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一种制备培南类抗生素中间体的方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103553995 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103553995 A (21)申请号 201310560462.4 (22)申请日 2013.11.13 C07D 205/08(2006.01) (71)申请人凯莱英医药集团(天津)股份有限公司地址 300457 天津市天津经济技术开发区洞庭三街 6 号申请人凯莱英生命科学技术(天津)有限公司天津凯莱英制药有限公司凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司吉林凯莱英医药化学有限公司 (72)发明人洪浩马建国李九远董长明张磊 (74)专利代理机构北京律智知识产权代理有限。

2、公司 11438 代理人李英艳 (54) 发明名称一种制备培南类抗生素中间体的方法 (57) 摘要本发明涉及一种制备培南类抗生素中间体的方法，首先通过直接 Mannich 反应制备中间体化合物，再将其转化为培南类抗生素中间体。本发明涉及的方法反应步骤只需要两步，反应周期大大缩短，节约了人工成本，用于商业化生产的设备投资减少，所用溶剂的种类及用量减少，对环境的污染也相对减轻，同时节约了工厂的生产成本。本发明的制备方法反应原料易得，所得产物的选择性和收率相对于现有方法都有明显提高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页说明书 11 页 (19)。

3、中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书11页 (10)申请公布号 CN 103553995 A CN 103553995 A 1/2 页 2 1. 一种制备培南类抗生素中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤 1 ：由化学式 (II) 所示化合物与化学式 (III) 所示化合物反应得到化学式 (XVI) 所示化合物；步骤 2 ：由所述化学式 (XVI) 所示化合物制备化学式 (I) 所示的培南类抗生素中间体；所述方法合成路线如下：其中， R1代表甲基、乙基、对硝基苄基、苄基、烯丙基、 4- 氯苄基、 2- 硝基苄基、 3-。

4、硝基苄基或 4- 甲氧基苄基； R2代表乙酰基或苯甲酰基； R3代表三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。 2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1的反应在路易斯酸催化的直接曼尼奇反应条件下进行。 3. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述用于曼尼奇反应的路易斯酸选自四氯化钛、四溴化钛、四氯化硅、三氯化镧、氯化锌、溴化锌、氯化镁、三溴化硼、氯化铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜或三氯化硼，优选四氯化钛。 4. 根据权利要求 3 的方法，其特征在于，所述路易斯酸与所述化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 0.8 3.0 ： 1，。

5、优选 1.0 1.5 ： 1。 5. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述步骤 1 的反应中还存在路易斯碱，其选自三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、 4-甲基吗啉、 1， 8-二氮杂双环5.4.0十一碳 -7- 烯、 1， 4- 二氮杂二环 2.2.2 辛烷、 4- 二甲胺基吡啶、 N- 甲基吡咯烷、 N- 甲基哌啶、二乙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶、六甲基磷酰三胺、吡啶、 3- 甲基吡啶或它们的组合，优选其中的三级胺。 6. 根据权利要求 5 的方法，其特征在于，所述路易斯碱与所述化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 1.2 4.0 ：。

6、1，优选 1.8 2.5 ： 1。 7. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述步骤 1 的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 2- 甲基四氢呋喃或它们的组合，优选二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷或它们的组合；所述溶剂的用量为每克所述化学式 (II) 所示化合物使用 8 30mL，优选为每克所述化学式 (II) 所示化合物使用 12 20mL。 8. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述化学式 (III) 所示化合物与所述化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 1.0 2.0 ： 1，。

7、优选 1.2 1.5 ： 1。 9. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述步骤 1 的反应温度为 -60 10，优选 -30 0。 10. 根据权利要求 2 的方法，其特征在于，所述步骤 1 反应完成后，采用以下淬灭溶液淬灭反应：氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢钾溶液、氯化镁溶液、氯化钙溶液或纯水，优选纯水；所述淬灭溶液的用量为每克所述化学式 (II) 所示化合物使用 3 30mL，优选为每克所述化学式 (II) 所示化合物使用 5 10mL。 11. 根据权利要求 1 的方法，其特征在于，所述步骤 2 的反应在采用酸催化脱除。

8、三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基的反应条件下进行。权利要求书 CN 103553995 A 2 2/2 页 3 12. 根据权利要求 11 的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、硫酸、甲基磺酸、苯磺酸或三氟乙酸，优选盐酸。 13. 根据权利要求 12 的方法，其特征在于，所述酸的浓度为 0.5 4mol L，优选为 1.0 2.0mol L。 14. 根据权利要求 11 的方法，其特征在于，所述步骤 2 的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈 - 水、甲醇 - 水、丙酮 - 水或四氢呋喃 - 水，优选乙腈 - 水。 15. 根据权利要求 11 的方法，其。

9、特征在于，所述步骤 2 的反应温度为 0 30，优选 15 20。权利要求书 CN 103553995 A 3 1/11 页 4 一种制备培南类抗生素中间体的方法技术领域 0001 本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种培南类抗生素中间体的制备方法。背景技术 0002 培南类药物如美罗培南、多尼培南和尔他培南是一类 - 内酰胺类注射用广谱抗生素。众所周知，化学式 (Ia) 所示的化合物是采用铑催化的卡宾插入反应制备化学式 (IVa) 所示 - 甲基类培南母核的关键中间体。 0003 0004 反应式 2 所示的合成路线是目前被广泛采用的。化学式 (Ia) 所示化。

10、合物可以由 - 甲基 -ADC-8(4-BMA，化学式 (V) 所示化合物 ) 经 CDI 活化、亲核加成反应和脱羧反应、脱除 TBS( 叔丁基二甲基硅基 ) 保护和对十二烷基苯磺酰叠氮参与的重氮化反应方便的制备(J.Am.Chem.Soc.， 1980， 102， 6161-6163)。此路线的难点是带有手性-甲基化学式(V) 所示化合物的制备。 0005 0006 4- 乙酰基氮杂环丁酮 (4AA，化学式 (VIII) 所示化合物 ) 通常被用于制备 4-BMA( 相关综述： Tetrahedron， 1996， 52， 331-375)。例如，由 4AA 制备得到带有末端。

11、双键的化学式 (IX) 所示化合物，然后通过不对称氢化反应可以高产率高选择性的制备 4-BMA(US5310897、 US4873324、 EP230792，反应式 3)。然而化学式 (IX) 所示化合物制备比较困难。 0007 说明书 CN 103553995 A 4 2/11 页 5 0008 另一条通过 4AA 制备 4-BMA 的途径是采用辅基诱导的不对称 Reformatsky 反应。有多种辅基均报道有很好的 - 选择性 (US4791207、 US5104984、 EP197432、 JP06065195)。然而合成和脱除辅基需要额外的步骤，导致成本上升。 000。

