,N- 二甲基甲酰胺 250ml， 然后加入固体 NaOH1.14g， 升温到 90， 搅拌 6 小时反应结束， 减压脱 N,N- 二甲基甲酰胺， 加入环己烷 300ml 和水 100ml， 60分层， 分去下层水相， 再用 100ml 热水维持 60洗涤两次到 pH7 8， 自然降温有内白色固体析出， 然后冷却到 10搅 拌 1h 抽滤， 固体烘干得到叶菌唑 109.7g， 含量 95.8%， 收率为 85.1%。 0084 以上对本发明做了详尽的描述， 其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本 发明的内容并加以实施， 并不能以此限制本发明的保护范围， 且本发明不限于上述的实施 例， 凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 103664561 A 11 。