四氢异喹啉衍生物及其合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103788084 A (43)申请公布日 2014.05.14 CN 103788084 A (21)申请号 201410071505.7 (22)申请日 2014.03.02 C07D 417/04(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市高新开发区文轩 路 27 号 (72)发明人 陈芳军 邓泽平 (54) 发明名称 四氢异喹啉衍生物及其合成方法 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 类 四 氢 异 喹 啉 衍 生 物 及 其 合 成 方 法， 该 类 化 合 物 的 名 称 为 乙 基-5-碘-2-(8-(。

2、取代苯基氨基甲酰基)-3,4-二 氢异喹啉-2(1H)-基)噻唑-4-羧酸乙酯， 以2-苄 基-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸为起始原料， 经 过脱苄、 取代、 酰化、 缩合得到目标产物， 该类化合 物具有潜在的生物活性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103788084 A CN 103788084 A 1/2 页 2 1. 一种制备四氢异喹啉衍生物的方法， 其特征是以 2- 苄基 -1,2,3,4- 四氢异喹 啉 -8。

3、- 羧酸为起始原料， 经过脱苄、 取代、 酰化、 缩合四步反应制备得目标产物 5， 合成路线 如下。 。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征为所述的 4 步反应是， （1） 以 2- 苄基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧酸 （1） 为起始原料， 用脱苄基试剂脱掉苄 基得到 2 ； （2） 把 2 与 2- 氯 -5- 碘噻唑 -4- 甲酸乙酯在碱性条件下发生亲核取代反应， 得到 3 ； （3） 把 3 与酰氯化试剂反应得到 4 ； （4） 把 4 与相应的取代苯胺进行缩合反应， 得到 5。 权 利 要 求 书 CN 103788084 A 2 2/2 页 3 其中， A 为 。

4、C1-6的烷基、 C1-6烷氧基、 氢、 卤素、 氰基、 硝基。 3.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸 所用的脱苄基试剂选自钯碳 - 氢气、 钯碳 - 甲酸铵、 氢氧化钯 - 氢气、 液氨中的一种或几种 的混合物 ； 所述的亲核取代反应所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸 钾、 三乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾中的一种或几种的混合物 ； 所述的酰氯 化反应所用的酰化试剂选自氯化亚砜、 草酰氯、 三氯氧磷、 五氯化磷中的一种或几种的混合 物 ； 所述的缩合反应所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢。

5、氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾中的一种或几种的混合物。 4. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于， 所述的制备 1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧 酸所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇中的一种或几种的混合物 ； 所述的亲核取代 反应所用的溶剂选自四氢呋喃、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的酰氯化反应所用的溶剂选自氯化亚 砜、 草酰氯中的一种或几种的混合物 ； 所述的缩合反应所用的溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲 烷、 乙酸乙酯、 。

6、四氢呋喃、 甲苯中的一种或几种的混合物。 5.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸 的反应温度是060;所述的亲核取代反应的反应温度是0-溶剂的回流温度 ； 所述 的酰氯化反应的反应温度是0-溶剂的回流温度 ； 所述的缩合反应的反应温度是0-溶 剂的回流温度。 6.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的制备1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸 的反应温 度是室温 ; 所述的亲核取代反应的反应温度是溶剂的回流温度 ； 所述的酰氯化 反应的反应温度是 0 ； 所述的缩合反应的反应温度是溶剂的回流温度。 权 利 要 求 书 CN 103788。

7、084 A 3 1/4 页 4 四氢异喹啉衍生物及其合成方法 技术领域 0001 本发明涉及四氢异喹啉衍生物的新型制备方法， 特别涉及化合物乙基 -5- 碘 -2 (8-(取代苯基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4,5-二氢噻唑-4-羧酸乙酯的 一种制备方法。 技术背景 0002 化 合 物 乙 基 -5- 碘 -2(8-( 取 代 苯 基 氨 基 甲 酰 基 )-3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-4,5- 二氢噻唑 -4- 羧酸乙酯， 结构式为 ： 0003 0004 具有复杂多变结构的四氢异喹啉类衍生物是现代药物的重要成分和新药研发的 源泉。 它们具。

8、有抗高血压， 抗真菌， 抗心律失常， 抗病毒， 抗菌及很强的抗氧化活性等广泛的 生物活性。四氢异喹啉类衍生物被发现的历史不算很长， 1974 年， 加拿大科学家 Kluepfel 等从土壤中的葡萄牙链霉菌 (StreptomyceslusitanusAYB-1026) 所产生的次级代谢产物 中， 分离得到第一例具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉衍生物 naphthyridinomycin。到目前为 止， 从植物中提取分离得到约 60 个具有相似结构和活性的四氢异喹啉衍生物。这些天然产 物大多具有较强的细胞毒性， 在抗肿瘤和抗菌药物开发方面具有很大的潜力， 其中 ET-743 具有独特的抗肿瘤作用， 已。