12、9 0010 还有一种方法是由默克公司开发的不对称脱羧反应 (Tetrahedron Lett.， 1994， 35， 2275-2278)。化学式 (XIV) 所示化合物可以由 4AA 通过甲基丙二酸亚异丙酯的偶联反应、 N- 硅基化和甲基丙二酸亚异丙酯的溶剂解等一系列反应得到。然后经过酸催化的不对称水解和脱除保护基可以以 10 ： 1 的 - 选择性得到 4-BMA。 0011 0012 百时美施贵宝公司报道过一系列由 4AA 通过直接 Mannich 反应制备化学式 (I) 所示化合物或其类似物的路线 (Tetrahedron Letters， 1987， 28， 507-510 ；。

13、 Tetrahedron Letters， 1988， 29， 61-64 ； Can.J.Chem.1988， 6， 1400-1404)。然而这些反应均得到很低的 - 选择性或者很低的产率。 0013 说明书 CN 103553995 A 5 3/11 页 6 0014 在持续的开发制备化学式 (IVa) 所示化合物及其类似化合物新路线的过程中，本发明发明人找到一条不仅具有商业价值的，而且具有较短合成步骤和简单化学的合成路线。本发明的技术内容未见于以往的报道和工作中。发明内容 0015 本发明的主要目的是提供一条由化学式 (II) 所示化合物通过两步反应制备化学式 (I) 。

14、所示化合物的简单而且具有商业价值的合成路线。 0016 本发明的另一个目的是提供一条高-选择性的采用化学式(III)所示化合物对化学式 (II) 所示化合物的直接 Mannich 加成反应的方法。 0017 另外，本发明还提供了该 Mannich 反应的最佳反应条件。 0018 本发明提供了一条制备化学式 (I) 所示的培南类抗生素中间体的方法，由反应式 7 中所示的步骤构成。 0019 0020 本发明中，化学式 (I) 所示化合物简称为化合物 (I)，其他化合物也采用相应的简称。说明书 CN 103553995 A 6 4/11 页 7 0021 本发明中，下列物质用其。

15、相应的简称代替： 0022 TMS ：三甲基硅基； 0023 TBS ：叔丁基二甲基硅基； 0024 PNB ：对硝基苄基； 0025 Me ：甲基； 0026 Et ：乙基； 0027 Bz ：苯甲酰基； 0028 Ac ：乙酰基； 0029 Bn ：苄基； 0030 Allyl ：烯丙基。 0031 在反应式 7 中， R1代表的官能团包括但不限于：甲基 (Me)、乙基 (Et)、对硝基苄基 (PNB)、苄基 (Bn)、烯丙基 (Allyl)、 4- 氯苄基、 2- 硝基苄基、 3- 硝基苄基、 4- 甲氧基苄基； 0032 R2代表的官能。

16、团包括但不限于：乙酰基 (Ac)、苯甲酰基 (Bz) ； 0033 R2代表的官能团包括但不限于：三甲基硅基 (TMS)、叔丁基二甲基硅基 (TBS)。 0034 化学式 (III) 所示化合物可通过现有方法简便合成得到。 0035 反应式 7 中的内容实质上包含两个步骤： 0036 步骤 1 ：化学式 (II) 所示化合物与化学式 (III) 所示化合物反应得到化学式 (XVI) 所示化合物； 0037 步骤 2 ：由化学式 (XVI) 所示化合物制备化学式 (I) 所示化合物，即 - 甲基培南类抗生素中间体。 0038 其中步骤 1 和步骤 2 根据如下反应条件进行。

17、： 0039 对于步骤 1，反应可以在多种已知的路易斯 (Lewis) 酸催化的直接曼奇尼 (Mannich) 反应的条件下进行。反应完成后，可采用多种方法进行后处理。 0040 所述用于 Mannich 反应的 Lewis 酸可以为现有用于 Mannich 反应的任意种酸，包括但不限于四氯化钛(TiCl4)、四溴化钛(TiBr4)、四氯化硅(SiCl4)、三氯化镧(LaCl3)、氯化锌 (ZnCl2)、溴化锌 (ZnBr2)、氯化镁 (MgCl2)、三溴化硼 (BBr3)、氯化铜 (CuCl2)、三氟甲磺酸铜 (Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸亚铜 (CuOT。

18、f)、碘化亚铜 (CuI)、三氯化硼 (BCl3) 等，优选采用相对较便宜的四氯化钛 (TiCl4)。 0041 Lewis 酸与化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 0.8 3.0 ： 1，优选为 1.0 1.5 ： 1。如果采用较少的 Lewis 酸，反应无法进行完全。 0042 步骤1的反应中还存在路易斯(Lewis)碱。所述Lewis碱可以为现有用于Mannich 反应的任意种碱，包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、 4- 甲基吗啉、 1， 8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯、 1， 4- 二氮杂二环 2.2.2 辛烷、 4。

19、- 二甲胺基吡啶、 N- 甲基吡咯烷、 N- 甲基哌啶、二乙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶、六甲基磷酰三胺、吡啶、 3- 甲基吡啶及它们的组合。优选采用其中的三级胺。 0043 Lewis 碱与化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 1.2 4.0 ： 1，优选为 1.8 2.5 ： 1。 0044 作为优选的技术方案，步骤1的反应通常为：将化学式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，冷却，然后加入 Lewis 酸及 Lewis 碱，搅拌，加入化学式 (II) 所示化合物，然后反说明书 CN 103553995 A 7 5/11 页 8 应直至终点。 0045。

20、所述溶剂包括二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、 2- 甲基四氢呋喃或它们的组合。优选采用二氯甲烷、 1， 2- 二氯乙烷或它们的组合。 0046 所述溶剂的用量相对于化学式 (II) 所示化合物用量为 8 30mL g( 即每克化学式 (II) 所示化合物使用溶剂 8 30mL)，优选为 12 20mL g。 0047 化学式 (III) 所示化合物与化学式 (II) 所示化合物的摩尔比为 1.0 2.0 ： 1，优选为 1.2 1.5 ： 1。 0048 步骤 1 的反应温度为 -60 10，优选 -30 0。 0049 具体来说。

21、，所述 Lewis 酸及 Lewis 碱加入的合适温度为 -60 0 ，优选为-50-30。化学式(II)所示化合物加入前合适的搅拌时间应该为1060分钟，优选 20 30 分钟。化学式 (II) 所示化合物加入的合适温度为 -60 0，优选 -40 -20。反应的合适温度为 -40 10，优选 -20 0。反应在较低的温度下将会进行的非常缓慢。合适的反应时间应该在 4 小时内，如果可能，反应应该在 2.5 小时内完成。较长的反应时间会导致生成更多的杂质并降低产率。 0050 反应完成后，采用水溶液如氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸二氢钠水。

22、溶液、磷酸二氢钾水溶液、氯化镁水溶液、氯化钙水溶液或纯水淬灭反应，优选采用纯水。其中，所述水溶液的浓度为常用的淬灭溶液的浓度，优选溶质的质量百分比可以为 5 25。 0051 淬灭溶液的用量相对于化学式(II)所示化合物用量为330mLg，优选为5 10mL g。 0052 步骤 1 所得的化学式 (XVI) 所示化合物产品可以直接将粗品用于下一步反应，也可进一步纯化后使用，优选采用甲醇、甲醇 - 水、乙醇、乙醇 - 水、丙酮、丙酮 - 水、乙腈、异丙醇、正己烷、正庚烷、甲苯、石油醚等溶剂通过重结晶纯化，更优选采用甲醇 - 水进行重结晶纯化。。

23、重结晶溶剂的用量相对于化学式 (II) 所示化合物用量为 3 20mL g，优选为 4 8mL g。采用较多的溶剂会降低产率。 0053 对于步骤 2，反应可以在多种采用酸脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的反应条件下进行，反应完成后，可采用多种方法进行后处理。 0054 所述的用于脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的酸包括盐酸 (HCl)、硫酸 (H2SO4)、甲基磺酸 (MeSO3H)、苯磺酸 (PhSO3H) 和三氟乙酸，优选采用盐酸。 0055 所述用于脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的盐酸的浓度为 0.5 4mol L，优选为 1.0 2.0mol L。。

24、0056 步骤 2 的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈 - 水、甲醇 - 水、丙酮 - 水、四氢呋喃 - 水等的混合溶剂，其中有机溶剂的体积浓度范围为 40 80，优选采用体积浓度为 4080乙腈含量的乙腈-水溶液作为反应溶剂。溶剂的用量相对于为化学式(XVI)所示化合物用量为 4 15mL g，优选为 6 10mL g。 0057 步骤 2 反应合适的温度为 0 30，优选为 15 20。 0058 与以往的路线相比，本发明提供的制备方法有明显的优势。反应步骤大大缩短，与以往从化学式 (II) 所示化合物制备化学式 (I) 所示化合物需要 5 7 步相比，本。

25、发明中所用的制备方法只需要 2 步，因此反应周期大大缩短，节约了人工成本，用于商业化生产的设备投资减少，所用溶剂的种类及用量减少，对环境的污染也相对减轻，同时节约了工厂的生说明书 CN 103553995 A 8 6/11 页 9 产成本。本发明的制备方法反应原料易得，所得产物的选择性和收率相对于现有方法都有明显提高。具体实施方式 0059 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。 0060 实施例 1 0061 (1) 制备化学式 (X。

26、VIa) 所示化合物 0062 0063 化合物 (IIIa) 参考文献 US4644061A1(1987) 合成。 0064 化学式 (IIIa) 所示化合物 (188g) 溶解于二氯甲烷 (1500mL) 中，冷却至 -40，缓慢加入四氯化钛 (104g) 的二氯甲烷 (300mL) 溶液，所得的黄色浆状物继续搅拌 30 分钟。缓慢加入三乙胺 (105g)，然后反应液升至 -20并继续搅拌 1 小时，然后缓慢加入 4AA(150g) 的二氯甲烷 (300mL) 溶液。在 -20下搅拌 3 小时后，将反应物升温至 5，然后用水 (750mL) 淬灭。静置分层，分出二氯甲烷。

27、相，滤过一层硅胶 (75g)，然后浓缩。HPLC 表明反应体系中产物的比为 8.8 ： 1。剩余物用甲醇 (300mL) 洗料，过滤得化学式 (XVIa) 所示化合物，液相纯度为 80，比为 30 ： 1，直接用于下一步反应。 0065 1H NMR(400MHz，CDCl 3) ： 8.22(d，J=8.7Hz， 2H)， 7.51(d，J=8.6Hz， 2H)， 6.10(s， 1H)， 5.33(s， 2H)， 4.18-4.12(m， 1H)， 3.92-3.86(m， 2H)， 2.94(d， J=4.3Hz， 1H)， 1.17-1.15(m， 6H)， 0.83(s。

28、， 9H)， 0.04(d， J=5.2Hz， 6H)。 0066 (2) 制备化学式 (Ia) 所示化合物 0067 0068 化学式 (XVIa) 所示化合物 (51g) 悬浮于乙腈体积百分比为 40的乙腈 - 水溶液 (300mL) 中，在 15 20下加入 1N HCl(100mL)。反应在 15 20下搅拌直至反应完全。加入 300mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的 pH 到 6 7。静置分出有机相，用 150mL 饱和食盐水洗涤，浓缩，加入 150mL 甲苯析晶，过滤得到化学式 (Ia) 所示化合物 (36g，产率 92.3 )，液相纯度 97。 0069 。

29、1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 8.25(d， J=8.7Hz， 2H)， 7.53(d， J=8.7Hz， 2H)， 6.25(br， 1H)， 5.35(s， 2H)， 4.13-4.17(m， 1H)， 3.88(dd， J=8.5， 2.0Hz， 1H)， 3.62(dd， J=8.3， 7.2Hz， 1H)， 2.96(d， J 4.5Hz， 1H)， 2.89(dd， J=6.0， 2.0Hz， 1H)， 1.30(d， J=8.4Hz， 3H)， 1.20(d， J=8.4Hz， 3H)。 0070 实施例 2 说明书 CN 103553995 A 9 7/。

30、11 页 10 0071 (1) 制备化学式 (IIIb) 所示化合物 0072 0073 在约 20下加入对氯苄醇 (100g)， 3- 氧代戊酸甲酯 (100g) 和甲苯 (300mL)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至 150。重复 3 4 次，所得化学式 (XVIIb) 所示化合物的粗品直接用于下一步反应。 0074 在约 20下加入上述化学式 (XVIIb) 所示化合物的粗品，甲苯 (300mL) 和三乙胺 (35.4g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮 (270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应 5 小时。反应体系浓缩至约 200 300mL，然后。

31、加入正庚烷 (500mL)，冰水浴冷却搅拌约 5 小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式 (IIIb) 所示化合物 (126g，产率 67 )，液相纯度 99.4。 0075 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 7.36(d， J=8.5Hz， 2H)， 7.30(d， J=8.5Hz， 2H)， 5.22(s， 2H)， 2.86(q， J=7.3Hz， 2H)， 1.14(t， J=7.3Hz， 3H)。 0076 (2) 制备化学式 (XVIb) 所示化合物 0077 0078 化学式(IIIb)所示化合物(25g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至。

32、-40，缓慢加入四氯化钛 (13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌 30 分钟。缓慢加入三乙胺 (14.1g)，然后反应液升至 -20并继续搅拌 1 小时，然后缓慢加入 4AA(20g) 的二氯甲烷 (40mL) 溶液。在-20下搅拌3小时后，将反应物升温至室温，然后用水(150mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化得化学式 (XVIb) 所示化合物 (17.0g， 49 产率 )，比为 7.3 ： 1。 0079 1H NMR( 异构体 )(400MHz， CDCl 3) ： 7.35(d， J=8.5Hz， 2H)， 7.30(d。