9、经于 2007 年在德国和英国上市用于治疗软组织瘤。但是天然产 物含量低、 细胞毒性大， 开发具有新型结构的四氢异喹啉衍生物吸引了众多合成化学家的 兴趣。 0005 四氛异喹啉生物碱的主要结构特征是含有四氢异喹啉这一核心骨架结构， 对四氧 异喹啉类化合物进行结构改造已成为国内外研究的热点， 所以对四氢异喹啉化合物的结构 进行修饰和改造， 合成新的四氢异喹啉化合物并找到反应条件温和， 具有实际应用价值的 有机合成方法对四氢异喹啉类生物碱及其衍生物的合成具有重要的现实意义。 0006 重庆医科大学陈洁忠、 程训官等人在四氢异喹啉环的修饰上做了大量的工作。主 要集中在通过设计合成路线， 合成 1 位。

10、取代的四氢异喹啉化合物， 陈洁忠等人设计合成了 1- 氯甲基取代的四氢异喹啉盐酸盐， 它是合成抗血吸虫药啦喹酮 (praziquantel) 的重要 中间体。程训官等人设计合成了 1- 氨甲基取代的四氢异喹琳， 它是合成抗肿瘤药物碟氮吡 咯类衍生物的重要中间体。 0007 本发明所涉及的化合物是一类具有新型侧链结构的四氢异喹啉衍生物， 目前这些 化合物未见其他专利文献报道。 说 明 书 CN 103788084 A 4 2/4 页 5 发明内容 0008 本发明公开了一类四氢异喹啉衍生物及其合成方法， 以2-苄基-1,2,3,4-四氢异 喹啉 -8- 羧酸为起始原料， 经过脱苄、 取代、 酰化。

11、、 缩合四步反应制备得目标产物， 合成路线 如图 1 所示。合成步骤如下 ： 0009 （1） 以 2- 苄基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧酸 （1） 为起始原料， 用脱苄基试剂脱 掉苄基得到 2 ； 0010 0011 （2） 把 2 与 2- 氯 -5- 碘噻唑 -4- 甲酸乙酯在碱性条件下发生亲核取代反应， 得到 3 ； 0012 0013 （3） 把 3 与酰氯化试剂反应得到 4 ； 0014 0015 （4） 把 4 与相应的取代苯胺进行缩合反应， 得到 5。 0016 0017 其中， A 为 C1-6的烷基、 C1-6烷氧基、 氢、 卤素、 氰基、 硝基。 0018。

12、 在一优选的实施方式中， 所述的合成1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸所用的脱苄基 试剂选自钯碳 - 氢气 ； 所述的亲核取代反应所用的碱选自碳酸钾 ； 所述的酰氯化反应所用 说 明 书 CN 103788084 A 5 3/4 页 6 的酰化试剂选自氯化亚砜 ； 所述的缩合反应所用的碱选自吡啶。 0019 在一优选的实施方式中， 所述的合成1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸所用的溶剂选 自甲醇 ； 所述的亲核取代反应所用的溶剂选自 N,N- 二甲基甲酰胺 ； 所述的酰氯化反应所用 的溶剂选自氯化亚砜 ； 所述的缩合反应所用的溶剂选自乙酸乙酯。 0020 在一优选的实施方式中， 所述的合成。

13、1,2,3,4-四氢异喹啉-8-羧酸的反应温度是 室温 ; 所述的亲核取代反应的反应温度是溶剂的回流温度 ； 所述的酰氯化反应的反应温度 是 0 ； 所述的缩合反应的反应温度是室温。 0021 本 发 明 涉 及 乙 基 -5- 碘 -2(8-( 取 代 苯 基 氨 基 甲 酰 基 )-3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-4,5- 二氢噻唑 -4- 羧酸乙酯及其合成方法， 目前没有其他相关专利文献报 道。 附图说明 0022 图 1 是 乙 基 -5- 碘 -2(8-( 取 代 苯 基 氨 基 甲 酰 基 )-3,4- 二 氢 异 喹 啉 -2(1H)- 基 )-4,5- 二。

14、氢噻唑 -4- 羧酸乙酯的合成路线图。 0023 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 步的限定。本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0024 具体实施例方式 0025 实施例 1 0026 (1)1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧酸的合成 0027 把 2- 苄基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧酸 100g 加入到 2L 甲醇中， 再加入 10g10%Pd/C, 通入氢气， 室温搅拌反应 24 小时， 停止反应， 过滤， 把滤液减压浓缩后即得到 1,2,3,4- 四。

15、氢异喹啉 -8- 羧酸。 0028 (2)2-(4-( 乙氧羰基 )-5- 碘噻唑 - 基 )-1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 甲酸的合成 0029 把 60g1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 羧酸、 2- 氯 -5- 碘噻唑 -4- 羧酸乙酯 90g、 55g 无 水碳酸钾依次加入到800ml N,N-二甲基甲酰胺中， 加热至回流， 搅拌10小时， 停止反应， 减 压除去大部分 N,N- 二甲基甲酰胺， 剩余物用乙酸乙酯和水进行萃取分液， 收集有机相， 干 燥， 浓缩后上硅胶柱分离得到 136.8g2-(4-( 乙氧羰基 )-5- 碘噻唑 - 基 )-1,2,3,4- 四氢异 喹啉。