33、， J=8.4Hz， 2H)， 5.92(s， 1H)， 5.21(d， J=2.1Hz， 2H)， 4.19-4.14(m， 1H)， 3.92-3.87(m， 2H)， 2.95(dd， J=4.0， 1.8Hz， 1H)， 1.18-1.15(m， 6H)， 0.84(s， 9H)， 0.04(d， J=6.0Hz， 6H)。 0080 (3) 制备化学式 (Ib) 所示化合物 0081 0082 化学式 (XVIb) 所示化合物 (15g) 悬浮于乙腈体积百分比为 40的乙腈 - 水溶液 (100mL) 中，在 15 20下加入 1N HCl(36mL)。反应在 15 20下搅拌直至。

34、反应完全。说明书 CN 103553995 A 10 8/11 页 11 加入 120mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的 pH 到 6 7。静置分出有机相，用 45mL 饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ib)所示化合物(11.4g， 100产率)，比为 7.3 ： 1。 0083 1H NMR( 异构体 )(400MHz， CDCl3) ： 7.37(d， J=8.4Hz， 2H)， 7.29(d， J=8.4Hz， 2H)， 6.74(br， 1H)， 5.28(s， 2H)， 4.04-4.09(m， 1H)， 3.80(dd， J=6.4， 2.1。

35、Hz， 1H)， 3.69-3.75(m， 1H)， 2.85(dd， J 6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.67(brs， 1H)， 1.22(d， J=6.3Hz， 3H)， 1.17(d， J=6.3Hz， 3H)。 0084 实施例 3 0085 (1) 制备化学式 (IIIc) 所示化合物 0086 0087 在约15下加入3-氧代戊酸甲酯(30g)，甲苯(150mL)和三乙胺(11.6g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮 (89.1g)。滴毕，自然恢复到室温反应 5 小时。反应体系浓缩至无馏分，粗品用硅胶柱色谱纯化得到化学式(IIIc)所示化合物(33.8g，产率9。

36、4)，液相纯度 98.5。 0088 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 3.83(s， 3H)， 2.86(q， J 7.3Hz， 2H)， 1.14(t， J=7.3Hz， 3H)。 0089 (2) 制备化学式 (XVIc) 所示化合物 0090 0091 化学式(IIIc)所示化合物(14.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40，缓慢加入四氯化钛 (13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌 30 分钟。缓慢加入三乙胺 (14.1g)，然后反应液升至 -20并继续搅拌 1 小时，然后缓慢加入 4AA(20g) 的二氯甲烷 (40mL) 溶液。在 -。

37、20下搅拌 3 小时后，将反应物升温至室温，然后用水 (150mL) 淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化得化学式 (XVIc) 所示化合物 (11.5g， 43产率 )，比为 4.2 ： 1。 0092 1H NMR( 异构体 )(400MHz， CDCl3) ： 5.97(brs， 1H)， 4.17-4.19(m， 1H)， 3.85-3.94(m， 1H)， 3.84(s， 3H)， 2.92(dd， J=3.9， 1.8Hz， 1H)， 1.17-1.20(m， 6H)， 0.88(s， 9H)， 0.07(d， J=6.0Hz， 6H)。。

38、0093 (3) 制备化学式 (Ic) 所示化合物 0094 说明书 CN 103553995 A 11 9/11 页 12 0095 化学式 (XVIa) 所示化合物 (10g) 悬浮于乙腈体积百分比为 40的乙腈 - 水溶液 (80mL) 中，在 15 20下加入 1N HCl(30mL)。反应在 15 20下搅拌直至反应完全。加入 100mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的 pH 到 6 7。静置分出有机相，用 50mL 饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ib)所示化合物(7.16g， 100产率)，比为 4.2 ： 1。 0096 1H NMR( 异。

39、构体 )(400MHz， CDCl 3) ： 6.65(brs， 1H)， 4.04-4.09(m， 1H)， 3.69(s， 3H)， 3.80(dd， J=6.4， 2.1Hz， 1H)， 3.69-3.75(m， 1H)， 2.85(dd， J=6.6， 1.8Hz， 1H)， 2.65(brs， 1H)， 1.24(d， J=6.3Hz， 3H)， 1.17(d， J=6.3Hz， 3H)。 0097 实施例 4 0098 (1) 制备化学式 (IIId) 所示化合物 0099 0100 在约 25下加入邻硝基苄醇 (107g)， 3- 氧代戊酸甲酯 (100g) 和甲苯 (300mL。

40、)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至 150。重复 3 4 次，所得化学式 (XVIId) 所示化合物的粗品直接用于下一步反应。 0101 在约 25下加入上述化学式 (XVIId) 所示化合物的粗品，甲苯 (300mL) 和三乙胺 (35.4g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮 (270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应 5 小时。反应体系浓缩至约 200 300mL，然后加入正庚烷 (500mL)，冰水浴冷却搅拌约 1 小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式 (IIId) 所示化合物 (151g，产率 78 )，液相纯度 99.6。 01。

41、02 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 8.08-8.18(m， 1H)， 7.64-7.75(m， 1H)， 7.46-7.59(m， 2H)， 5.67(s， 2H)， 2.86(q， J=7.3Hz， 2H)， 1.15(t， J=7.3Hz， 3H)。 0103 (2) 制备化学式 (Id) 所示化合物 0104 0105 化学式(IIId)所示化合物(23.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40，缓说明书 CN 103553995 A 12 10/11 页 13 慢加入四氯化钛 (13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌 30 分钟。缓慢加入三乙。

42、胺 (14.1g)，然后反应液升至 -20并继续搅拌 1 小时，然后缓慢加入 4AA(20g) 的二氯甲烷 (40mL) 溶液。在 -20下搅拌 3 小时后，将反应物升温至室温，然后用水 (150mL) 淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩得化学式 (XVId) 所示化合物的粗品 44.2g。 0106 将化学式(XVId)所示化合物的粗品(44.2g)悬浮于50的乙腈溶液(120mL)中，在 15 20下加入 3N HCl(40mL)。反应在 15 20下搅拌直至反应完全。加入 120mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的 pH 到 6 7。静置分出有机相，用 4。

43、5mL 饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Id)所示化合物(12.2g，两步45产率)，比为 8.5 ： 1。 0107 1H NMR( 异构体 )(400MHz， CDCl 3) ： 8.09(dd， J=8.6， 1.2Hz， 1H)， 7.68(td， J=7.4， 1.2Hz)， 7.53(t，J=7.4Hz， 2H)， 6.51(s， 1H)， 5.64(s， 2H)， 4.06-4.11(m， 1H)， 3.82(dd， J=6.3， 2.1Hz， 1H)， 3.70-3.76(m， 1H)， 2.88(dd， J 6.8， 2.0Hz， 1H)， 2.。

44、67(brs， 1H)， 1.25(d， J=6.4Hz， 3H)， 1.18(d， J=6.5Hz， 3H)。 0108 实施例 5 0109 (1) 制备化学式 (IIIe) 所示化合物 0110 0111 在约20下加入2， 4-二氯苄醇(124g)、 3-氧代戊酸甲酯(100g)和甲苯(300mL)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至 150。重复 3 4 次，所得化学式 (XVIIe) 所示化合物的粗品直接用于下一步反应。 0112 在约 20下加入上述化学式 (XVIIe) 所示化合物的粗品，甲苯 (300mL) 和三乙胺 (35.4g)，然后滴加对十二。

45、烷基苯磺酰叠氮 (270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应 5 小时。反应体系浓缩至约 200 300mL，然后加入正庚烷 (500mL)，冰水浴冷却搅拌约 2 小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式 (IIIe) 所示化合物 (158g，产率 75 )，液相纯度 98.9。 0113 1H NMR(400MHz， CDCl 3) ： 7.42(s， 1H)， 7.32-7.42(m， 1H)， 7.25-7.27(m， 1H)， 5.31(s， 2H)， 2.85(q， J=7.3Hz， 2H)， 1.13(t， J=7.3Hz， 3H)。 0114 (2) 制备化学。

46、式 (Ie) 所示化合物 0115 说明书 CN 103553995 A 13 11/11 页 14 0116 化学式(IIIe)所示化合物(25.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40，缓慢加入四氯化钛 (13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌 30 分钟。缓慢加入三乙胺 (14.1g)，然后反应液升至 -20并继续搅拌 1 小时，然后缓慢加入 4AA(20g) 的二氯甲烷 (40mL) 溶液。在 -20下搅拌 3 小时后，将反应物升温至室温，然后用水 (150mL) 淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩得化学式 (XVIe) 所示化合物的粗品 4。

47、7.4g。 0117 将化学式 (XVIe) 所示化合物的粗品 (47.4g) 悬浮于 40的乙腈水溶液 (120mL) 中，在1520下加入3N HCl(40mL)。反应在1520下搅拌直至反应完全。加入120mL 乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的 pH 到 6 7。静置分出有机相，用 45mL 饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ie)所示化合物(14.1g，两步49产率)，比为 10 ： 1。 0118 1H NMR( 异构体 )(400MHz， CDCl 3) ： 7.38(d， J=2.0Hz， 1H)， 7.30(d， J=8.2Hz， 1H)，。

48、7.23(dd， J 8.2， 2.0Hz， 1H)， 6.74(s， 1H)， 5.28(s， 2H)， 4.04-4.09(m， 1H)， 3.80(dd， J 6.4， 2.1Hz， 1H)， 3.69-3.75(m， 1H)， 3.36(brs， 1H)， 2.85(dd， J=6.6， 1.8Hz， 1H)， 1.22(d， J=6.9Hz， 3H)， 1.17(d， J 6.9Hz， 3H)。 0119 以上特别说明和描述了具体实施方式。对于本领域普通技术人员而言，所述公开不限于实施方式，在所附权利要求书的精神和范围内，所有适当的修饰或等同替换都将落入所述公开的范围之内。说明书 CN 103553995 A 14 。

摘要
申请专利号：	CN201310560462.4	申请日：	2013.11.13
公开号：	CN103553995A	公开日：	2014.02.05
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 205/08申请公布日:20140205\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 205/08申请日:20131113\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D205/08	主分类号：	C07D205/08
申请人：	凯莱英医药集团(天津)股份有限公司; 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司; 天津凯莱英制药有限公司; 凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司; 吉林凯莱英医药化学有限公司
发明人：	洪浩; 马建国; 李九远; 董长明; 张磊
地址：	300457 天津市天津经济技术开发区洞庭三街6号
优先权：
专利代理机构：	北京律智知识产权代理有限公司 11438	代理人：	李英艳
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内容摘要

本发明涉及一种制备培南类抗生素中间体的方法，首先通过直接Mannich反应制备中间体化合物，再将其转化为培南类抗生素中间体。本发明涉及的方法反应步骤只需要两步，反应周期大大缩短，节约了人工成本，用于商业化生产的设备投资减少，所用溶剂的种类及用量减少，对环境的污染也相对减轻，同时节约了工厂的生产成本。本发明的制备方法反应原料易得，所得产物的选择性和收率相对于现有方法都有明显提高。

权利要求书

权利要求书
1.  一种制备培南类抗生素中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：由化学式(II)所示化合物与化学式(III)所示化合物反应得到化学式(XVI)所示化合物；
步骤2：由所述化学式(XVI)所示化合物制备化学式(I)所示的培南类抗生素中间体；
所述方法合成路线如下：

其中，R1代表甲基、乙基、对硝基苄基、苄基、烯丙基、4-氯苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基或4-甲氧基苄基；R2代表乙酰基或苯甲酰基；R3代表三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基。

2.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤1的反应在路易斯酸催化的直接曼尼奇反应条件下进行。

3.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述用于曼尼奇反应的路易斯酸选自四氯化钛、四溴化钛、四氯化硅、三氯化镧、氯化锌、溴化锌、氯化镁、三溴化硼、氯化铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、碘化亚铜或三氯化硼，优选四氯化钛。

4.  根据权利要求3的方法，其特征在于，所述路易斯酸与所述化学式(II)所示化合物的摩尔比为0.8～3.0：1，优选1.0～1.5：1。

5.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述步骤1的反应中还存在路易斯碱，其选自三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基乙二胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、二乙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶、六甲基磷酰三胺、吡啶、3-甲基吡啶或它们的组合，优选其中的三级胺。

6.  根据权利要求5的方法，其特征在于，所述路易斯碱与所述化学式(II)所示化合物的摩尔比为1.2～4.0：1，优选1.8～2.5：1。

7.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述步骤1的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃或它们的组合，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的组合；所述溶剂的用量为每克所述化学式(II)所示化合物使用8～30mL，优选为每克所述化学式(II)所示化合物使用12～20mL。

8.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述化学式(III)所示化合物与所述化学式(II)所示化合物的摩尔比为1.0～2.0：1，优选1.2～1.5：1。

9.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述步骤1的反应温度为-60～10℃，优选-30～0℃。

10.  根据权利要求2的方法，其特征在于，所述步骤1反应完成后，采用以下淬灭溶液淬灭反应：氯化钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸二氢钠溶液、磷酸二氢钾溶液、氯化镁溶液、氯化钙溶液或纯水，优选纯水；所述淬灭溶液的用量为每克所述化学式(II)所示化合物使用3～30mL，优选为每克所述化学式(II)所示化合物使用5～10mL。

11.  根据权利要求1的方法，其特征在于，所述步骤2的反应在采用酸催化脱除三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基的反应条件下进行。

12.  根据权利要求11的方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、硫酸、甲基磺酸、苯磺酸或三氟乙酸，优选盐酸。

13.  根据权利要求12的方法，其特征在于，所述酸的浓度为0.5～4mol／L，优选为1.0～2.0mol／L。

14.  根据权利要求11的方法，其特征在于，所述步骤2的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈-水、甲醇-水、丙酮-水或四氢呋喃-水，优选乙腈-水。

15.  根据权利要求11的方法，其特征在于，所述步骤2的反应温度为0～30℃，优选15～20℃。

说明书

说明书一种制备培南类抗生素中间体的方法
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种培南类抗生素中间体的制备方法。
背景技术
培南类药物如美罗培南、多尼培南和尔他培南是一类β-内酰胺类注射用广谱抗生素。众所周知，化学式(Ia)所示的化合物是采用铑催化的卡宾插入反应制备化学式(IVa)所示β-甲基类培南母核的关键中间体。