16、 -8- 甲酸。 0030 (3) 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸乙酯 的合成 0031 把 120g2-(4-( 乙氧羰基 )-5- 碘噻唑 - 基 )-1,2,3,4- 四氢异喹啉 -8- 甲酸加入 到 0的 1000ml 氯化亚砜中， 搅拌 6 小时， 停止反应， 减压除去氯化亚砜， 得到 125g 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸乙酯。 0032 (4) 乙基 -5- 碘 -2-(8-( 苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)。

17、- 基 ) 噻 唑 -4- 羧酸乙酯的合成 0033 把 30g 苯胺加入到 800ml 乙酸乙酯中， 再加入 50ml 吡啶， 降温至 0， 滴加入 125g 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸乙酯， 保持体系温 度不超过 10， 滴加完毕后， 0继续搅拌 14 小时， 把反应液缓慢倒入冰水中， 加入稀盐酸， 说 明 书 CN 103788084 A 6 4/4 页 7 搅拌， 分液， 收集有机相， 干燥， 浓缩后上硅胶柱分离得到 128.4g 乙基 -5- 碘 -2-(8-( 苯基 氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 。

18、-2(1H)- 基 ) 噻唑 -4- 羧酸乙酯。 0034 H1-NMR(CDCl3,400M):8.71(1H,brs),7.75 7.64(3H,m),7.33 7.24(4H,m),7.16(1H,m),4.25 4.09(4H,m),3.41(2H,t),2.64(2H,t),1.29(3H,t)。 0035 实施例 2 0036 乙基 -5- 碘 -2-(8-( 对甲基苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻 唑 -4- 羧酸乙酯的合成 0037 把 35g 对甲基苯胺加入到 800ml 乙酸乙酯中， 再加入 50ml 吡啶， 降温至 0， 滴加入 125。

19、g 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸 乙酯， 保持体系温度不超过 10， 滴加完毕后， 0继续搅拌 14 小时， 把反应液缓慢倒入 冰水中， 加入稀盐酸， 搅拌， 分液， 收集有机相， 干燥， 浓缩后上硅胶柱分离得到 129.8g 乙 基 -5- 碘 -2-(8-( 对甲基苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻唑 -4- 羧酸 乙酯。 0038 H1-NMR(CDCl3,400M):8.72(1H,brs),7.76 7.65(3H,m),7.34 7.26(4H,m),7.17(1H,m),。

20、4.26 4.12(4H,m),3.42(2H,t),2.66(2H,t),2.31(3H,s),1.31 (3H,t)。 0039 实施例 3 0040 乙基 -5- 碘 -2-(8-( 间甲氧基苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻唑 -4- 羧酸乙酯的合成 0041 把 40g 间甲氧基苯胺加入到 800ml 乙酸乙酯中， 再加入 50ml 吡啶， 降温至 0， 滴加入 125g 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸 乙酯， 保持体系温度不超过 10， 滴加完毕后， 0继续搅拌 14 小时，。

21、 把反应液缓慢倒入 冰水中， 加入稀盐酸， 搅拌， 分液， 收集有机相， 干燥， 浓缩后上硅胶柱分离得到 132.3g 乙 基 -5- 碘 -2-(8-( 对甲基苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻唑 -4- 羧酸 乙酯。 0042 H1-NMR(CDCl3,400M):8.73(1H,brs),7.79 7.67(5H,m),7.35 7.26(2H,m),7.15(1H,m),4.23 4.11(4H,m),3.78(3H,s),3.46(2H,t),2.67(2H,t),1.32 (3H,t)。 0043 实施例 4 0044 (7) 乙基 -5- 碘 -。

22、2-(8-( 间氯苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻 唑 -4- 羧酸乙酯的合成 0045 把 42g 间氯苯胺加入到 800ml 乙酸乙酯中， 再加入 50ml 吡啶， 降温至 0， 滴 加入 125g 乙基 2-(8-( 氯羰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 )-5- 碘噻唑 -4- 羧酸乙 酯， 保持体系温度不超过 10， 滴加完毕后， 0继续搅拌 14 小时， 把反应液缓慢倒入冰 水中， 加入稀盐酸， 搅拌， 分液， 收集有机相， 干燥， 浓缩后上硅胶柱分离得到 124.1g 乙 基 -5- 碘 -2-(8-( 对甲基苯基氨基甲酰基 )-3,4- 二氢异喹啉 -2(1H)- 基 ) 噻唑 -4- 羧酸 乙酯。 0046 H1-NMR(CDCl3,400M):8.70(1H,brs),7.72 7.61(5H,m),7.32 7.24(2H,m),7.10(1H,m),4.20 4.05(4H,m),3.41(2H,t),2.62(2H,t),1.19(3H,t)。 说 明 书 CN 103788084 A 7 1/1 页 8 图 1 说 明 书 附 图 CN 103788084 A 8 。