反应式2所示的合成路线是目前被广泛采用的。化学式(Ia)所示化合物可以由β-甲基-ADC-8(4-BMA，化学式(V)所示化合物)经CDI活化、亲核加成反应和脱羧反应、脱除TBS(叔丁基二甲基硅基)保护和对十二烷基苯磺酰叠氮参与的重氮化反应方便的制备(J.Am.Chem.Soc.，1980，102，6161-6163)。此路线的难点是带有手性β-甲基化学式(V)所示化合物的制备。

4-乙酰基氮杂环丁酮(4AA，化学式(VIII)所示化合物)通常被用于制备4-BMA(相关综述：Tetrahedron，1996，52，331-375)。例如，由4AA制备得到带有末端双键的化学式(IX)所示化合物，然后通过不对称氢化反应可以高产率高选择性的制备4-BMA(US5310897、US4873324、EP230792，反应式3)。然而化学式(IX)所示化合物制备比较困难。

另一条通过4AA制备4-BMA的途径是采用辅基诱导的不对称Reformatsky反应。有多种辅基均报道有很好的β-选择性(US4791207、US5104984、EP197432、JP06065195)。然而合成和脱除辅基需要额外的步骤，导致成本上升。

还有一种方法是由默克公司开发的不对称脱羧反应(Tetrahedron Lett.，1994，35，2275-2278)。化学式(XIV)所示化合物可以由4AA通过甲基丙二酸亚异丙酯的偶联反应、N-硅基化和甲基丙二酸亚异丙酯的溶剂解等一系列反应得到。然后经过酸催化的不对称水解和脱除保护基可以以>10：1的β-选择性得到4-BMA。

百时美施贵宝公司报道过一系列由4AA通过直接Mannich反应制备化学式(I)所示化合物或其类似物的路线(Tetrahedron Letters，1987，28，507-510；Tetrahedron Letters，1988，29，61-64；Can.J.Chem.1988，6，1400-1404)。然而这些反应均得到很低的β-选择性或者很低的产率。

在持续的开发制备化学式(IVa)所示化合物及其类似化合物新路线的过程中，本发明发明人找到一条不仅具有商业价值的，而且具有较短合成步骤和简单化学的合成路线。本发明的技术内容未见于以往的报道和工作中。
发明内容
本发明的主要目的是提供一条由化学式(II)所示化合物通过两步反应制备化学式(I)所示化合物的简单而且具有商业价值的合成路线。
本发明的另一个目的是提供一条高β-选择性的采用化学式(III)所示化合物对化学式(II)所示化合物的直接Mannich加成反应的方法。
另外，本发明还提供了该Mannich反应的最佳反应条件。
本发明提供了一条制备化学式(I)所示的培南类抗生素中间体的方法，由反应式7中所示的步骤构成。

本发明中，化学式(I)所示化合物简称为化合物(I)，其他化合物也采用相应的简称。
本发明中，下列物质用其相应的简称代替：
TMS：三甲基硅基；
TBS：叔丁基二甲基硅基；
PNB：对硝基苄基；
Me：甲基；
Et：乙基；
Bz：苯甲酰基；
Ac：乙酰基；
Bn：苄基；
Allyl：烯丙基。
在反应式7中，R1代表的官能团包括但不限于：甲基(Me)、乙基(Et)、对硝基苄基(PNB)、苄基(Bn)、烯丙基(Allyl)、4-氯苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧基苄基；
R2代表的官能团包括但不限于：乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)；
R2代表的官能团包括但不限于：三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)。
化学式(III)所示化合物可通过现有方法简便合成得到。
反应式7中的内容实质上包含两个步骤：
步骤1：化学式(II)所示化合物与化学式(III)所示化合物反应得到化学式(XVI)所示化合物；
步骤2：由化学式(XVI)所示化合物制备化学式(I)所示化合物，即β-甲基培南类抗生素中间体。
其中步骤1和步骤2根据如下反应条件进行：
对于步骤1，反应可以在多种已知的路易斯(Lewis)酸催化的直接曼奇尼(Mannich)反应的条件下进行。反应完成后，可采用多种方法进行后处理。
所述用于Mannich反应的Lewis酸可以为现有用于Mannich反应的任意种酸，包括但不限于四氯化钛(TiCl4)、四溴化钛(TiBr4)、四氯化硅(SiCl4)、三氯化镧(LaCl3)、氯化锌(ZnCl2)、溴化锌(ZnBr2)、氯化镁(MgCl2)、三溴化硼(BBr3)、氯化铜(CuCl2)、三氟甲磺酸铜(Cu(OTf)2)、三氟甲磺酸亚铜(CuOTf)、碘化亚铜(CuI)、三氯化硼(BCl3)等，优选采用相对较便宜的四氯化钛(TiCl4)。
Lewis酸与化学式(II)所示化合物的摩尔比为0.8～3.0：1，优选为1.0～1.5：1。如果采用较少的Lewis酸，反应无法进行完全。
步骤1的反应中还存在路易斯(Lewis)碱。所述Lewis碱可以为现有用于Mannich反应的任意种碱，包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、三正丁胺、四甲基乙二胺、4-甲基吗啉、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、4-二甲胺基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、二乙胺、二异丙胺、吡咯、哌啶、六甲基磷酰三胺、吡啶、3-甲基吡啶及它们的组合。优选采用其中的三级胺。
Lewis碱与化学式(II)所示化合物的摩尔比为1.2～4.0：1，优选为1.8～2.5：1。
作为优选的技术方案，步骤1的反应通常为：将化学式(III)所示化合物溶解于有机溶剂中，冷却，然后加入Lewis酸及Lewis碱，搅拌，加入化学式(II)所示化合物，然后反应直至终点。
所述溶剂包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃或它们的组合。优选采用二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或它们的组合。
所述溶剂的用量相对于化学式(II)所示化合物用量为8～30mL／g(即每克化学式(II)所示化合物使用溶剂8～30mL)，优选为12～20mL／g。
化学式(III)所示化合物与化学式(II)所示化合物的摩尔比为1.0～2.0：1，优选为1.2～1.5：1。
步骤1的反应温度为-60～10℃，优选-30～0℃。
具体来说，所述Lewis酸及Lewis碱加入的合适温度为-60～0℃，优选为-50～-30℃。化学式(II)所示化合物加入前合适的搅拌时间应该为10～60分钟，优选20～30分钟。化学式(II)所示化合物加入的合适温度为-60～0℃，优选-40～-20℃。反应的合适温度为-40～10℃，优选-20～0℃。反应在较低的温度下将会进行的非常缓慢。合适的反应时间应该在4小时内，如果可能，反应应该在2.5小时内完成。较长的反应时间会导致生成更多的杂质并降低产率。
反应完成后，采用水溶液如氯化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、磷酸二氢钠水溶液、磷酸二氢钾水溶液、氯化镁水溶液、氯化钙水溶液或纯水淬灭反应，优选采用纯水。其中，所述水溶液的浓度为常用的淬灭溶液的浓度，优选溶质的质量百分比可以为5％～25％。
淬灭溶液的用量相对于化学式(II)所示化合物用量为3～30mL／g，优选为5～10mL／g。
步骤1所得的化学式(XVI)所示化合物产品可以直接将粗品用于下一步反应，也可进一步纯化后使用，优选采用甲醇、甲醇-水、乙醇、乙醇-水、丙酮、丙酮-水、乙腈、异丙醇、正己烷、正庚烷、甲苯、石油醚等溶剂通过重结晶纯化，更优选采用甲醇-水进行重结晶纯化。重结晶溶剂的用量相对于化学式(II)所示化合物用量为3～20mL／g，优选为4～8mL／g。采用较多的溶剂会降低产率。
对于步骤2，反应可以在多种采用酸脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的反应条件下进行，反应完成后，可采用多种方法进行后处理。
所述的用于脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的酸包括盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、甲基磺酸(MeSO3H)、苯磺酸(PhSO3H)和三氟乙酸，优选采用盐酸。
所述用于脱除叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基保护的盐酸的浓度为0.5～4mol／L，优选为1.0～2.0mol／L。
步骤2的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自乙腈-水、甲醇-水、丙酮-水、四氢呋喃-水等的混合溶剂，其中有机溶剂的体积浓度范围为40％～80％，优选采用体积浓度为40％～80％乙腈含量的乙腈-水溶液作为反应溶剂。溶剂的用量相对于为化学式(XVI)所示化合物用量为4～15mL／g，优选为6～10mL／g。
步骤2反应合适的温度为0～30℃，优选为15～20℃。
与以往的路线相比，本发明提供的制备方法有明显的优势。反应步骤大大缩短，与以往从化学式(II)所示化合物制备化学式(I)所示化合物需要5～7步相比，本发明中所用的制备方法只需要2步，因此反应周期大大缩短，节约了人工成本，用于商业化生产的设备投资减少，所用溶剂的种类及用量减少，对环境的污染也相对减轻，同时节约了工厂的生产成本。本发明的制备方法反应原料易得，所得产物的选择性和收率相对于现有方法都有明显提高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的试剂均为常规市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
(1)制备化学式(XVIa)所示化合物

化合物(IIIa)参考文献US4644061A1(1987)合成。
化学式(IIIa)所示化合物(188g)溶解于二氯甲烷(1500mL)中，冷却至-40℃，缓慢加入四氯化钛(104g)的二氯甲烷(300mL)溶液，所得的黄色浆状物继续搅拌30分钟。缓慢加入三乙胺(105g)，然后反应液升至-20℃并继续搅拌1小时，然后缓慢加入4AA(150g)的二氯甲烷(300mL)溶液。在-20℃下搅拌3小时后，将反应物升温至5℃，然后用水(750mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，滤过一层硅胶(75g)，然后浓缩。HPLC表明反应体系中产物的β／α比为8.8：1。剩余物用甲醇(300mL)洗料，过滤得化学式(XVIa)所示化合物，液相纯度为80％，β／α比为30：1，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(d，J=8.7Hz，2H)，7.51(d，J=8.6Hz，2H)，6.10(s，1H)，5.33(s，2H)，4.18-4.12(m，1H)，3.92-3.86(m，2H)， 2.94(d，J=4.3Hz，1H)，1.17-1.15(m，6H)，0.83(s，9H)，0.04(d，J=5.2Hz，6H)。
(2)制备化学式(Ia)所示化合物

化学式(XVIa)所示化合物(51g)悬浮于乙腈体积百分比为40％的乙腈-水溶液(300mL)中，在15～20℃下加入1N HCl(100mL)。反应在15～20℃下搅拌直至反应完全。加入300mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH到6～7。静置分出有机相，用150mL饱和食盐水洗涤，浓缩，加入150mL甲苯析晶，过滤得到化学式(Ia)所示化合物(36g，产率92.3％)，液相纯度>97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.25(d，J=8.7Hz，2H)，7.53(d，J=8.7Hz，2H)，6.25(br，1H)，5.35(s，2H)，4.13-4.17(m，1H)，3.88(dd，J=8.5，2.0Hz，1H)，3.62(dd，J=8.3，7.2Hz，1H)，2.96(d，J＝4.5Hz，1H)，2.89(dd，J=6.0，2.0Hz，1H)，1.30(d，J=8.4Hz，3H)，1.20(d，J=8.4Hz，3H)。
实施例2
(1)制备化学式(IIIb)所示化合物

在约20℃下加入对氯苄醇(100g)，3-氧代戊酸甲酯(100g)和甲苯(300mL)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至150℃。重复3～4次，所得化学式(XVIIb)所示化合物的粗品直接用于下一步反应。
在约20℃下加入上述化学式(XVIIb)所示化合物的粗品，甲苯(300mL)和三乙胺(35.4g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮(270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应5小时。反应体系浓缩至约200～300mL，然后加入正庚烷(500mL)，冰水浴冷却搅拌约5小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式(IIIb)所示化合物(126g，产率67％)，液相纯度99.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，J=8.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.5Hz，2H)，5.22(s，2H)，2.86(q，J=7.3Hz，2H)，1.14(t，J=7.3Hz，3H)。
(2)制备化学式(XVIb)所示化合物

化学式(IIIb)所示化合物(25g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40℃，缓慢加入四氯化钛(13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌30分钟。缓慢加入三乙胺(14.1g)，然后反应液升至-20℃并继续搅拌1小时，然后缓慢加入4AA(20g)的二氯甲烷(40mL)溶液。在-20℃下搅拌3小时后，将反应物升温至室温，然后用水(150mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化得化学式(XVIb)所示化合物(17.0g，49％产率)，β／α比为7.3：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ7.35(d，J=8.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.4Hz，2H)，5.92(s，1H)，5.21(d，J=2.1Hz，2H)，4.19-4.14(m，1H)，3.92-3.87(m，2H)，2.95(dd，J=4.0，1.8Hz，1H)，1.18-1.15(m，6H)，0.84(s，9H)，0.04(d，J=6.0Hz，6H)。
(3)制备化学式(Ib)所示化合物

化学式(XVIb)所示化合物(15g)悬浮于乙腈体积百分比为40％的乙腈-水溶液(100mL)中，在15～20℃下加入1N HCl(36mL)。反应在15～20 ℃下搅拌直至反应完全。加入120mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH到6～7。静置分出有机相，用45mL饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ib)所示化合物(11.4g，100％产率)，β／α比为7.3：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ7.37(d，J=8.4Hz，2H)，7.29(d，J=8.4Hz，2H)，6.74(br，1H)，5.28(s，2H)，4.04-4.09(m，1H)，3.80(dd，J=6.4，2.1Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，2.85(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，2.67(brs，1H)，1.22(d，J=6.3Hz，3H)，1.17(d，J=6.3Hz，3H)。
实施例3
(1)制备化学式(IIIc)所示化合物

在约15℃下加入3-氧代戊酸甲酯(30g)，甲苯(150mL)和三乙胺(11.6g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮(89.1g)。滴毕，自然恢复到室温反应5小时。反应体系浓缩至无馏分，粗品用硅胶柱色谱纯化得到化学式(IIIc)所示化合物(33.8g，产率94％)，液相纯度98.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.83(s，3H)，2.86(q，J＝7.3Hz，2H)，1.14(t，J=7.3Hz，3H)。
(2)制备化学式(XVIc)所示化合物

化学式(IIIc)所示化合物(14.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40℃，缓慢加入四氯化钛(13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌30分钟。缓慢加入三乙胺(14.1g)，然后反应液升至-20℃并继续搅拌1小时，然后缓慢加入4AA(20g)的二氯甲烷(40mL)溶液。在-20℃下搅拌3小时后，将反应物升温至室温，然后用水(150mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化得化学式(XVIc)所示化合物(11.5g，43％产率)，β／α比为4.2：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ5.97(brs，1H)，4.17-4.19(m，1H)，3.85-3.94(m，1H)，3.84(s，3H)，2.92(dd，J=3.9，1.8Hz，1H)，1.17-1.20(m，6H)，0.88(s，9H)，0.07(d，J=6.0Hz，6H)。
(3)制备化学式(Ic)所示化合物

化学式(XVIa)所示化合物(10g)悬浮于乙腈体积百分比为40％的乙腈-水溶液(80mL)中，在15～20℃下加入1N HCl(30mL)。反应在15～20℃下搅拌直至反应完全。加入100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH到6～7。静置分出有机相，用50mL饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ib)所示化合物(7.16g，100％产率)，β／α比为4.2：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ6.65(brs，1H)，4.04-4.09(m，1H)，3.69(s，3H)，3.80(dd，J=6.4，2.1Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，2.85(dd，J=6.6，1.8Hz，1H)，2.65(brs，1H)，1.24(d，J=6.3Hz，3H)，1.17(d，J=6.3Hz，3H)。
实施例4
(1)制备化学式(IIId)所示化合物

在约25℃下加入邻硝基苄醇(107g)，3-氧代戊酸甲酯(100g)和甲苯(300mL)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至150℃。重复3～4次，所得化学式(XVIId)所示化合物的粗品直接用于下一步反应。
在约25℃下加入上述化学式(XVIId)所示化合物的粗品，甲苯(300mL)和三乙胺(35.4g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮(270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应5小时。反应体系浓缩至约200～300mL，然后加入正庚烷(500mL)，冰水浴冷却搅拌约1小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式(IIId)所示化合物(151g，产率78％)，液相纯度99.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08-8.18(m，1H)，7.64-7.75(m，1H)，7.46-7.59(m，2H)，5.67(s，2H)，2.86(q，J=7.3Hz，2H)，1.15(t，J=7.3Hz，3H)。
(2)制备化学式(Id)所示化合物

化学式(IIId)所示化合物(23.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40℃，缓慢加入四氯化钛(13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌30分钟。缓慢加入三乙胺(14.1g)，然后反应液升至-20℃并继续搅拌1小时，然后缓慢加入4AA(20g)的二氯甲烷(40mL)溶液。在-20℃下搅拌3小时后，将反应物升温至室温，然后用水(150mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩得化学式(XVId)所示化合物的粗品44.2g。
将化学式(XVId)所示化合物的粗品(44.2g)悬浮于50％的乙腈溶液(120mL)中，在15～20℃下加入3N HCl(40mL)。反应在15～20℃下搅拌直至反应完全。加入120mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH到6～7。静置分出有机相，用45mL饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Id)所示化合物(12.2g，两步45％产率)，β／α比为8.5：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ8.09(dd，J=8.6，1.2Hz，1H)，7.68(td，J=7.4，1.2Hz)，7.53(t，J=7.4Hz，2H)，6.51(s，1H)，5.64(s，2H)，4.06-4.11(m，1H)，3.82(dd，J=6.3，2.1Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，2.88(dd，J＝6.8，2.0Hz，1H)，2.67(brs，1H)，1.25(d，J=6.4Hz，3H)，1.18(d，J=6.5Hz，3H)。
实施例5
(1)制备化学式(IIIe)所示化合物

在约20℃下加入2，4-二氯苄醇(124g)、3-氧代戊酸甲酯(100g)和甲苯(300mL)，加热至回流，采用常压蒸馏装置蒸出溶剂至体系温度升至150℃。重复3～4次，所得化学式(XVIIe)所示化合物的粗品直接用于下一步反应。
在约20℃下加入上述化学式(XVIIe)所示化合物的粗品，甲苯(300mL)和三乙胺(35.4g)，然后滴加对十二烷基苯磺酰叠氮(270.4g)。滴毕，自然恢复到室温反应5小时。反应体系浓缩至约200～300mL，然后加入正庚烷(500mL)，冰水浴冷却搅拌约2小时。过滤，滤饼用正庚烷洗涤，干燥得到化学式(IIIe)所示化合物(158g，产率75％)，液相纯度98.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(s，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.25-7.27(m，1H)，5.31(s，2H)，2.85(q，J=7.3Hz，2H)，1.13(t，J=7.3Hz，3H)。
(2)制备化学式(Ie)所示化合物

化学式(IIIe)所示化合物(25.1g)溶解于二氯甲烷(280mL)中，冷却至-40℃，缓慢加入四氯化钛(13.2g)，所得的黄色浆状物继续搅拌30分钟。缓慢加入三乙胺(14.1g)，然后反应液升至-20℃并继续搅拌1小时，然后缓慢加入4AA(20g)的二氯甲烷(40mL)溶液。在-20℃下搅拌3小时后，将反应物升温至室温，然后用水(150mL)淬灭。静置分层，分出二氯甲烷相，然后浓缩得化学式(XVIe)所示化合物的粗品47.4g。
将化学式(XVIe)所示化合物的粗品(47.4g)悬浮于40％的乙腈水溶液(120mL)中，在15～20℃下加入3N HCl(40mL)。反应在15～20℃下搅拌直至反应完全。加入120mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠调节水相的pH到6～7。静置分出有机相，用45mL饱和食盐水洗涤，浓缩，硅胶柱色谱纯化得到化学式(Ie)所示化合物(14.1g，两步49％产率)，β／α比为10：1。
1H NMR(β异构体)(400MHz，CDCl3)：δ7.38(d，J=2.0Hz，1H)，7.30(d，J=8.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.74(s，1H)，5.28(s，2H)，4.04-4.09(m，1H)，3.80(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，3.69-3.75(m，1H)，3.36(brs，1H)，2.85(dd，J=6.6，1.8Hz，1H)，1.22(d，J=6.9Hz，3H)，1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
以上特别说明和描述了具体实施方式。对于本领域普通技术人员而言，所述公开不限于实施方式，在所附权利要求书的精神和范围内，所有适当的修饰或等同替换都将落入所述公开的范围之内。